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▏本文轉(zhuǎn)載自公眾號“EvoDevo好好玩” 今天分享的是今年9月份發(fā)表在Nature上的一篇綜述，名為“Host–microbiota maladaptation in colorectal cancer”，文獻(xiàn)的影響因子為42.778。 作者簡介 Fiona Powrie ,牛津大學(xué)腸胃病學(xué)系的研究員，她們實驗室主要研究腸道菌群被宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用以及這種關(guān)系如何在炎癥中作用，發(fā)表了很多關(guān)于免疫與炎癥的文章。 背景介紹 結(jié)直腸癌（CRC）是全球第二大癌癥死亡因子，發(fā)病率在逐步上升。結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性腸上皮細(xì)胞，特征是基因突變發(fā)累積和免疫反應(yīng)。這篇綜述回顧了之前已經(jīng)報道的結(jié)直腸癌中宿主與腸道菌群的相互作用，特別是與腸道屏障破壞、基因毒性和炎癥反應(yīng)相關(guān)的機(jī)制。 CRC病因?qū)W研究 結(jié)直腸癌是一種腸道干細(xì)胞疾病，特征是腸道內(nèi)多種內(nèi)分泌失調(diào)。炎癥性腸?。↖BD）、家族性腺瘤性息肉病都是CRC的遺傳因素。除此之外，低纖維高紅肉的飲食也是高風(fēng)險因素。無論CRC的始發(fā)因素是什么，通常都涉及到體內(nèi)穩(wěn)態(tài)免疫平衡和微生物衍生信號的破壞，刺激上皮細(xì)胞過度修復(fù)的反應(yīng)，從而導(dǎo)致腸道干細(xì)胞內(nèi)一連串的基因突變，例如APC基因，K-ras基因或者p53基因。從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。先天免疫細(xì)胞可以幫助清除腫瘤，但在某些情況下，它們會釋放活性氧，可能會通過破壞上皮細(xì)胞（IECs）的完整性引發(fā)致癌級聯(lián)反應(yīng)。 這張圖是參考文獻(xiàn)“Immunity,Inflammation and Cancer”里面的，圖A表示腫瘤的發(fā)生，炎性細(xì)胞產(chǎn)生活性氧和活性氮中間體，，導(dǎo)致臨近上皮細(xì)胞發(fā)生突變，同樣炎性細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子會升高癌前細(xì)胞內(nèi)的ROS和RNI，除此之外，炎癥會導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)改變，有利于腫瘤的發(fā)生，腫瘤相關(guān)的炎癥它又會進(jìn)一步促進(jìn)ROS，RNI和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。圖B表示的是腫瘤的促進(jìn)，腫瘤浸潤免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子激活了癌前細(xì)胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（例如NF-kb和Stat3），來控制許多成瘤過程，包括存活、增殖等。這些轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)趨化因子的產(chǎn)生，吸引更多的免疫細(xì)胞來維持與腫瘤相關(guān)的炎癥。 來源：Immunity,Inflammation and Cancer .Cell 宿主對菌群的防御屏障 宿主和腸道菌群共同進(jìn)化，形成一個強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)防御潛在的有害病原體，維持這種平衡的核心是腸上皮細(xì)胞（IECs）。 腸上皮細(xì)胞在宿主-腸道菌群界面形成一層單層物理屏障，并由位于腸道隱窩中的多能性腸干細(xì)胞持續(xù)補(bǔ)充。上皮間緊密連接蛋白和保護(hù)性粘蛋白的分泌進(jìn)一步加強(qiáng)了屏障的完整性。除了起物理屏障作用外，IECS還通過模式識別受體感知腸道菌群。上皮細(xì)胞不是孤立的，如果上皮屏障防御被微生物及其產(chǎn)物破壞，免疫細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞通過啟動保持上皮完整性的級聯(lián)信號網(wǎng)絡(luò)作為第二道防線。 下面這張是參考文獻(xiàn)“Intestinal epithelial cells:regulators of barrier function and immune homeostasis.”里面表示腸上皮細(xì)胞屏障作用的圖片。 來源：Intestinal epithelial cells:regulators of barrier function and immune homeostasis.Nat Med 健康和CRC中宿主-微生物相互作用 這張圖片展示了健康和結(jié)直腸癌中宿主-微生物之間的相互作用，在穩(wěn)態(tài)情況下，宿主細(xì)胞和微生物之間雙向交流有利于二者互利共生，并維持腸道結(jié)構(gòu)的完整性，微生物及其代謝物能夠觸發(fā)維持屏障功能和組織修復(fù)的反應(yīng)，這種反應(yīng)也會受到宿主遺傳因素的影響，反過來會影響微生物群落生態(tài)位的形成。但是這種相互作用在結(jié)直腸癌患者中受到破壞，微生物群落組成發(fā)生改變，有基因毒性的基因增加，上皮細(xì)胞惡化，致使微生物大量涌入，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)DNA損傷等一些癌癥標(biāo)志性特征的形成。 