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原創(chuàng) 2016-07-19 劉成海 國際肝病 劉成海 朱春霧 孫 鑫 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所 編者按： “2016中美藥物性肝損傷國際論壇暨第三屆全國藥物性肝損傷學(xué)術(shù)會議” 期間，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所劉成海教授發(fā)表了題為“中草藥導(dǎo)致的藥物性肝損害”的主題研究，從中草藥對藥物性肝損害的影響、中草藥導(dǎo)致肝損害的主要原因，以及中草藥相關(guān)肝損害的診斷與評估三方面展開闡述，另外也介紹了中草藥肝損害研究與管理的三大進(jìn)展，同時提示大家不能忽略中草藥在肝損傷治療中的作用。本刊特別邀請劉教授就此話題撰稿，內(nèi)容如下。 中草藥是中醫(yī)藥的重要組成部分，歷史悠久，應(yīng)用廣泛。其應(yīng)用形式多樣，組成上既有個體化的辨證處方方劑，也有組成固定的中成藥產(chǎn)品，藥用部位除了中藥飲片，還有中藥提取物或活性成分等；劑型上包括湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊、貼劑、丸劑、注射劑等；臨床應(yīng)用中，除了單獨使用中草藥，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用的現(xiàn)象也十分普遍。 中醫(yī)很早就認(rèn)識到中草藥的毒性。首部本草典籍——東漢《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載了365種藥物，其中1/3為有毒藥物，不可多服久服。在2015年版《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）中，明確記載83種有毒中藥，其中有70味草藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為毒乃藥物偏性，以偏糾偏是其基本治療思路，所謂有病病受之，無病人受之，“有故無殞，亦無殞也”（《素問·六元正紀(jì)大論》）。這種思想傳承至今，并不斷得到發(fā)揚。例如砒霜雖為劇毒藥物，但也可以化毒為藥，有效治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。當(dāng)然，偏性或毒性藥物應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格遵循法度，否則可導(dǎo)致黃疸、積聚等肝損害病情出現(xiàn)，甚至危及生命，如《金匱要略》言：“一逆尚引日，再逆促命期”。 一、中草藥對藥物性肝損害的影響 中草藥相關(guān)肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）的發(fā)病率尚不清楚，原因在于缺乏基于人口學(xué)的調(diào)查，以及明確服用人群及其藥物等存在困難，目前多是了解中草藥占所有藥物引起肝損害的構(gòu)成比。2013年冰島一項基于人口學(xué)的藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）流行病學(xué)報道堪為典范，其DILI發(fā)病率為19.1/10萬，草藥及膳食補(bǔ)充劑（HDS）導(dǎo)致的肝損傷占16%，然而中草藥導(dǎo)致肝損害的真正影響因素及發(fā)病率尚不清楚。 一項多中心的臨床調(diào)查收集全國16家醫(yī)院2000～2005年因急性藥物性肝損傷的住院患者1204例，均采用Roussel Uclaf 因果關(guān)系評估法（RUCAM）進(jìn)行評分，相關(guān)肝損藥物包括抗結(jié)核藥物、中成藥或草藥、抗生素類、抗甲狀腺藥物、抗腫瘤藥物等，其中HILI占21.5%，以肝細(xì)胞型（74%）為主。北京302醫(yī)院一項回顧性分析顯示，2009年1月～2014年1月期間DILI患者1985例，其中863例（占43%）行肝活組織檢查，HILI占28%，肝細(xì)胞型占88%，常見肝損害中草藥有何首烏、補(bǔ)骨脂、延胡索、大黃、決明子、附子、三七等。筆者團(tuán)隊收集曙光醫(yī)院2012年1月～2016年1月期間DILI住院患者129例，均以RUCAM評分并部分肝活組織檢查，結(jié)果HILI占28%，以肝細(xì)胞型為主，占83%。導(dǎo)致肝損傷的中草藥主要有何首烏、雷公藤、黃藥子等。郭紅等文獻(xiàn)薈萃分析顯示HILI 占18.6%，常見中草藥包括消核片、雷公藤、何首烏、天花粉和壯骨關(guān)節(jié)丸等。