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感染性疾病全球現(xiàn)狀

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2016年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在導(dǎo)致人類死亡的前10種疾病中，下呼吸道感染仍是最致命的ID疾病，2016年在全世界造成300萬(wàn)人死亡；2000至2016年間，腹瀉死亡人數(shù)減少了近100萬(wàn)，但在2016年仍然導(dǎo)致140萬(wàn)人死亡；同期，結(jié)核病死亡人數(shù)亦有所減少，但死亡人數(shù)仍為130萬(wàn)；人類免疫缺陷病毒感染/艾滋病雖不再居于死因的前10位，2016年死亡人數(shù)仍為100萬(wàn)，而2000年為150萬(wàn)。2018年WHO數(shù)據(jù)顯示，全球每年有近3000萬(wàn)例Sepsis發(fā)生，可能導(dǎo)致600萬(wàn)人死亡，此類患者更多分布于低-中收入國(guó)家［1-2］。

ID診療困難，已成為全球性重大課題，與如下諸多因素相關(guān)：

（1）目前已知的ID病原眾多，至少包括細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲、朊毒體等；

（2）人體各種組織和器官均可能發(fā)生感染，且表現(xiàn)各異；

（3）至今仍無(wú)任何一種診斷技術(shù)和方法能幫助臨床醫(yī)生做到病原學(xué)完全確診；

（4）細(xì)菌耐藥帶來(lái)的治療失敗和高昂費(fèi)用日益突出。

2

感染性疾病診療的思考

科學(xué)技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的醫(yī)學(xué)發(fā)展為ID臨床診療提供的幫助，使得臨床醫(yī)生面對(duì)患者時(shí)多數(shù)情況下不再束手無(wú)策，特別是基于循征醫(yī)學(xué)支持的臨床路徑、診療規(guī)范或指南對(duì)ID患者預(yù)后的良性影響日益得到重視。

即使像金黃色葡萄球菌菌血癥這種一度被認(rèn)為預(yù)后很差的疾病，經(jīng)過(guò)引入干預(yù)模式（應(yīng)用恰當(dāng)抗菌藥物、心臟超聲、咨詢感染?？漆t(yī)生），患者病死率仍可大幅下降［3］。

不難發(fā)現(xiàn)，3項(xiàng)重要干預(yù)措施中，感染專科醫(yī)生的角色至關(guān)重要。

2002年嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)發(fā)生以后，我國(guó)很多二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)置了ID?？疲两袢晕磾[脫以治療病毒感染和急性發(fā)熱為主要范疇的局面，導(dǎo)致對(duì)更多見(jiàn)的細(xì)菌、真菌等ID診療能力不足。

因此，我們擬從以下幾方面對(duì)ID的臨床診療進(jìn)行總結(jié)。

病史采集和體格檢查對(duì)于ID的診斷和經(jīng)驗(yàn)性治療是決定性的，尤其對(duì)于不明原因發(fā)熱患者、重癥感染患者等。

Morgan等［4］通過(guò)大宗文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，73%（56%～94%）的診斷可基于病史給出，另有4%～17%可基于體格檢查給出，并不需要更多的輔助診斷方法；該研究還發(fā)現(xiàn)，在4億次診療記錄中，有近一半患者是因癥狀就診。

然而醫(yī)生們接受的傳統(tǒng)培訓(xùn)通常是基于疾病而非癥狀進(jìn)行診斷的，因此醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行必要的反思和培訓(xùn)，培訓(xùn)重點(diǎn)應(yīng)為基于患者癥狀和體征進(jìn)行診斷，這樣不僅可更早確定病因，還可避免不必要的醫(yī)療資源浪費(fèi)。

