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2019年9月19-21日，第22屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)在美麗的鷺島廈門盛大召開，本屆大會(huì)的主題為“創(chuàng)新精準(zhǔn)研究 探索智慧醫(yī)療”，各路群雄匯聚，共話腫瘤診療進(jìn)展。會(huì)議期間，【腫瘤資訊】有幸采訪到哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的于雁教授，介紹肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療發(fā)展變化、EGFR-TKI藥物在EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)伴腦轉(zhuǎn)移患者中的最新研究進(jìn)展。 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科教研室副主任，呼吸腫瘤三科主任 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì) 常委 中國(guó)中藥協(xié)會(huì)腫瘤藥物研究專業(yè)委員會(huì) 常委 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)內(nèi)科學(xué)組 委員 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤支持與康復(fù)治療委員會(huì) 常委 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤姑息治療與認(rèn)為關(guān)懷分會(huì) 常委 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療委員會(huì) 委員 中國(guó)肺癌防治聯(lián)盟液體活檢專業(yè)委員會(huì) 副主任委員 黑龍江省醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 主任委員 黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)癌癥姑息息治療委員會(huì) 主任委員 黑龍江省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì) 主任委員 黑龍江省肺癌精準(zhǔn)治療?？坡?lián)盟 主席 黑龍江省醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 副主任委員 黑龍江省保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)肺癌預(yù)防和規(guī)范化診療分會(huì) 副主任委員 黑龍江省抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì) 常委 肺癌腦轉(zhuǎn)移是臨床治療難點(diǎn)，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同參與助力腦轉(zhuǎn)移患者療效的改善 于雁教授：肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，約10%～15%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在初診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在整個(gè)疾病病程中約50%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并且驅(qū)動(dòng)基因陽性的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。既往的研究數(shù)據(jù)顯示，NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后生活質(zhì)量明顯下降，自然生存期僅為1～2個(gè)月，單純的手術(shù)、立體定向放療（SRS）和全腦放療（WBRT）的生存期也只有3～6個(gè)月。 隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）及活性氧1（ROS1）等驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)，基因檢測(cè)技術(shù)的提高以及相關(guān)靶向藥物的研發(fā)及其廣泛使用，在相當(dāng)程度上改變了驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療策略，提高了患者的生存。 2018年由中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)共同發(fā)布的《肺癌腦（膜）轉(zhuǎn)移診斷治療共識(shí)》中，推薦EGFR-TKI作為EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽性伴腦（膜）轉(zhuǎn)移NSCLC的首選治療。然而由于血腦屏障的存在，大多數(shù)EGFR-TKI在腦和腦脊液（CSF）中的含量非常低，不能達(dá)到有效抑制顱內(nèi)腫瘤的作用。針對(duì)于EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群，仍然較為缺乏有效的治療手段。 整體而言，肺癌腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的問題，治療手段涉及全身治療、手術(shù)、放療等，需要各學(xué)科醫(yī)生有一個(gè)綜合的認(rèn)知，也需要患者對(duì)其有充分的了解和積極的治療意愿。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同參與，將有助于腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的改善。 不同的EGFR-TKI，其腦轉(zhuǎn)移療效不同 于雁教授：既往研究顯示，惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)候，通常會(huì)由原發(fā)灶分泌旁分泌因子到達(dá)轉(zhuǎn)移部位，形成轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境，循環(huán)腫瘤細(xì)胞經(jīng)過的時(shí)候，種植、休眠，形成微轉(zhuǎn)移，在適當(dāng)時(shí)間生長(zhǎng)、增殖，發(fā)展成宏觀的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。肺組織血供和淋巴非常豐富，易形成脈管癌栓；并且腦的血供豐富，約占全部血液循環(huán)的1/6～1/4?；谝陨弦蛩兀斐煞伟┠X轉(zhuǎn)移較為高發(fā)的情況。 EGFR突變肺腺癌患者40%-60%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，目前EGFR-TKI是這部分人群的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但不同藥物的顱內(nèi)抗腫瘤療效還是存在一定差異的。 由于顱內(nèi)特殊的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)——血腦屏障的存在，導(dǎo)致多數(shù)藥物在顱內(nèi)含量極低。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，第一、二代EGFR-TKI藥物（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺幔┑难X透過率較低在1.13%～3.3%之間，第三代EGFR-TKI奧希替尼血腦透過率為2.5%～16%。 