美國DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)10年共登記了1219例病例，845例診斷為DILI，HDS占15%，且有逐年增高的趨勢。DILI以肝細(xì)胞損傷型為主，相關(guān)HDS包括有麻黃、艾葉、銀杏葉、何首烏、蘆薈、姜黃、貓爪草、波爾多茶、壯骨關(guān)節(jié)丸、乳腺通膠囊以及青蒿素等。 二、中草藥導(dǎo)致肝損害的主要原因 中草藥導(dǎo)致肝損害的原因復(fù)雜，大致如下。 （一）藥學(xué)原因 其一是內(nèi)在因素。中草藥本身含有毒性物質(zhì)，所致肝毒性具有劑量依賴性、可重復(fù)性、可預(yù)測性的特點。目前許多有毒中草藥的毒性物質(zhì)、毒性劑量、作用機(jī)制等已研究清楚。如雷公藤中含有的雷公藤甲素，歐洲千里光中含有的吡咯里西啶類生物堿（PAs）等。PAs可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD），目前已在6000多種植物中發(fā)現(xiàn)，其中有些被作為中草藥或茶類應(yīng)用，所有含有PAs的草藥均被WHO和WTO嚴(yán)格管理。研究表明PAs經(jīng)肝臟代謝形成吡咯，與組織中的親核性的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶等結(jié)合，還可與還原型谷胱甘肽等形成加合物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或死亡。 其二是外部因素，包括藥品誤混、摻假、污染等。炮制等制備工藝也是重要影響因素，如制何首烏傳統(tǒng)方法需“九蒸九曬”與水提工藝，二苯乙烯苷含量較低，很少引起肝損傷；如果改用醇提工藝等，可導(dǎo)致二苯乙烯苷含量增加，從而增加肝損傷。 （二）患者機(jī)體因素 特異質(zhì)體質(zhì)是藥物性肝損傷的重要原因，對于HILI也是一樣，但其機(jī)制復(fù)雜，難以預(yù)測。此外，個體之間存在的遺傳差異、體質(zhì)差異，是否患有肝病或其他基礎(chǔ)性疾病等，也是影響HILI發(fā)生或加重的重要原因。 （三）臨床前評價缺陷 人與動物存在種屬差異，動物對藥物的反應(yīng)與人有所不同；進(jìn)行動物實驗時的藥物劑量可能未達(dá)到出現(xiàn)毒性的劑量；檢測時相過長，也可導(dǎo)致遺漏早期的動態(tài)變化；動物質(zhì)量參差不齊，自發(fā)性病變也可能掩蓋藥物的不良作用。 （四）臨床使用不當(dāng) 臨床應(yīng)用時如果超長療程、超大劑量使用，中藥與西藥（化藥/生物藥）或中成藥與湯劑聯(lián)用以及方證不對應(yīng)等，均會增加中草藥肝損害的風(fēng)險。《傷寒論》中提到“辨病脈證并治”、“有是證用是方”類似現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)療，即是強(qiáng)調(diào)中藥應(yīng)用要辨證施治、方證相對。 三、如何診斷與評估中草藥肝損害 HILI是DILI的一種（類），因此需先根據(jù)國際國內(nèi)指南意見，判斷有無DILI肝損害、什么類型及其程度。例如，根據(jù)Hy's法則（ALT>3×ULN、TBil>2×ULN），排除其他病因，可判斷肝損傷的存在。根據(jù)酶學(xué)變化特點，將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，肝血管損傷型（SOS / VOD等）較少見。根據(jù)肝功能情況將DILI嚴(yán)重程度可以分為0～5級。并采用RUCAM量表對藥物與肝損傷的因果進(jìn)行評估: ＞8分極可能；6～8很可能；3～5分可能；1～2分不太可能；≤0分可排除。 如果患者有疑似中草藥用藥史，則做出HILI的疑似診斷。在此基礎(chǔ)如排除西藥影響，則可做出臨床診斷；而如進(jìn)一步檢測出中草藥肝損害的體內(nèi)特異性標(biāo)志物，則可做出確定診斷。HILI診斷流程見圖1。 肖小河等分別采用DILI指南和HILI指南對1601例藥物性肝損傷患者進(jìn)行診斷，發(fā)現(xiàn)采用DILI指南時，HILI占DILI的24%，而采用HILI指南時為10%，結(jié)果差異明顯，可能由于缺乏中藥溯源、中西藥聯(lián)用等因素影響。 圖1. HILI診斷流程圖 四、中草藥肝損害研究與管理的三大進(jìn)展 近一年來，對于中草藥肝損害的研究和管理有三大進(jìn)展。