在病史采集和體格檢查方面，提倡臨床醫(yī)生在必要時(shí)對(duì)《診斷學(xué)》進(jìn)行復(fù)習(xí)。臨床上，一些ID的癥狀和體征是非常典型的，如流行性腦脊髓膜炎的皮疹、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎、皮膚壞疽、麻疹、傷寒和斑疹傷寒、梅毒、帶狀皰疹、金黃色葡萄球菌和真菌（如念珠菌、毛霉菌）感染以及感染性心內(nèi)膜炎的皮膚表現(xiàn)等，再如右下腹麥?zhǔn)宵c(diǎn)壓痛、Murphy征、腦膜刺激征、神經(jīng)病理反射等對(duì)疾病的診斷價(jià)值等。

對(duì)于ID患者來(lái)說(shuō)，宿主因素和危險(xiǎn)因素是不同的，前者為“內(nèi)因”，一旦存在則發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的概率極大；后者則為“外因”，即使存在，也不一定發(fā)生相應(yīng)感染。

宿主因素特指免疫缺陷或免疫抑制治療（如大劑量使用糖皮質(zhì)激素、T細(xì)胞受體抗體或白細(xì)胞介素-2受體抗體、放-化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞缺乏）導(dǎo)致的免疫功能低下以及移植物抗宿主病(GVHD)，患者容易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染［5］，特別是依賴細(xì)胞免疫防御的感染如真菌（特別是絲狀真菌）、結(jié)核分枝桿菌、耶氏肺孢子菌、巨細(xì)胞病毒再活躍復(fù)制并致病等［6］。危險(xiǎn)因素如中心靜脈插管導(dǎo)致患者發(fā)生菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，但該類型感染可通過(guò)感染控制措施落實(shí)到位而達(dá)到“零”發(fā)生。

臨床上應(yīng)區(qū)別對(duì)待宿主因素和危險(xiǎn)因素，二者不可混為一談。對(duì)于存在明確宿主因素的患者，原則上可對(duì)非確診患者進(jìn)行ID（特別是侵襲性真菌?。屜戎委熁蚪?jīng)驗(yàn)治療；而對(duì)于僅具備危險(xiǎn)因素的患者，是不允許進(jìn)行類似臨床實(shí)踐的。

雖然多種病原微生物可致病，但了解獲得感染的途徑（即發(fā)生特點(diǎn)）對(duì)評(píng)估可能病原并及時(shí)開始抗感染治療至關(guān)重要。

如溺水后發(fā)生的肺炎，多為細(xì)菌和尖端賽多孢混合感染，即使缺乏后續(xù)微生物學(xué)證據(jù)，也應(yīng)給予相應(yīng)治療；接觸禽類（如鴿子）后發(fā)生的肺部陰影或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，多需考慮隱球菌致病的可能；經(jīng)常泡溫泉或居家泡泡浴后出現(xiàn)的肺炎，多需考慮非結(jié)核分枝桿菌感染。

人體局部感染灶可能形成菌血癥（繼發(fā)性），中心靜脈插管亦可導(dǎo)致菌血癥（原發(fā)性），此類患者一旦血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，特別是金黃色葡萄球菌、腸桿菌、念珠菌等培養(yǎng)陽(yáng)性，均應(yīng)高度重視對(duì)可能形成遷徙病灶的后續(xù)評(píng)估，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、實(shí)體器官、心臟、眼睛、骨骼等部位。一旦發(fā)現(xiàn)遷徙病灶，不僅需要重新評(píng)估藥物的局部治療濃度，整體治療決策亦應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

