近年來(lái)，心血管領(lǐng)域新藥層出不窮，與冠心病、糖尿病等新藥迭出的領(lǐng)域不同，心衰領(lǐng)域已有二十余年無(wú)可降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的突破性藥物問(wèn)世，此困境在近年被打破，讓我們將目光聚焦于心衰治療的新基石——諾欣妥（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片）。

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20年沉寂，一朝突破

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是近20年來(lái)唯一被大樣本臨床研究證實(shí)、優(yōu)于既往心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的創(chuàng)新藥物，打破了心衰治療近20年的困局。大規(guī)模、全球多中心的Ⅲ期PARADIGM-HF研究顯示，對(duì)比傳統(tǒng)的金三角藥物血管緊張素受體轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn) 20%，首次因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%^[1]。

在中位隨訪27個(gè)月后，由于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)組患者的明顯獲益且已經(jīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的界值，數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（DMC）^[2]一致認(rèn)為中期數(shù)據(jù)已達(dá)到主要終點(diǎn)，研究提前終止。

2

循證證據(jù)充足，獲各大指南推薦為心衰治療基石藥物

基于PARADIGM-HF研究等充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片成為了歐洲、美國(guó)、中國(guó)相關(guān)指南及共識(shí)均推薦的優(yōu)選心衰治療藥物。

▎中國(guó)指南^[3]：

中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018

• 對(duì)于HFrEF患者，推薦使用ACEI（Ⅰ類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB，Ⅰ類(lèi)推薦，A級(jí)證據(jù)）或ARNI（Ⅰ類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)），聯(lián)合β受體阻滯劑，部分患者合用醛固酮受體拮抗劑，以減少心衰的發(fā)病率及死亡率。

  
  

• 對(duì)于紐約心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí)、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNI替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少心衰的發(fā)病率及死亡率（Ⅰ類(lèi)推薦，B級(jí)證據(jù)）。

  
  

• 未使用ACEI/ARB的HFrEF患者，若血壓能耐受，優(yōu)先選擇ARNI也有效，但目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此，臨床上要審慎。

▎歐美指南及專(zhuān)家共識(shí)：

2019歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）心衰專(zhuān)家共識(shí)^[4]：

• 對(duì)于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑優(yōu)化治療仍有癥狀的HFrEF門(mén)診患者，推薦使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片替代ACEI，以進(jìn)一步降低心衰住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

  
  

• 對(duì)于因新發(fā)心力衰竭或失代償性心力衰竭住院的患者，可以考慮起始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（而非ACEI或ARB），以降低不良事件的短期風(fēng)險(xiǎn)，并簡(jiǎn)化“先滴定ACEI，再替換沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片”的治療流程。由于這些患者已經(jīng)處于高事件風(fēng)險(xiǎn)中，因此在開(kāi)始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片之前，沒(méi)有必要檢測(cè)血漿利鈉肽水平。

2017美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心衰學(xué)會(huì)(HFSA)心力衰竭管理指南^[5]：

• 對(duì)于慢性 HFrEF患者，推薦給予腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)抑制劑（ACEI，Ⅰ級(jí)推薦，A類(lèi)證據(jù)）、ARB（Ⅰ級(jí)推薦，A類(lèi)證據(jù)）或ARNI（Ⅰ級(jí)推薦，B-R類(lèi)證據(jù)），聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率。

  
  

• 對(duì)于紐約心功能分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進(jìn)一步降低發(fā)病率和死亡率（Ⅰ級(jí)推薦，B-R類(lèi)證據(jù)）。

2016 ESC心衰指南^[6]：

• 對(duì)于經(jīng)ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療后仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI進(jìn)行治療，以進(jìn)一步降低心衰住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ級(jí)推薦，B類(lèi)證據(jù)）。

3

獨(dú)特作用機(jī)制，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片幫助改善心室重構(gòu)

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制，不僅可以抑制腦啡肽酶及RAAS系統(tǒng)，而且可以調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)。沙庫(kù)巴曲是活性代謝產(chǎn)物的前體物質(zhì)，能夠抑制腦啡肽酶, 增強(qiáng)利鈉肽的活性，對(duì)抗RAAS系統(tǒng)引起的不利效果（如水鈉滯留和收縮血管）。沙庫(kù)巴曲本身也可減少心肌細(xì)胞凋亡，肥大以及心肌收縮功能損傷。因此基于作用機(jī)制，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片改善心臟收縮和舒張功能的作用是明確的^[7]。

研究證實(shí)，將ACEI/ARB換成沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療后，患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可提高5%。且沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可更好的逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，隨著沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)功能趨勢(shì)也越明顯^[7]。同時(shí)有研究證實(shí)，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片3個(gè)月后患者左室和左房容積顯著減少，左室射血分?jǐn)?shù)增加，左心室（LV）錐度指數(shù)改善^[8]。

4

改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片表現(xiàn)優(yōu)秀

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片有著豐富的循證證據(jù)，PARADIGM-HF研究顯示，對(duì)比傳統(tǒng)心衰治療金三角之一的ACEI，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能顯著降低門(mén)診慢性HFrEF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，首次因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%^[1]。

PIONEER-HF研究顯示，

• 在因急性失代償性心力衰竭（ADHF）住院的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的HFrEF患者中，與依那普利治療相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療8周可進(jìn)一步降低氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，減少心衰再住院率，且具有良好的耐受性。無(wú)論既往是否使用ACEI/ARB以及是否有心衰病史，因ADHF住院后病情穩(wěn)定的HFrEF患者起始沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療也都更加安全而有效^[9]。

PARADIGM-HF亞組分析顯示：

• 在HFrEF患者中，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片明顯改善堪薩斯城心肌病量表（KCCQ）評(píng)分中幾乎所有體力和社會(huì)活動(dòng)性條目，最大的改善為性關(guān)系方面。除了降低可能的心血管死亡，全因死亡和心衰住院外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片還可能改善心衰患者常見(jiàn)的日常活動(dòng)限制^[10]。

CHAMP-HF研究顯示：

• 在真實(shí)世界中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片治療32天就能改善患者的KCCQ評(píng)分，與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果一致，提示藥物能顯著改善患者的癥狀和生活質(zhì)量^[11]。

此外，歐洲多項(xiàng)真實(shí)世界研究均表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能有效持續(xù)改善心衰患者的生活質(zhì)量^[12-13]。

由此可見(jiàn)，作為近二十年來(lái)心衰領(lǐng)域的重大突破，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片具有雙重調(diào)節(jié)作用，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活和心室重構(gòu)，改善心衰患者的癥狀、預(yù)后和生活質(zhì)量，因而獲得了各大指南的一致推薦。

參考文獻(xiàn)：

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[2] McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15_1062-73

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組,中華心血管病雜志2018 年10月第46 卷第10期

[4]Petar M, et al. Eur J Heart Fail. 2019 May 26.

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[10]Chandra A,JAMA Cardiol. 2018 Apr 4.

[11]Yevgeniy Khariton presented in ESC Heart Failure 2018

[12]Canu A. et al. European Journal of Heart Failure (2017) 19 (Suppl. S1), 413

[13]Wachter R,Postgrad Med. 2018 Apr;130(3)_308-316.