AKT信號(hào)通路異常激活，是肺癌、乳腺癌、食管癌、膀胱癌等諸多實(shí)體瘤中常見的致癌原因。一直以來，國(guó)內(nèi)外制藥企業(yè)都在研發(fā)靶向AKT突變的靶向藥，然而進(jìn)展緩慢。
在此之前，最接近成功的靶向藥之一是阿斯利康公司研發(fā)的AZD5363，該藥物用于治療AKT1突變的實(shí)體瘤具有一定的療效。此后，AZD5363單藥或者聯(lián)合其他藥物，在乳腺癌、前列腺癌、婦科腫瘤中進(jìn)行了較多的探索。 2017年底，一項(xiàng)入組10名晚期去勢(shì)抵抗的前列腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)，采用的治療方案是AZD5363聯(lián)合多西他賽化療+潑尼松處理。 結(jié)果提示7名患者均出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物PSA大幅下降。不過該方案的不良反應(yīng)也不小，皮疹、腹瀉以及高血糖較為突出。 同年年底，另外一項(xiàng)入組了24名AKT1突變的晚期激素受體陽(yáng)性、對(duì)常規(guī)內(nèi)分泌治療無效的乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)公布了數(shù)據(jù)，患者接受的是AZD5363聯(lián)合氟維司群治療（入組前患者已經(jīng)對(duì)氟維司群?jiǎn)嗡幹委煙o效，1/3左右的患者甚至對(duì)最新的CDK4/6抑制劑靶向治療也已經(jīng)耐藥）。 治療后，臨床獲益率是42%。治療的副作用主要是腹瀉、惡心、嘔吐以及食欲下降，3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的主要是皮疹、高血糖以及背痛。 上述研究均為I期臨床試驗(yàn)，不管是跨癌腫還是限定在特定癌種的。2019年公布了兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果：第一項(xiàng)是在激素受體陽(yáng)性的晚期乳腺癌患者中，當(dāng)這部分患者接受普通的內(nèi)分泌治療失敗后，一組接受氟維司群治療，一組接受氟維司群聯(lián)合AZD5363治療。一共入組了140名患者，兩組分別有71人和69人。 結(jié)果顯示：AZD5363的加入，明顯延長(zhǎng)了無疾病進(jìn)展生存時(shí)間，從4.8個(gè)月延長(zhǎng)到了10.3個(gè)月，翻了一倍多。中位總生存時(shí)間也有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，從20.0個(gè)月延長(zhǎng)到了26.0個(gè)月。 在另一項(xiàng)名為“BEECH”的晚期乳腺癌的II期臨床試驗(yàn)中，探索將AZD5363加到紫杉醇化療中，結(jié)果顯示相比于紫杉醇化療，AZD5363的加入并沒有增加療效。 AZD5363聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于晚期激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，似乎頗有前景。此外，用于AKT1點(diǎn)突變的患者，也有進(jìn)一步研究的價(jià)值。不過，畢竟AZD5363尚未上市，而AKT1點(diǎn)突變的患者其實(shí)數(shù)量并不少，針對(duì)這些病人，有沒有現(xiàn)成的已經(jīng)上市的藥物可以嘗試一下呢？近期一項(xiàng)最新研究給病友們提供了希望。這是一項(xiàng)基于美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)大數(shù)據(jù)庫(kù)的匯總分析。研究者一共找到了153例AKT1基因E17K點(diǎn)突變的晚期乳腺癌患者和302例配對(duì)好的AKT1基因無突變的晚期乳腺癌病友。經(jīng)過其他干擾因素校正后，AKT1基因突變并不影響靶向藥CDK4/6抑制劑的療效，也不影響患者的總生存期。
同時(shí)該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：針對(duì)AKT1基因突變，已經(jīng)上市的依維莫司等mTOR抑制劑具有良好的療效——接受依維莫司治療的患者，AKT1突變的患者管用的平均時(shí)間為7.8個(gè)月，而無AKT1突變的患者管用的時(shí)間僅為4.5個(gè)月，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。綜上所述，針對(duì)AKT1突變的病友，如果有機(jī)會(huì)參加AZD5363這個(gè)新藥的臨床試驗(yàn)，是可以考慮的；如果沒有機(jī)會(huì)參與臨床試驗(yàn)，在其他治療均失敗的情況下，或許也可以考慮試一試依維莫司。
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