臨床上，總有一些ID可通過(guò)對(duì)感染部位的準(zhǔn)確評(píng)估進(jìn)行可能病原菌的推測(cè)：

社區(qū)發(fā)生的尿路感染，70%以上是大腸埃希菌導(dǎo)致的；

社區(qū)發(fā)生的腦膜炎，80%以上是由肺炎鏈球菌或腦膜炎雙球菌導(dǎo)致的；

丹毒的主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌；

牙源性或耳源性感染導(dǎo)致的腦膿腫常常是需氧菌和厭氧菌的混合感染；

腹腔感染幾乎總是伴隨厭氧菌的混合感染等。

了解以上信息，對(duì)于初始經(jīng)驗(yàn)治療方案的制定往往是決定性的，值得多加積累。

雖然至今仍缺乏隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)重癥感染患者實(shí)施降階梯治療的有效性，但毋庸置疑的是，對(duì)于感染嚴(yán)重程度的優(yōu)先評(píng)估及治療方案的相應(yīng)調(diào)整（選擇廣譜-強(qiáng)效抗菌藥物）是經(jīng)驗(yàn)性治療重癥ID成功的關(guān)鍵。

畢竟，醫(yī)生們面對(duì)重癥ID患者時(shí)并無(wú)試錯(cuò)的機(jī)會(huì)，在并不明確是否為耐藥菌感染時(shí)，經(jīng)驗(yàn)覆蓋耐藥菌的治療是最符合患者治療利益的選擇。

關(guān)于多重耐藥菌（MDRO）感染或定植風(fēng)險(xiǎn)因素的研究較多，結(jié)論基本一致，如曾經(jīng)住院、3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗菌藥物、接受侵入性操作等。

但對(duì)于不具備風(fēng)險(xiǎn)因素患者推測(cè)為非MDRO感染的臨床價(jià)值仍值得探討。畢竟，社區(qū)獲得的野毒株細(xì)菌感染發(fā)生時(shí)，是否總是敏感菌致病，仍無(wú)統(tǒng)一結(jié)論；更多研究認(rèn)為，即使是野毒株感染，仍有耐藥株存在并致病的可能。

因此，對(duì)于不具備MDRO風(fēng)險(xiǎn)因素的重癥感染者，仍需考慮患者的治療利益，給予廣譜-強(qiáng)效抗菌藥物治療［7-9］。

雖然在我國(guó)大型醫(yī)院反復(fù)出入院的患者中嚴(yán)格區(qū)別社區(qū)和醫(yī)療相關(guān)感染（舊稱醫(yī)院感染）越來(lái)越困難，但仍有必要進(jìn)行嘗試。

不僅對(duì)是否需要抗菌譜覆蓋耐藥細(xì)菌進(jìn)行判斷，對(duì)可能的病原菌判斷也是有幫助的。

比如，醫(yī)療感染中最常見(jiàn)類型包括中心靜脈插管相關(guān)血流感染、手術(shù)部位感染、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、尿管相關(guān)尿路感染等，前兩者以革蘭陽(yáng)性球菌為主（特別是耐藥菌），后兩者以革蘭陰性桿菌為主，如非發(fā)酵細(xì)菌中的不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌以及腸桿菌科細(xì)菌。

而且，一旦確認(rèn)為醫(yī)療相關(guān)感染，其致病菌通常具有某種類聚特點(diǎn)，且其既往藥敏結(jié)果對(duì)本次感染治療的借鑒價(jià)值巨大，這是內(nèi)部數(shù)據(jù)指導(dǎo)初始抗菌藥物選擇的有益實(shí)踐。

毫無(wú)疑問(wèn)，血培養(yǎng)對(duì)于任何ID患者都是最為關(guān)鍵的診斷和評(píng)估方式，應(yīng)作為包括ID疑似病例在內(nèi)感染的常規(guī)檢查，但對(duì)于單純性尿路感染或輕癥社區(qū)獲得性肺炎等患者則不應(yīng)常規(guī)實(shí)施。

對(duì)于擬診感染性心內(nèi)膜炎的患者，經(jīng)食道超聲檢查的價(jià)值顯然高于經(jīng)胸超聲；懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，增強(qiáng)磁共振成像和擴(kuò)散加權(quán)成像通常情況下較CT能提供更多的影像信息；PET/CT對(duì)感染性病灶（甚至包括感染性心內(nèi)膜炎在內(nèi)）的評(píng)估價(jià)值已得到越來(lái)越多的臨床認(rèn)可；肺部真菌病患者的影像學(xué)評(píng)估間隔通常不少于1個(gè)月。

