卵巢癌患者在初次治療后，約70%的患者面臨復(fù)發(fā)的魔咒，特別是鉑耐藥和鉑難治復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，目前仍是治療難點。PARP抑制劑的研究如火如荼，但在卵巢癌的治療主要集中在鉑敏感患者的維持治療以及gBRAC+患者的解救治療。對于鉑耐藥以及BRAC野生型的卵巢癌患者是否可以受益于PARP抑制劑的治療呢？

這是一項單臂，開放標(biāo)簽的II期臨床試驗（QUADRA），共入組463例復(fù)發(fā)性高級別漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。所有患者均接受過至少3次或更多次的化療方案，之后患者每天一次300mg尼拉帕尼治療，直至疾病進展。研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncology上。

該研究的患者中位年齡為65歲; 大多數(shù)患者為白人（85％），大約一半患者為HRD陽性（48％），而19％患者為種系或體細(xì)胞BRCA突變。患者之前接受治療的中位次數(shù)為4線治療，主要為鉑耐藥/難治患者。

尼拉帕利≥3線治療鉑耐藥患者的ORR為33%，鉑難治患者的ORR為19%。

尼拉帕利≥4線治療BRCA+鉑耐藥患者的ORR為43%，HRD-/BRCA+鉑耐藥患者的ORR為33%，HRD-/BRCA-鉑耐藥患者的ORR為28%。

截至2018年4月11日，入組患者的中位OS為17.2個月，約20%的患者總生存期可達(dá)將近3年，療效的持久度驚人！亞組分析中，BRCA突變患者OS效果最長，達(dá)到26個月，HRD陽性患者為19個月，其他類型的患者效果差一些，僅有16.6個月.

基于QUADRA研究，尼拉帕尼單藥應(yīng)用在卵巢癌后線治療的普及指日可待

TOPACIO研究是PARP抑制劑niraparib聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的研究。

共入組62例患者，其中60例患者可以進行療效評價。45%的患者既往接受過三線或以上治療，97%的患者既往介紹過紫杉類藥物治療，63% 的患者接受過貝伐珠單抗治療，29%的患者對鉑類原發(fā)耐藥。大多數(shù)的患者（73%）未攜帶BRCA突變。11名患者有BRCA突變， 6名有未知BRCA狀態(tài)。同源重組缺陷（HRD）檢測結(jié)果為22例患者為陽性，31例為陰性，9例未知。

總體客觀緩解率為25%，疾病控制率為67%。

患者的療效與標(biāo)志物的狀態(tài)無關(guān)：

BRCA野生型的患者中，ORR為24% （9/37），DCR為68%，BRAC突變型患者的ORR為25%（2/8），DCR為63%。

HRD-陰性的患者中，ORR為27%（7/26），DCR為58%，HRD-陽性的患者中，ORR為25%（4/16），DCR為69%。

尼拉帕利聯(lián)合K藥治療鉑耐藥卵巢癌患者，可產(chǎn)生持久應(yīng)答。中位緩解持續(xù)時間達(dá)9.3個月。

Study42研究是用現(xiàn)在的說法屬于“Basket Trial”，研究共入組了298例晚期多線治療腫瘤患者，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和其他腫瘤，患者攜帶胚系BRCA1/2突變。研究入組患者既往接受多線治療，已屬于無藥可用的狀態(tài)，但欣喜的發(fā)現(xiàn)對于鉑耐藥卵巢癌總有效率為31.3%（既往同類人群的研究總有效率在20%左右）。Study42首次證明了PARPi在鉑耐藥卵巢癌這一難治性卵巢癌的臨床獲益，同時也初步驗證了奧拉帕利在乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的臨床獲益。2014年FDA基于Study 42的數(shù)據(jù)批準(zhǔn)奧拉帕利用于攜帶gBRCA突變晚期卵巢癌的單藥治療，這是PARPi獲批的第一個適應(yīng)癥。

CLIO研究是一項隨機Ⅱ期研究，評估奧拉帕利單藥對比標(biāo)準(zhǔn)化療治療鉑敏感和鉑耐藥（最近一次鉑類治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)）的卵巢癌患者的療效。

鉑耐藥隊列共納入100例鉑耐藥患者，既往的中位治療線數(shù)為3線，按照2∶1隨機分配接受奧拉帕利（片劑，300mg，bid ，N = 67）或醫(yī)生選擇的化療（N = 33）。其中化療方案為：脂質(zhì)體多柔比星40 mg/m2，q4w；托泊替康1.25mg/m2，d1~5，q3w；紫杉醇80mg/m2，d1、d8、d15，q3w；吉西他濱1000mg/m2，d1、d8、d15，q4w）?；颊叩腂RAC突變狀態(tài)已知。主要終點為客觀緩解率ORR，次要研究終點為至少12周時疾病控制率（DCR） ，中位持續(xù)時間DoR,中位無進展生存期PFS。

主要研究終點ORR：奧拉帕利組為18%（12/67），化療組為6%（2/33）。

在gBRCA突變患者中，奧拉帕利組的ORR為36%（5/13），gBRCA野生型患者中為13%（7/54）。

在BRCA野生型患者中，奧拉帕利組的ORR為13%，gBRCA野生型患者中為6%。

12周的疾病控制率，奧拉帕利組為35.8%（24/67），化療組為42%（14/33）。在gBRCA突變患者和gBRCA野生型患者中，奧拉帕利組的DCR分別為62%（8/13）和30%（16/54）。奧拉帕利組和化療組的中位療效持續(xù)時間（DOR）和中位無進展生存期（PFS）相似：中位DOR分別為5.4個月和4.5個月；中位無進展生存（PFS）分別為2.9個月和3.4個月?！?級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率，奧拉帕利組和化療組分別為60%和52%。

CLIO更有意義的是提供標(biāo)準(zhǔn)治療作對照。在鉑耐藥卵巢癌患者中，奧拉帕利較化療顯示出更高的緩解率，即使是在gBRCA野生型患者中。與HRR突變相關(guān)的臨床終點分析仍在進行中。