其一，2015新版《中國藥典》進(jìn)一步強(qiáng)化中藥安全性管理，新增《中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則》、《色素檢測指導(dǎo)原則》、《中藥中鋁、鉻、鐵、鋇元素測定指導(dǎo)原則》及《中藥中真菌毒素測定指導(dǎo)原則》4項中藥安全性指導(dǎo)原則；新增有害物質(zhì)檢測品種30個（原有28個），包括二氧化硫殘留量、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素等的檢測要求。其二，國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015版中藥新藥臨床研究一般原則進(jìn)一步明晰中藥肝臟安全性評價方法，如要求至少同時檢測ALT、AST、TBil、ALP、GGT；注意肝功能檢測的時間點（2～4周）等。其三，2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布了我國第一個關(guān)于中草藥肝損害的診療指南——《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》。 五、中草藥可導(dǎo)致肝損傷，同時也能治療肝損傷 需要指出的是：千百萬年來，人類與植物在沖突中共同進(jìn)化。中草藥既含有生物堿類、毒蛋白類等，通過引起CYP450代謝異常、線粒體損傷、免疫反應(yīng)等導(dǎo)致肝損傷，同時又含有豐富的多酚酸鹽、黃酮類、多糖類，可通過調(diào)節(jié)CYP450、抗氧化應(yīng)激損傷、免疫調(diào)控等治療肝損傷。因此中草藥可以導(dǎo)致肝損傷，同時也能治療肝損傷，我們要辯證認(rèn)識、合理對待中草藥毒性：避減其毒防肝損，善用其效治疾病。 六、小結(jié) 綜上所述，目前HILI占DILI的構(gòu)成比報道差異很大，多在20%～30%，具有多種臨床分型與病理特征，但以肝細(xì)胞損傷型多見。中草藥致肝毒性原因復(fù)雜，受藥學(xué)因素、機(jī)體因素、臨床前評價缺陷、臨床不合理應(yīng)用等多種因素影響。HILI的臨床診斷需要在DILI診斷的基礎(chǔ)上，排除西藥的影響，同時要對中草藥進(jìn)行溯源。我們需要重視中草藥的肝毒性，積極診斷與有效防治，進(jìn)一步開展客觀規(guī)范、證據(jù)鏈翔實的臨床研究；開展中西藥物聯(lián)合應(yīng)用的肝毒性等風(fēng)險評價；建立具有中醫(yī)藥內(nèi)涵特征、適合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)評價的中草藥肝損害預(yù)警系統(tǒng)等。 專家簡介 劉成海，教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所所長、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科主任、上海市中醫(yī)臨床重點實驗室主任。 主要從事中西醫(yī)結(jié)合防治肝病的臨床與科研工作，承擔(dān)國家重大科技專項、支撐計劃、國際合作計劃、國家自然科學(xué)基金等課題二十余項，獲國家與上海市等科技進(jìn)步獎十六余項。發(fā)表論文二百余篇，其中SCI 論文四十余篇，編寫教材及專著12本。獲國務(wù)院政府特殊津貼專家、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、上海領(lǐng)軍人才等榮譽稱號。主要學(xué)術(shù)任職包括國務(wù)院學(xué)位委員會中西醫(yī)結(jié)合學(xué)科評議組成員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化疾病專業(yè)委員會第3～4屆副主任委員、上海中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會器官纖維化學(xué)會主任委員、上海市醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會副主任委員等。 點擊“閱讀原文”可查看參考文獻(xiàn) 相關(guān)閱讀 ★ 2016中美藥物性肝損傷國際論壇暨第三屆全國藥物性肝損傷學(xué)術(shù)會議今日在滬召開 （來源：《國際肝病》編輯部） 版權(quán)聲明 版權(quán)屬國際肝病網(wǎng)所有。歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享。其他任何媒體、網(wǎng)站如需轉(zhuǎn)載或引用本網(wǎng)版權(quán)所有之內(nèi)容須在醒目位置處注明“轉(zhuǎn)自國際肝病網(wǎng)” 閱讀原文閱讀 13916 投訴 寫留言 |
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