這些不同評(píng)估方式的選擇，不僅對(duì)疾病診斷有重要價(jià)值，也同時(shí)符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的要求，值得臨床借鑒。

毋庸置疑，任何標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果的正確解讀，其陽(yáng)性率和藥敏數(shù)據(jù)是否值得臨床參考使用，取決于該標(biāo)本的取材方式和送檢是否規(guī)范。

以血培養(yǎng)為例，雖然凝固酶陰性葡萄球菌是公認(rèn)的最常見(jiàn)污染菌，若同時(shí)采集的兩套標(biāo)本（兩個(gè)穿刺點(diǎn)）均回報(bào)為凝固酶陰性葡萄球菌，則該菌菌血癥的診斷正確性達(dá)60%以上，而若3套標(biāo)本（3個(gè)穿刺點(diǎn)）均回報(bào)為凝固酶陰性葡萄球菌，則該菌菌血癥的診斷正確性高達(dá)100%。

仍以血培養(yǎng)為例，為證實(shí)持續(xù)菌血癥的存在（如感染性心內(nèi)膜炎或細(xì)菌性血管瘤），不同時(shí)間采集或延長(zhǎng)采血間隔＞12 h（如24 h）采集的血培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)同一種細(xì)菌是感染性心內(nèi)膜炎Duke診斷標(biāo)準(zhǔn)的主要指標(biāo)之一。

同樣需要重視的是，血培養(yǎng)標(biāo)本采集后，應(yīng)盡快行血培養(yǎng)，不具備條件的，應(yīng)在室溫下暫時(shí)保存等待轉(zhuǎn)運(yùn)。

目前，問(wèn)題最為突出的是呼吸道標(biāo)本和尿液標(biāo)本的采集，對(duì)于不同采集方式獲得的標(biāo)本，其定量培養(yǎng)的診斷閾值完全不同，應(yīng)高度重視。

因此，應(yīng)授權(quán)臨床微生物科制定并實(shí)施“微生物標(biāo)本拒收標(biāo)準(zhǔn)”［10］，不斷規(guī)范臨床檢測(cè)方法，提高檢測(cè)結(jié)果的可借鑒性，為臨床治療方案提供數(shù)據(jù)支持。

臨床上，診斷ID病原的快速方法為革蘭染色以及組織切片或印片的特殊染色，尤其是無(wú)菌部位或無(wú)菌方法獲得的標(biāo)本。

對(duì)于取材規(guī)范的標(biāo)本，染色發(fā)現(xiàn)革蘭陽(yáng)性球菌（鏈狀排列/成對(duì)排列）、革蘭陽(yáng)性桿菌（粗大/棒狀）、革蘭陰性球菌（球菌/球桿菌）、革蘭陰性桿菌（粗大桿菌/短小桿菌）、是否存在分隔的菌絲以及角度等，對(duì)于病原菌的判斷和后續(xù)抗感染方案具有決定性意義，而可涂片標(biāo)本的快速診斷值得臨床廣泛采用。

此外，特征性的眼底病變（焰火狀出血/奶酪樣滲出/粟粒樣結(jié)節(jié)/Roth斑），肺部影像學(xué)不同滲出表現(xiàn)、空氣-新月征以及結(jié)節(jié)特點(diǎn)等，亦應(yīng)歸入快速診斷方法，對(duì)推測(cè)ID的病原學(xué)具有重大價(jià)值。

而有研究［11］表明，免疫層析試驗(yàn)、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）檢測(cè)技術(shù)等均可作為快速診斷方法，但考慮到技術(shù)復(fù)雜、結(jié)果解讀困難以及費(fèi)用高昂等問(wèn)題，目前尚不宜進(jìn)行臨床推廣。

