我們報告了口服AZD5363的治療晚期實體惡性腫瘤患者的多階段，開放標簽，多中心研究。評估藥物安全性，藥代動力學（PK）和藥效學（PD）。分為4個隊列，隊列A和隊列B分別是劑量遞增組和劑量擴展組。 隊列C針對的是PIK3CA突變的ER+,HER2-的乳腺癌患者或者其他婦瘤（卵巢癌，子宮頸癌或子宮內膜癌）的擴展隊列。 隊列D針對的是AKT1突變的腫瘤患者的擴展隊列。研究納入≥18歲的患者。分為連續(xù)給藥，間斷給藥{4天/周（4/7），2天/周（2/7）}，同時進行安全性，藥代動力學和藥效學研究。共有90名患者被分配到治療; 47,21和22分別以連續(xù)，4/7和2/7的間歇時間表收到AZD5363。

研究結果表明，

隊列A和隊列B中連續(xù)給藥組最大耐受劑量為320mg，間斷給藥（4/7）最大耐受劑量為480mg，間斷給藥（2/7）的最大耐受劑量為640mg。連續(xù)給藥的劑量限制毒性為皮疹和腹瀉，2/7組為高血糖，4/7組無劑量限制毒性。常見的不良反應為腹瀉和惡心。

隊列A和隊列B共68例患者，其中有12例患者檢測到PIK3CA突變，其中12個中的8例患者接受≥400mg 的AZD5363劑量。 此外，68例腫瘤中有0例存在AKT1 E17K突變，29％（20/68）攜帶RAS突變（18例KRAS和2例NRAS），25％（3/12例）PIK3CA突變腫瘤同時存在KRAS突變。 特別是，實現(xiàn)RECIST部分響應的患者（PIK3CA E545K突變體）患有具有肝和淋巴結轉移的宮頸癌并且連續(xù)用400mg bid進行治療。

隊列C擴展隊列研究AZD5363在PIK3CA突變乳腺癌和婦科腫瘤中的作用。最終，31位PIK3CA突變乳腺癌患者和28位PIK3CA突變婦科癌癥患者接受AZD5363治療，其中54位被納入主要腫瘤反應分析組（不包括3例無可評估的患者隨訪評估），乳腺癌隊列的26名患者中有12名患者（46％）顯示其腫瘤縮小，婦科瘤種隊列25名患者中的14名患者（56％）顯示其腫瘤縮小。最終分析中相應的確認的RECIST反應為1/28（4％）和2/26（8％）。

AACR 2016 上報告的 Ⅰ 期研究顯示，PARP 抑制劑奧拉帕尼聯(lián)用正在研發(fā)的 AKT 抑制劑 AZD5363 治療攜帶/不攜帶 BRCA 突變的實體瘤患者能獲得持續(xù)緩解。研究共納入了53位患者，其中21位攜帶 BRCA 胚系突變，各癌種比例為：卵巢癌 9/19，乳腺癌 8/16，前列腺癌 3/4，膽管癌 1/2。所有患者均接受了一天2次 300mg 奧拉帕尼，23位患者接受了一天2次 AZD5363 400mg 服藥4天休息3天（4/3）方案，30位患者接受了一天2次 AZD5363 640mg 服藥2天休息5天（2/5）方案。共有37位患者評估了緩解，其中包括15位 BRCA 突變型患者。10位患者達到 RECIST 標準的客觀緩解，包括4例 BRCA 突變型乳腺癌，2例鉑類耐藥的 BRCA 突變型卵巢癌，1例 BRCA 野生型三陰性乳腺癌，2例 BRCA 野生型卵巢癌及1例 BRCA 不明的患者?？傮w來講，聯(lián)用方案耐受性良好， 27%患者在接受兩種不同的奧拉帕尼聯(lián)用 AZD5363 給藥方案后，達到完全或部分緩解。其中幾例緩解持續(xù)時間達到了2年，兩種方案中僅出現(xiàn)一例劑量限制性毒性事件，為3級皮疹。

2017年7月，AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期腫瘤患者的臨床數(shù)據，初顯療效的研究報道在《JCO》雜志上。該研究入組了58名AKT基因突變的復發(fā)難治的疾病進展的晚期癌癥患者，其中52名患者攜帶AKT1基因E17K點突變。給予AZD5363 480mg，每天2次，連續(xù)吃4天，休息3天，Q3W。結果顯示，52名攜帶AKT1基因E17K點突變的患者中，4名激素受體陽性的乳腺癌、2名子宮內膜癌，1名宮頸癌、1名三陰性乳腺癌、1名非小細胞肺癌患者客觀有效，療效已經得到了確定；此外，還有2名激素受體陽性的乳腺癌、1名三陰性乳腺癌、1名肛管腺癌的患者有效，但是療效有待獨立第三方評估后確認。整體ORR為25%，無疾病進展生存時間PFS為5.5-6.6個月。此外，一名攜帶AKT1基因Q79K的卵巢癌患者疾病穩(wěn)定已超過14個月，而從下圖可以看出，事實上，73%的病友服藥后均出現(xiàn)了腫瘤不同程度的縮小。

AZD5363也將在2018 ASCO上被報道，AZD5363聯(lián)合紫杉醇一線治療TNBC患者，改善PFS和OS ，這是一項隨機雙盲安慰劑對照的II期臨床研究，招募了來自6個國家42個地區(qū)未經治轉移性TNBC患者。患者按1:1比例隨機分配接受AZD5363+紫杉醇組或安慰劑+紫杉醇治療，28天一療程，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要研究終點為PFS, 次要研究終點包括OS等。中位隨訪時間為18.2個月，在意向性分析中，治療組和安慰劑組的中位PFS分別為5.9個月和4.2個月（HR 0.75; 95% CI, 0.52-1.08;單側p = 0.06; 雙側p = 0.11），治療組和安慰劑組的中位OS分別為19.1個月和12.6個月(HR, 0.64; 95% CI, 0.40-1.01; 單側p = 0.02; 雙側p = 0.04)。該研究達到了主要研究終點。AZD5363加入到一線紫杉醇治療可使TNBC患者達到較長的PFS和OS。

希望阿斯利康的AZD5363，這個口服的AKT抑制劑可以攻克AKT突變以及PIK3CA突變的癌種，聯(lián)合其他藥物可以在更多的實體瘤臨床試驗中取得佳績，治療更多的癌癥患者。