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多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis）是一類以中樞神經(jīng)脫髓鞘損傷為病變基礎(chǔ)的神經(jīng)炎癥性免疫疾病，全球約有250多萬名患者，是青壯年致殘性神經(jīng)疾病之一(Dendrou et al., 2015)。主要的發(fā)病機(jī)制是患者體內(nèi)產(chǎn)生特異性識(shí)別髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)的效應(yīng)T細(xì)胞，該T細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system, CNS）遷移，攻擊少突膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的包裹神經(jīng)元突觸的髓鞘，造成脫髓鞘損傷，影響神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙、視力障礙、疲乏、認(rèn)知損傷，甚至癱瘓等臨床癥狀(Dendrou et al., 2015; Stromnes et al., 2008)。T細(xì)胞在發(fā)病過程中的異常激活對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展具有關(guān)鍵作用，因此，深入了解多發(fā)硬化癥T細(xì)胞異常激活背后的免疫細(xì)胞分子事件對(duì)理解該病發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)理，進(jìn)而開發(fā)有效診治方法具有重要意義。近日，Journal of Experimental Medicine雜志在線發(fā)表了來自南京醫(yī)科大學(xué)楊碩教授課題組和南京中醫(yī)藥大學(xué)胡剛教授和王冰微教授課題組的合作研究成果：Gasdermin D inperipheral myeloid cells drives neuroinflammation in experimental autoimmuneencephalomyelitis。該研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡效應(yīng)分子Gasdermin D（GSDMD）蛋白在模擬MS發(fā)病的實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）小鼠中，能夠通過介導(dǎo)外周髓系細(xì)胞炎性死亡，引發(fā)炎癥微環(huán)境形成，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞在外周淋巴器官中的激活和分化，加劇疾病的發(fā)展，當(dāng)給予細(xì)胞焦亡抑制劑后可顯著緩解小鼠多發(fā)硬化癥臨床癥狀。GSDMD是近年由我國邵峰院士發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)細(xì)胞炎性死亡（細(xì)胞焦亡）關(guān)鍵效應(yīng)分子，被稱為“細(xì)胞焦亡執(zhí)行者”，它可以由炎癥小體經(jīng)典或非經(jīng)典途徑激活，通過在細(xì)胞膜上打孔引起細(xì)胞炎性死亡發(fā)生，在炎癥反應(yīng)過程中有著重要作用(Shi et al., 2015)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在EAE發(fā)病小鼠的中樞和外周淋巴組織中有大量的GSDMD和其上游分子Caspase-1/11激活，并且GSDMD陽性細(xì)胞主要聚集在損傷區(qū)域擴(kuò)張的毛細(xì)血管周圍。同時(shí)，EAE小鼠中樞外周遷徙來的Ly6C陽性的焦亡細(xì)胞比例明顯增高。這些結(jié)果表明，小鼠EAE病程伴隨著細(xì)胞焦亡發(fā)生，并且主要發(fā)生在外周浸潤的髓系細(xì)胞中。研究人員接下來發(fā)現(xiàn)GSDMD敲除小鼠EAE發(fā)病明顯減輕，脫髓鞘損傷程度和外周免疫細(xì)胞的浸潤水平都明顯下降。利用骨髓移植實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)來自于GSDMD敲除小鼠的外周免疫細(xì)胞能減輕EAE的發(fā)病。此外，通過特異性敲除小鼠研究，研究人員進(jìn)一步確定了GSDMD是通過外周髓系細(xì)胞而非小膠質(zhì)和T細(xì)胞來發(fā)揮對(duì)EAE的影響。研究人員還發(fā)現(xiàn)EAE高峰期GSDMD敲除小鼠的脾臟和淋巴結(jié)相較于野生型小鼠明顯腫大。分析外周淋巴器官中免疫細(xì)胞的組成表明，EAE發(fā)病后GSDMD敲除小鼠的髓系CD11b、 CD11c以及MHCII陽性細(xì)胞比例和數(shù)量明顯下降，但CD4+ T細(xì)胞明顯增加，特別是na?ve T細(xì)胞，而分化后的效應(yīng)T細(xì)胞減少。這些結(jié)果表明，GSDMD敲除后干擾了外周髓系細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答激活，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的分化和遷移能力都有所下降。體外DC細(xì)胞和T細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，也佐證了這一結(jié)論。對(duì)從EAE發(fā)病初期小鼠脾臟中分離出來的CD11b和CD4細(xì)胞進(jìn)行RNA-seq分析，也發(fā)現(xiàn)GSDMD敲除后抑制了T細(xì)胞激活、分化、遷移相關(guān)基因的表達(dá)。此外，通過過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)研究人員進(jìn)一步證明GSDMD是通過調(diào)控T細(xì)胞來影響EAE的發(fā)病進(jìn)程。最后，給予外源性細(xì)胞焦亡抑制劑雙硫侖，研究人員發(fā)現(xiàn)能夠顯著緩解小鼠的EAE發(fā)病。綜上，該研究為理解多發(fā)性硬化癥發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)理提供了新的視角，并為多發(fā)性硬化癥治療和以GSDMD為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。http://jem./content/early/2019/08/28/jem.201903771. Dendrou, C.A., L. Fugger, and M.A.Friese. 2015. Immunopathology of multiple sclerosis. Nature reviews. Immunology 15:545-558.2. Shi,J., Y. Zhao, K. Wang, X. Shi, Y. Wang, H. Huang, Y. Zhuang, T. Cai, F. Wang,and F. Shao. 2015. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determinespyroptotic cell death. Nature526:660-665.3. Stromnes,I.M., L.M. Cerretti, D. Liggitt, R.A. Harris, and J.M. Goverman. 2008.Differential regulation of central nervous system autoimmunity by T(H)1 andT(H)17 cells. Nature medicine14:337-342
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