在可預(yù)期的未來(lái)，下一代測(cè)序技術(shù)對(duì)ID精準(zhǔn)診斷的價(jià)值巨大。目前已在腦脊液檢查、輔助中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（尤其是病毒）診斷方面獲得了廣泛驗(yàn)證和采用［12-13］。

該技術(shù)對(duì)于不可重復(fù)獲得的標(biāo)本、不可體外培養(yǎng)的病原、混合感染、少見(jiàn)病原的診斷尚需更多臨床研究進(jìn)行廣泛驗(yàn)證，值得期待。

需注意的是，在該技術(shù)仍存在流程中不可避免污染而導(dǎo)致背景菌混雜的情況下，如果臨床醫(yī)生對(duì)檢測(cè)結(jié)果沒(méi)有預(yù)判，而僅僅應(yīng)用“大海撈針”式的診斷思維，其檢測(cè)結(jié)果不僅不能幫助診斷，甚至可能存在誤導(dǎo)。

因此，對(duì)該技術(shù)在ID病原診斷方面的臨床應(yīng)用至少應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題：

（1）對(duì)致病病原菌如麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌等的診斷價(jià)值大，尤其是來(lái)自無(wú)菌部位的標(biāo)本；

（2）檢測(cè)結(jié)果為陰性時(shí)診斷價(jià)值大，前提是臨床醫(yī)生對(duì)病原的預(yù)判心中有數(shù)；

（3）無(wú)菌部位標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)數(shù)菌對(duì)于混合感染尤其是免疫缺陷患者的臨床診斷價(jià)值大。

對(duì)于醫(yī)療相關(guān)感染，不同部位的常見(jiàn)致病菌分布通常具有類聚特點(diǎn)，細(xì)菌耐藥特點(diǎn)更是具有相似性甚至致病菌本身就是同源微生物，流行病學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)無(wú)疑十分重要。

但對(duì)分離病原及藥敏進(jìn)行分析的合理時(shí)間間隔截至目前仍缺乏足夠的研究證據(jù)。國(guó)際上往往根據(jù)細(xì)菌威脅程度、數(shù)據(jù)分析范圍和目的決定，比如，碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌的數(shù)據(jù)分析、發(fā)布、共享，多以每個(gè)月為時(shí)間間隔［14］。

鑒于國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，對(duì)微生物檢測(cè)結(jié)果的分析存在以下諸多亟需解決的問(wèn)題：缺乏拒收標(biāo)本的明確標(biāo)準(zhǔn)而導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不可靠、無(wú)法區(qū)別感染來(lái)源（社區(qū)/醫(yī)院）、數(shù)據(jù)結(jié)果不按標(biāo)本類型分類分析等。這些問(wèn)題和局限性的存在，導(dǎo)致很多大樣本的微生物流行病學(xué)數(shù)據(jù)參考性差，指導(dǎo)意義有限。

經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療是臨床，尤其是初治的重癥感染患者，最為常見(jiàn)的抗感染模式，任何診斷方法均不可能替代醫(yī)生根據(jù)病史、查體等因素作出的判斷。

需要注意的是，這樣的經(jīng)驗(yàn)并非有限的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，而是基于循征醫(yī)學(xué)證據(jù)制定的權(quán)威指南指導(dǎo)下的個(gè)體化實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。不斷更新的指南本身即意味著醫(yī)學(xué)發(fā)展與進(jìn)步，進(jìn)而為患者的診療帶來(lái)獲益［15］。

病原針對(duì)性治療是臨床重要的治療策略，鑒于病原診斷的不可預(yù)期（陽(yáng)性率還普遍較低）、不確定、滯后、藥敏檢測(cè)過(guò)程中主觀選擇導(dǎo)致的可能誤差、多種微生物可能同時(shí)致病時(shí)判斷困難、僅為體外試驗(yàn)結(jié)果等原因，醫(yī)生們對(duì)病原的針對(duì)性治療，需要平衡患者獲益。

