DILI的臨床表型復(fù)雜，可表現(xiàn)為目前已知的幾乎所有的急性、亞急性和慢性肝損傷類型，輕者僅表現(xiàn)為輕中度的肝酶升高，重者可導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡。在美國(guó)肝移植中心，DILI已超過(guò)其他病因成為引起急性肝衰竭的最主要原因。而且，根據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，不同藥物，可導(dǎo)致同樣的損傷類型；一種藥物在不同敏感個(gè)體，可導(dǎo)致不同的損傷類型，如二甲胺四環(huán)素可引起3種不同的DILI類型：急性肝細(xì)胞壞死、微泡性脂肪變和自身免疫性肝炎。

從監(jiān)管角度，可以根據(jù)DILI的不同臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度和預(yù)后進(jìn)行分類管理，并采取不同的監(jiān)管措施。然而，挑戰(zhàn)是顯而易見(jiàn)的。藥物導(dǎo)致的損傷是自限性的還是持續(xù)性的？是否會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的或致死性的肝損傷？對(duì)不同人群造成的損傷嚴(yán)重程度和預(yù)后是否一致？藥物可以導(dǎo)致幾種類型的肝損傷？哪些人群對(duì)某一種藥物引起的肝損傷是耐受者、適應(yīng)者和易感者？遺傳和非遺傳的風(fēng)險(xiǎn)因素是什么？我們是否能夠早期識(shí)別？等等。

或許，可以從Kaplowitz教授提出的具有里程碑意義的DILI發(fā)病機(jī)制的上下游學(xué)說(shuō)找到部分答案，具有藥物特異性的導(dǎo)致肝臟受到最初打擊的上游事件，以及隨之激發(fā)的肝細(xì)胞損傷與個(gè)體保護(hù)途徑間構(gòu)成的下游事件之間的動(dòng)態(tài)過(guò)程，涉及藥物代謝、肝細(xì)胞死亡機(jī)制及相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控途徑、線粒體功能損傷、免疫損傷、遺傳和環(huán)境因素等諸多方面，決定了損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后。但是，這可能還只是我們認(rèn)知到的冰山一角。

DILI的診斷是一個(gè)臨床極具挑戰(zhàn)性的話題。如反映肝損傷的生物標(biāo)志物ALT的正常界值究竟應(yīng)該是多少、DILI診斷時(shí)ALT應(yīng)該超過(guò)多少倍正常值上限（ULN）、藥物引起的ALT升高但低于界定的ULN應(yīng)如何評(píng)價(jià)、GGT是否可以作為膽汁淤積型肝損傷的生物標(biāo)志物，等等。所有這些問(wèn)題都是目前面臨的實(shí)際挑戰(zhàn)。

肝損傷和藥物的因果關(guān)系評(píng)估也困難重重。盡管Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）被美國(guó)和中國(guó)的DILI診療指南推薦，用于評(píng)估在臨床實(shí)踐中肝損傷和藥物的因果關(guān)系，但RUCAM量表存在再激發(fā)的權(quán)重過(guò)重、對(duì)酒精等參數(shù)的界定不明確、靈活性和重復(fù)性差等缺陷。而且，尤其對(duì)于創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)階段，由于受試者是首次應(yīng)用創(chuàng)新藥，往往缺乏再激發(fā)的條件和可能性，創(chuàng)新藥既往是否報(bào)道可以引起肝損傷的信息缺如，在這種情況下，RUCAM量表無(wú)法對(duì)此兩項(xiàng)進(jìn)行打分。因此，RUCAM量表在創(chuàng)新藥的臨床試驗(yàn)中的適用性會(huì)受到很大的影響。美國(guó)DILI臨床協(xié)作網(wǎng)（US-DILIN）提出的結(jié)構(gòu)性專家診斷程序，盡管被認(rèn)為是疑似患者確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因復(fù)雜的程序而無(wú)實(shí)踐中的可操作性。發(fā)展新的量表或評(píng)估系統(tǒng)，改善目前方法的局限性，增加普適性和可操作性，是今后DILI領(lǐng)域重要的任務(wù)。

基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略。DILI需與眾多的常見(jiàn)肝臟疾病如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等進(jìn)行鑒別診斷，但如何高效地做出鑒別診斷在實(shí)踐中并不容易。中國(guó)是肝病大國(guó)，眾多人群有慢性乙型肝炎、NAFLD的病史，如何在慢性肝病背景下建立DILI的診斷、在治療肝病的臨床試驗(yàn)中鑒別出新藥導(dǎo)致的DILI，是另一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的話題。DILI的診斷不只是一種基于邏輯的科學(xué)推斷，也是一門藝術(shù)。

在新藥的臨床試驗(yàn)階段是否應(yīng)納入可控、穩(wěn)定的慢性乙型肝炎、NAFLD患者群，盡可能使臨床試驗(yàn)人群接近新藥上市后的真實(shí)世界人群，以更可觀全面的評(píng)價(jià)新藥的肝臟安全性，是值得思考的爭(zhēng)議問(wèn)題。

自20世紀(jì)90年代起，西班牙、美國(guó)、歐洲、西班牙-拉丁美洲等都先后建立了專門的DILIN。而且，作為促進(jìn)DILI基礎(chǔ)和臨床研究長(zhǎng)期計(jì)劃的一部分，2012年10月1日，美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎病研究所的肝病研究院與美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館合作創(chuàng)立的LiverTox網(wǎng)站正式發(fā)布。這些國(guó)際性的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，均建立了針對(duì)DILI的數(shù)據(jù)庫(kù)和樣本庫(kù)，開(kāi)展前瞻性的轉(zhuǎn)化研究。