結(jié)直腸癌菌群失調(diào) 最早的關(guān)于結(jié)直腸癌宿主-微生物群相互作用的初步證據(jù)出現(xiàn)在1975年，當(dāng)時研究表明，致癌物二甲基肼在無菌大鼠中引發(fā)的結(jié)腸腫瘤明顯大于腸道菌群正常的大鼠。另外一項研究移植了來自CRC糞便微生物群的小鼠比接受來自健康對照組的微生物群的小鼠發(fā)生了更多的腸息肉。 CRC相關(guān)細(xì)菌的基因毒性 致癌的微生物或者群落必須引起致癌效應(yīng)，例如造成DNA損傷。CRC相關(guān)的具有基因毒性的細(xì)菌包括含pks質(zhì)粒大腸桿菌(pks E.coli)，產(chǎn)腸毒性脆弱擬桿菌(ETBF)和糞腸球菌。特別是pks E.coli可致雙鏈斷裂，異倍體型和異常的細(xì)胞分裂。在遺傳易感的Il10-/-小鼠中，pks E.coli和ETBF可以誘導(dǎo)8-氧化鳥嘌呤DNA損傷，這些損傷與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率具有很高的相關(guān)性。ETBF毒素可以上調(diào)精胺氧化酶水平，從而導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生和DNA損傷。 微生物驅(qū)動的新陳代謝效應(yīng) 盡管飲食可以直接致癌，但是它同樣可以通過改變特定物種的豐度和代謝物來影響腸道生態(tài)系統(tǒng)。例如，與高硫代謝細(xì)菌水平增加相關(guān)的飲食與遠(yuǎn)端結(jié)腸癌和直腸癌的風(fēng)險增加相關(guān)；高脂飲食與CRC的復(fù)發(fā)以及某些微生物的膠原蛋白水解活性相關(guān)。為了鑒定與CRC相關(guān)的候選代謝物，對Lynch綜合征和CRC患者的糞便進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)研究，確定了氧化代謝微環(huán)境的增強(qiáng)，這被認(rèn)為是由于CRC患者結(jié)腸中的活性氧和活性氮的含量增加以及破壞DNA的膽汁酸脫氧膽酸的濃度增加。在缺少游離脂肪酸受體2(FFAR2)的小鼠中觀察到腫瘤發(fā)生的增加，這被認(rèn)為是由于IEC完整性降低，導(dǎo)致細(xì)菌流入增加，樹突狀細(xì)胞過度活化以及CD8 T細(xì)胞表型耗竭所致。 腸道菌群促成CRC的炎癥機(jī)制 圖片展示了從穩(wěn)態(tài)到腫瘤發(fā)生的過程，在穩(wěn)態(tài)條件下微生物來源的單鏈脂肪酸可誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生白介素10，它是一種炎癥與免疫抑制因子，能夠抑制炎癥，白介素33（IL-33）能夠促進(jìn)漿細(xì)胞產(chǎn)生IgA（免疫球蛋白A）它限制能夠降解粘蛋白的AKK菌，從而維持上皮屏障的完整性。如果白介素10缺少，會導(dǎo)致一些有害的另枝菌屬細(xì)菌，具有遺傳毒性的大腸桿菌和其他一些未知的有害菌的生長，進(jìn)一步導(dǎo)致屏障功能失調(diào)。促炎髓系細(xì)胞會分泌大量的白介素參與炎癥反應(yīng)。屏障功能的失調(diào)使上皮的通透性增加，使得各種能夠刺激促炎因子產(chǎn)生的物種大量涌入，影響上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)CD4 Th17反應(yīng)（CD4 T細(xì)胞受到抗原刺激后能分化為Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞能分泌IL-17和IL-22等促炎因子，）加劇炎癥。最后形成腫瘤，含有產(chǎn)腸毒素的脆弱擬桿菌，含PKS質(zhì)粒大腸桿菌和聚合桿菌的生物膜包被腫瘤和息肉，改變了腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞組成，激發(fā)了趨化因子的分泌，以招募具有免疫抑制作用的髓系抑制性細(xì)胞（MDCS），腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TAN），而聚合梭桿菌能直接抑制自然殺傷細(xì)胞（NK）的細(xì)胞毒性。但是在結(jié)直腸癌中，菌群中也有一些微生物起保護(hù)作用，例如梭狀芽孢桿菌，能夠使細(xì)胞分泌趨化因子，促進(jìn)CD4 Th1細(xì)胞和CD8T細(xì)胞反應(yīng)。 “致癌菌”改變免疫成分 腫瘤可以通過募集特定的免疫細(xì)胞來創(chuàng)造適宜腫瘤生長的微環(huán)境，其密度和成分能被菌群所影響。ETBF（產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌）已被發(fā)現(xiàn)在APCmin/ 小鼠中誘導(dǎo)激活STAT3信號通路，誘發(fā)促癌TH17的反應(yīng)，上調(diào)IL-17的表達(dá)，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。 研究微生物的新興技術(shù) 目前已經(jīng)有了很多研究微生物的新興技術(shù)，結(jié)合大型國際隊列樣本的多組學(xué)分析記憶體內(nèi)和體外的實驗，可以用于研究結(jié)直腸癌與微生物之間的相關(guān)性和因果性關(guān)聯(lián)，結(jié)直腸癌小鼠模型經(jīng)常被用來實驗，通過細(xì)菌或者糞便移植，進(jìn)行測序分析研究微生物宿主相互作用，在體外，可以通過患者來源類器官與免疫和基質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)體系，或者類器官內(nèi)注射微生物來進(jìn)行研究。 總結(jié)
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