抗菌藥物的合理應(yīng)用大多離不開以下幾個(gè)方面：藥代/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)、藥物相互作用、治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）。

天花的消滅無(wú)疑是人類對(duì)感染采取主動(dòng)預(yù)防與控制措施而獲得成功的典范。

然而，截至目前，更多的感染仍不能通過(guò)疫苗加以預(yù)防和控制，特別是醫(yī)療相關(guān)感染，比如呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、中心靜脈插管相關(guān)血流感染、尿管相關(guān)尿路感染、手術(shù)部位感染等。

這些感染，只有通過(guò)規(guī)范醫(yī)務(wù)人員的每一次操作、遵從控制環(huán)節(jié)要求、改變行為，才能達(dá)到減少發(fā)生甚至不發(fā)生的目的，最終達(dá)到減少抗菌藥物的使用并遏制細(xì)菌耐藥過(guò)快產(chǎn)生。

歐美國(guó)家對(duì)感染控制的落實(shí)深入且務(wù)實(shí)，取得了很好的結(jié)果，值得我們學(xué)習(xí)，比如中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的發(fā)生率在國(guó)外一些醫(yī)院已長(zhǎng)期保持“零”的記錄。

感染控制的嚴(yán)格落實(shí)對(duì)于控制耐藥細(xì)菌的流行、致病具有至關(guān)重要的意義，其價(jià)值高于抗菌藥物管理帶來(lái)的對(duì)耐藥細(xì)菌的遏制效果。例如，對(duì)碳青霉烯類耐藥腸桿菌控制的12個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，11個(gè)是針對(duì)感染控制的要求［14］。

影響ID診療的因素很多，即使無(wú)菌部位標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，也需要結(jié)合患者疾病特點(diǎn)、細(xì)菌特點(diǎn)、可能獲得感染途徑的常見(jiàn)病原特點(diǎn)等進(jìn)行綜合分析，以盡可能區(qū)別標(biāo)本污染或感染。對(duì)于非無(wú)菌部位標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果還應(yīng)區(qū)別是否為定植菌的可能。對(duì)于存在免疫抑制或免疫缺陷的患者，多種病原感染、多個(gè)部位不同病原感染的可能是存在的，基于確定發(fā)現(xiàn)的病原治療還應(yīng)密切關(guān)注其臨床效果，考慮到不確定因素，及時(shí)甄別，及時(shí)治療。

感染科醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)是與其他專業(yè)交叉大，需要掌握豐富的專業(yè)知識(shí)，如臨床微生物、病理、影像、臨床藥學(xué)、解剖、病生理等，其他?？迫缟窠?jīng)內(nèi)外科、心胸內(nèi)外科、腹部外科、骨科、婦產(chǎn)科、兒科等亦非常重要。但在職業(yè)積累過(guò)程中，各種因素的限制是客觀存在的。

在梅奧診所這樣美國(guó)排名第一的醫(yī)院，對(duì)感染科醫(yī)生必須掌握的能力進(jìn)行了清晰的介紹，具體如下：

從這些疾病診療能力的要求中，不難發(fā)現(xiàn)，其基本上包括了感染科醫(yī)生應(yīng)該具備的職業(yè)素養(yǎng)，值得我們認(rèn)真思考、努力積累、不斷完善。

3

小結(jié)

ID依舊是威脅人類健康的重要疾病，其診療需要多學(xué)科密切合作，以規(guī)范為基礎(chǔ)，以個(gè)體化為目標(biāo)，在平衡衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求的前提下，不斷引入循證證據(jù)支持的有效技術(shù)、方法和藥物治療等手段。一名合格的感染科醫(yī)生需要廣泛學(xué)習(xí)和掌握多種臨床知識(shí)，不斷提高職業(yè)素養(yǎng)，為做好ID的診療打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)略