從遺傳背景層面預(yù)測(cè)特定個(gè)體對(duì)某種藥物肝毒性的易感性，可以幫助早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群。US-DILIN和歐洲的學(xué)者，聯(lián)合開(kāi)展了一些關(guān)于生物標(biāo)志物的研究，如目前發(fā)現(xiàn)的人類白細(xì)胞抗原（HLA）的基因多態(tài)性與特定人群對(duì)一些藥物引起肝毒性的易感性增加相關(guān)。在最新發(fā)表的包括864例DILI患者和10 588例匹配的健康對(duì)照全基因關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，HLA-A*3301位點(diǎn)與特比奈芬、非諾貝特和噻氯匹啶引起的DILI相關(guān)。

急性DILI發(fā)作后的自然史情況如何，來(lái)自US-DILIN長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)庫(kù)，提供了一些重要信息。根據(jù)US-DILIN數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，急性DILI發(fā)作后有約10%患者在6個(gè)月內(nèi)死亡或需接受肝移植，高AST、膽紅素水平和PT延長(zhǎng)是DILI患者6個(gè)月內(nèi)死亡或需接受肝移植的危險(xiǎn)因素。分析數(shù)據(jù)庫(kù)中107例死亡患者發(fā)現(xiàn)，64%患者死亡的直接原因?yàn)镈ILI，多為急性、亞急性肝衰竭，也有部分患者死于慢性肝衰竭和急性膽汁淤積。19%患者在急性DILI發(fā)作后6個(gè)月肝臟生化指標(biāo)仍未恢復(fù)，提示為慢性DILI或恢復(fù)延遲。與6個(gè)月恢復(fù)正常者相比，6個(gè)月生化指標(biāo)仍未恢復(fù)者的年齡更大、可疑藥物應(yīng)用時(shí)間更長(zhǎng)、發(fā)作時(shí)的中位ALP水平更高、ALP峰值水平更高、膽汁淤積型損傷所占的比例更高。這些信息提示，膽汁淤積型DILI或高ALP水平者，更易轉(zhuǎn)化為慢性DILI或恢復(fù)延遲。

同樣，來(lái)自US-DILIN長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)庫(kù)提示，有肝病基礎(chǔ)的DILI患者肝損傷更為嚴(yán)重，且病死率顯著增高；無(wú)論潛伏期的長(zhǎng)短，對(duì)DILI患者的臨床結(jié)局影響無(wú)差異；≥65歲老年患者更易發(fā)生膽汁淤積型損傷；DILI患者伴有嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的DILI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

至于如何預(yù)測(cè)DILI患者的臨床結(jié)局，新近2項(xiàng)來(lái)自歐美的研究也展示了重要的進(jìn)展。在一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)藥物引起的急性肝衰竭患者血中集落刺激因子水平較高者，其生存率較高，而死亡或需接受肝移植者則水平較低。在另一項(xiàng)研究中，研究者在分析美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的354個(gè)口服藥物后，利用藥物的劑量、親脂性和活性代謝產(chǎn)物有無(wú)而建立了一種預(yù)測(cè)臨床預(yù)后的嚴(yán)重程度的模型——DILI Score；當(dāng)DILI Score≥7時(shí)，提示導(dǎo)致嚴(yán)重臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較高，而當(dāng)DILI Score＜3時(shí)，提示導(dǎo)致嚴(yán)重臨床結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)較低。

在DILI的診斷方面，Benesic等報(bào)道了單核細(xì)胞源性肝細(xì)胞樣細(xì)胞（MH細(xì)胞）在評(píng)估肝損傷和藥物因果關(guān)系中的價(jià)值。該研究通過(guò)MH細(xì)胞體外毒性試驗(yàn)結(jié)果與RUCAM進(jìn)行比較，判斷在DILI診斷中的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性肝損傷患者中鑒別DILI的敏感性和特異性均高于RUCAM，在非DILI患者中，未見(jiàn)MH細(xì)胞毒性。這項(xiàng)研究的潛在意義在于，MH細(xì)胞體外毒性試驗(yàn)，能幫助識(shí)別潛在DILI，利于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)特異性DILI診斷生物標(biāo)志物。

上述近年在DILI領(lǐng)域取得的研究進(jìn)展，均得益于歐美國(guó)家建立的大型數(shù)據(jù)庫(kù)和樣本庫(kù)，使我們得以更好地認(rèn)知DILI。而且，近年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局要求，凡是需在美國(guó)注冊(cè)上市的新藥臨床試驗(yàn)，其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)均需通過(guò)eDISH（一種評(píng)估嚴(yán)重DILI的可視化軟件）來(lái)評(píng)估新藥的肝臟安全性。

鑒于在DILI領(lǐng)域，尚有大量未被滿足的臨床需求，因此，可以借鑒國(guó)際上的經(jīng)驗(yàn)，在我國(guó)建立DILI的大型數(shù)據(jù)庫(kù)和樣本庫(kù)，開(kāi)展轉(zhuǎn)化研究，為科學(xué)監(jiān)管提供科學(xué)依據(jù)。自2014年Hepatox網(wǎng)站發(fā)布以來(lái)，我們已基于此網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)在全國(guó)開(kāi)展了回顧性和前瞻性的DILI研究，也建立了超過(guò)3萬(wàn)例的DILI數(shù)據(jù)庫(kù)，但加強(qiáng)基于大數(shù)據(jù)的DILI科學(xué)研究和監(jiān)管，加強(qiáng)學(xué)界和藥監(jiān)部門的溝通、協(xié)作，仍有很多工作要做，只有這樣，才能更多地認(rèn)知DILI，科學(xué)監(jiān)管才成為可能。

引證本文：茅益民. 加強(qiáng)基于大數(shù)據(jù)的藥物性肝損傷的科學(xué)研究和監(jiān)管［J］. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(6): 1166-1168.

（本文編輯：王亞南）