正當(dāng)吐谷渾與唐和好關(guān)系順利發(fā)展之際，松贊干布治理下的吐蕃崛起，其北境直接與吐谷渾南界為鄰。吐谷渾成了吐蕃向外拓疆和唐朝安邊的必爭(zhēng)之地。由于唐太宗處置得當(dāng)，松贊干布在文成公主和親后奉行對(duì)唐和好政策，貞觀十五年(641)后，唐朝、吐谷渾、吐蕃三方相安無(wú)事。吐蕃將公主嫁與吐谷渾王諾曷缽，結(jié)成甥舅之國(guó)。永徽三年(652)，高宗封會(huì)稽郡王李道恩第3女為金城公主，許給諾曷缽長(zhǎng)子慕容忠。

大唐與吐蕃在吐谷渾的和平局面很快結(jié)束，松贊干布死后，吐蕃大權(quán)掌握在大論祿東贊手中，吐蕃開(kāi)始向四周擴(kuò)張，與唐和好的國(guó)策發(fā)生逆轉(zhuǎn)。首當(dāng)其沖的是吐蕃的北鄰?fù)鹿葴啞ｏ@慶元年(656)后，吐蕃頻擊吐谷渾，龍朔三年(663)，祿東贊率軍攻占吐谷渾，吐谷渾王諾曷缽及弘化公主等數(shù)千帳逃至涼州，吐谷渾覆亡。如史籍所載：“吐谷渾自晉永嘉之來(lái)，始西渡洮水，建于群羌之故地，至龍朔三年為吐蕃所滅，凡三五零年。”

吐蕃占有吐谷渾后，其北境直接與唐河隴相接，威脅著唐朝的河隴、西域。唐朝的對(duì)策一方面是助吐谷渾，使之為其屏障。乾封元年(666)五月，唐朝封諾曷缽為青海王，表現(xiàn)唐朝使諾曷缽重返青海為王的決心;另方面積極備戰(zhàn)，伺機(jī)一決雌雄。

吐蕃統(tǒng)治者一方面強(qiáng)化對(duì)吐谷渾舊地的統(tǒng)治，另方面繼續(xù)其進(jìn)攻的勢(shì)頭，于咸亨元年(670)大舉進(jìn)軍西域，“殘羈糜十八州(掠安西四鎮(zhèn)所轄羈糜州)，率于闐取龜茲撥換城(今阿克蘇)，于是安西四鎮(zhèn)并廢”，是年四月，高宗派薜仁貴、阿史那道真等率軍5萬(wàn)出擊吐蕃，在大非川(大非川在今青海共和縣西南切吉平原，一說(shuō)為今青海湖以西的布哈河)與吐蕃欽陵(祿東贊之于)40萬(wàn)軍激戰(zhàn)，唐軍大敗，全軍覆沒(méi)。大非川一役，最終使吐谷渾諾曷缽依靠唐朝力量恢復(fù)其勢(shì)力的希望破滅。從此，吐谷渾作為一個(gè)部族體，分別歸吐蕃、唐朝統(tǒng)治，散居青海、甘肅、陜西、寧夏等地。

同一時(shí)期，吐蕃又兼并唐劍南道管轄的諸羌羈糜州。乾封二年(667)，祿東贊率軍攻唐邊境，“生羌十二州為吐蕃所破”。到唐肅宗時(shí)，由于安史之亂導(dǎo)致大唐國(guó)勢(shì)急轉(zhuǎn)急下，除少數(shù)羌州內(nèi)徒外，余均并入吐蕃。至此，吐蕃與唐爭(zhēng)斗的重心轉(zhuǎn)移到西域。