目前針對(duì)EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群，第一、二代EGFR-TKI缺乏大規(guī)模隨機(jī)前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)，大多數(shù)臨床研究均將腦轉(zhuǎn)移人群排除在外，即使納入腦轉(zhuǎn)移人群也多按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估總體療效，缺乏顱內(nèi)療效的前瞻性數(shù)據(jù)。第一、二代EGFR-TKI治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的有效率（ORR）為36.5%～83%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 6.6～11.7個(gè)月，中位總生存期（OS）約為12.9～22.4個(gè)月。 埃克替尼開展的BRAIN研究是第一個(gè)頭對(duì)頭比較EGFR-TKI和全腦放療治療EGFR突變陽性NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的Ⅲ期臨床研究。研究結(jié)果顯示，?？颂婺犸@著提高了患者的顱內(nèi)無進(jìn)展生存期（中位iPFS：10.0個(gè)月 vs 4.8個(gè)月；HR=0.56，P=0.014）。?？颂婺峤M顱內(nèi)ORR達(dá)67.1%，顱外PFS也顯著優(yōu)于全腦放療±化療（中位PFS：6.8個(gè)月 vs 3.4個(gè)月；HR=0.44，P＜0.001）。 國(guó)產(chǎn)第三代EGFR-TKI奧美替尼（HS-10296）用于EGFR-TKI治療失敗后T790M突變陽性NSCLC的Ⅱ期單臂臨床研究（NCT02981108）結(jié)果在今年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布，在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中顯示初步療效。研究納入91例基線有腦轉(zhuǎn)移的患者，整體ORR為61.5%(95%CI:50.8%～71.6%)，但顱內(nèi)療效數(shù)據(jù)未知。 另一個(gè)第三代EGFR-TKI奧希替尼，其對(duì)比吉非替尼或厄洛替尼（對(duì)照組）一線治療EGFR突變陽性NSCLC的FLAURA研究中，在22例EGFR突變陽性腦轉(zhuǎn)移可評(píng)估人群中，經(jīng)確認(rèn)的顱內(nèi)ORR為77%；未經(jīng)確認(rèn)的顱內(nèi)ORR為91%，顱內(nèi) DCR為95%（與對(duì)照組顱內(nèi)DCR 85%比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），中位DOR為15.2個(gè)月（小于對(duì)照組的18.7個(gè)月）。FLAURA研究OS數(shù)據(jù)將在2019年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上報(bào)道。 不同EGFR-TKI藥物臨床前研究數(shù)據(jù)匯總 *Kpuu: 指組織(腦)中非結(jié)合藥物濃度除以血漿中非結(jié)合藥物濃度的比值 EGFR-TKI藥物治療EGFR突變陽性肺癌腦轉(zhuǎn)移研究數(shù)據(jù) *與吉非替尼或厄洛替尼對(duì)照組比較，P值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 AZD3759專為腦轉(zhuǎn)移而設(shè)計(jì)，臨床數(shù)據(jù)驚艷 于雁教授：AZD3759是第一個(gè)專門為腦轉(zhuǎn)移設(shè)計(jì)的可以穿透血腦屏障的口服可逆強(qiáng)效EGFR-TKI藥物，主要作用位點(diǎn)是EGFR L858R和Exon 19 Del突變，AZD3759血腦屏障通透率可達(dá)100%，并且不是血腦屏障外排蛋白P-糖蛋白(P-gp)及乳腺癌耐藥蛋白(BRCP)的底物。2014年11月至2016年9月，AZD3759開展了針對(duì)EGFR突變陽性NSCLC伴CNS轉(zhuǎn)移人群的Ⅰ期臨床BLOOM 研究，采用改良的RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分別評(píng)估顱內(nèi)外療效和整體療效。研究入組67例患者，結(jié)果顯示，AZD3759在人體中同樣具有較高的血腦滲透性。 在BLOOM研究劑量擴(kuò)展階段，未經(jīng)EGFR-TKI治療的腦轉(zhuǎn)移隊(duì)列AZD3759 200mg BID劑量組，納入14例CNS可評(píng)估的腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)確認(rèn)的顱內(nèi)ORR高達(dá)86%（12/14例），DCR達(dá)93%（13/14例），1例（7%）患者顱內(nèi)病灶完全緩解（CR），11例(79%)患者顱內(nèi)病灶部分緩解（PR），整體人群ORR達(dá)64%（9/14例），DCR高達(dá)93%（13/14例）。14例患者中有1例因在第一次影像學(xué)評(píng)估之前退出研究而療效不可判定，在13例可判定療效人群中，AZD3759顱內(nèi)ORR高達(dá)92%（12/13例），DCR高達(dá)100%（13/13例），是目前顱內(nèi)有效率和疾病控制率最高的EGFR-TKI。 肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者生存期非常短且難治，在BLOOM研究劑量擴(kuò)展階段，納入18例EGFR-TKI經(jīng)治的腦膜轉(zhuǎn)移患者，接受AZD3759 200mg BID和300mg BID治療，經(jīng)確認(rèn)的ORR達(dá)28%，DCR達(dá)78%。AZD3759常見不良反應(yīng)類型為皮膚與胃腸道反應(yīng)，與其他已上市EGFR-TKI藥物的常見不良反應(yīng)類型一致，整個(gè)研究過程中，未觀察到藥物相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。 血漿藥物濃度與腦脊液藥物濃度相關(guān)性分析 AZD3759治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效 ORR: objective response rate, DCR: disease control rate, CR: complete response, PR: partial response, SD: stable disease, PD: progressive disease。*患者在第一次影像學(xué)評(píng)估之前退出研究或死亡 AZD3759-003研究正火熱進(jìn)行中，期待研究結(jié)果的公布 于雁教授：AZD3759-003研究旨在評(píng)估AZD3759作為一線治療與EGFR-TKI標(biāo)準(zhǔn)治療（厄洛替尼/吉非替尼）相比，在EGFR突變陽性的晚期NSCLC伴CNS轉(zhuǎn)移患者中的有效性和安全性。主要研究終點(diǎn)為BICR評(píng)估的PFS。中國(guó)的研究中心指定吉非替尼作為唯一的研究治療對(duì)照藥，其他國(guó)家的研究中心將指定厄洛替尼或者吉非替尼作為對(duì)照藥。我們醫(yī)院作為參研單位，在應(yīng)用AZD3759的患者中，作為研究者我們觀察到AZD3759顱內(nèi)緩解起效快，用藥后多數(shù)患者不良反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉及轉(zhuǎn)氨酶升高，且均可控。 AZD3759作為第一個(gè)專門作用于EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌伴CNS轉(zhuǎn)移患者的EGFR-TKI藥物，臨床前研究和初步臨床研究均顯示出卓越的療效，為EGFR突變陽性NSCLC合并CNS轉(zhuǎn)移患者的治療帶來希望的曙光。 |
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