2019年7月10日，國際學術期刊The EMBO Journal發(fā)表了南方醫(yī)科大學馬驪團隊的科研成果“NLRC3 expression in dendritic cells attenuates CD4⁺T cell response and autoimmunity”。

本研究揭示了NLRC3在樹突狀細胞(DC)中的關鍵調控作用，為以多發(fā)性硬化癥為代表的各類自身免疫性疾病提供了新的治療思路。

該研究中關鍵模型NLRC3-KO小鼠由南模生物構建。

NLRC3是“傳導蛋白”NOD樣受體（NLR）大家族的成員之一，在巨噬細胞和T細胞中起到負調節(jié)作用，但是其在樹突狀細胞中作用還有待研究。

本研究首先構建NLRC3-KO小鼠，然后從脾臟中分離樹突狀細胞，LPS刺激之后，發(fā)現樹突狀細胞中促進Th1細胞和Th17細胞分化的細胞因子表達增加，樹突狀細胞的抗原呈遞功能增強，其激活CD4⁺T細胞并將其分化為Th1和Th17亞群的能力也隨之增強(Fig.1)。

Fig.1 NLRC3 deficiency promoted antigen-presenting function of DCs.

除了體外實驗，研究人員還使用MOG(35–55)誘導制備EAE模型(實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎動物模型，是一種以特異性致敏的CD4⁺T細胞介導為主的自身免疫性疾病，是人類多發(fā)性硬化癥的理想動物模型)，發(fā)現NLRC3的缺失會增強CD4⁺T細胞分化以及加劇EAE發(fā)展，而其中樹突狀細胞中的NLRC3起到關鍵作用，從而通過體內實驗驗證NLRC3負性調節(jié)樹突狀細胞的抗原呈遞功能(Fig.2)。

Fig.2 NLRC3 deficiency promoted EAE development.

在明確了NLRC3的功能之后，接下來就要搞清NLRC3如何發(fā)揮作用。

研究人員檢測發(fā)現，NLRC3敲除后，p38的磷酸化增強，而p38的磷酸化被抑制后，樹突狀細胞的抗原呈遞作用消失(Fig.3)。并且在p38敲除后，NLRC3對樹突狀細胞的刺激及其激活CD4⁺T細胞分化能力都明顯減弱，從而驗證NLRC3是通過p38信號通路負性調節(jié)樹突狀細胞的抗原呈遞功能。

Fig.3 NLRC3 negatively regulated p38signaling pathway in DC.

最后，研究人員還發(fā)現NLRC3的過表達會減弱樹突狀細胞的抗原呈遞作用，減輕EAE的發(fā)病程度(Fig.4)，提示NLRC3可作為多發(fā)性硬化癥和其他自身免疫疾病治療的新靶點。

Fig.4 Vaccination with NLRC3-overexpression DCs suppressed EAE

綜上，NLRC3依賴p38信號通路負性調節(jié)樹突狀細胞的抗原呈遞功能，進而限制了Th1和Th17細胞的分化，在自身免疫中發(fā)揮重要作用。該研究揭示NLRC3在樹突狀細胞的抗原呈遞中起到關鍵作用，也為多發(fā)性硬化癥和其他自身免疫疾病的治療提供了新的思路。