作者：彭開松
安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)水生健康與漁藥創(chuàng)制室
安徽省水產(chǎn)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系健康養(yǎng)殖研究室
農(nóng)業(yè)部養(yǎng)殖病害專家委員會成員

魚類肝胰臟綜合征是什么？有什么癥狀？如何診斷？

一、事出有因

1998年剛工作時，我遇到第一個大病例就是越冬羅非魚肝胰臟綜合征及其繼發(fā)感染，魚種死亡率98%，成魚死亡率60%。此后的二十年從業(yè)期間，每年都能遇到類似問題。痛心之余，也開始鉆研這類問題。2012年，中國科學(xué)院水生生物研究所汪建國研究員主編《魚病學(xué)》（國家出版基金項目、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技專著大系ISBN 978-7-109-18516-6，中國農(nóng)業(yè)出版社，2013年12月第1版）時，我才能有幸獨立編寫其中的第十六章“餌料因素引起的魚病及其防治”。這一章內(nèi)容，給我和國內(nèi)學(xué)術(shù)同行交流分享提供了一個橋梁。但產(chǎn)業(yè)界，很難接觸到這樣的大部頭書。為了能與廣大養(yǎng)殖戶分享我對這些重要問題的認(rèn)識，就有了整理這一系列文章的想法。希望大家在轉(zhuǎn)載或引用時，注明出處，以尊重知識產(chǎn)權(quán)。
因為肝胰臟綜合征危害之廣泛和嚴(yán)重，首先就拿它來“開刀解剖”，分別從“定義、流行病學(xué)、臨床癥狀、病理變化、病因?qū)W、危害及機制、防控”等方面分期討論。


二、本病的定義

魚類肝胰臟綜合征，是一種以肝細(xì)胞的脂肪變性、細(xì)胞腫脹、壞死，肝胰腺的脂肪浸潤，腸肝周圍組織的脂肪浸潤，膽色素代謝紊亂，肝纖維化、萎縮等為特征，漸進(jìn)性發(fā)展后，繼發(fā)各種感染性疾病的復(fù)雜的病理過程和現(xiàn)象。國內(nèi)，也很多稱呼，如脂肪肝綜合征、肝膽綜合征等。

脂肪肝（fatty liver）是指肝內(nèi)脂肪堆積過多的一種臨床現(xiàn)象。醫(yī)學(xué)上將脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)界定為:肝內(nèi)脂肪蓄積超過肝濕重的5-10%，或組織學(xué)上有30%以上的肝細(xì)胞脂肪變性（steatosis）。目前，水產(chǎn)上還沒有明確提出魚類脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在原則上可以參考醫(yī)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，但具體如何確定定量標(biāo)準(zhǔn)還需要系統(tǒng)研究。野生狀態(tài)下的魚類，某些品種的肝臟被認(rèn)為是脂肪儲存的器官，特別是在過度飼喂時，這時候能看到肝實質(zhì)細(xì)胞中出現(xiàn)嚴(yán)重的脂肪變性。但某些種類，如鮭和鯔的肝臟并不扮演存儲脂肪的角色，如果餌料中不適宜的脂質(zhì)過度時，類脂肝豆?fàn)詈俗冃缘牟±砭C合征（脂肪肝綜合征）就會發(fā)生。
魚類發(fā)生脂肪肝時，一般還會伴隨其它的肝細(xì)胞損傷，如肝細(xì)胞壞死等。雖然養(yǎng)殖魚類的生命周期比較短，除營養(yǎng)因素外，肝臟作為重要的消化腺和解毒器官，時刻受到來自食物和環(huán)境中各類物質(zhì)的作用，因此魚類脂肪肝的成因、發(fā)病機理就變得相對復(fù)雜。

此外，在肝細(xì)胞發(fā)生上述病變時，胰腺部的細(xì)胞也會發(fā)生變性和壞死、胰腺組織脂肪浸潤等。

三、流行病學(xué)

1. 地域  

養(yǎng)殖魚類的脂肪肝發(fā)生沒有地域特異性，全國均有不同程度地發(fā)生，養(yǎng)殖單產(chǎn)水平高的地區(qū)表現(xiàn)越突出。

2. 季節(jié)  

發(fā)病的季節(jié)規(guī)律盡管有不少文獻(xiàn)描述，但其相關(guān)性并不是很高。露天養(yǎng)殖池一般集中發(fā)生在5～9月（水溫22～28℃）。如果魚種期就存在輕微脂肪肝，在成魚養(yǎng)殖期發(fā)生會提前到4～5月；如果魚種期基本正常，容易在高溫季節(jié)被發(fā)現(xiàn)患脂肪肝，并同持續(xù)性的機會感染（如出血病、腸炎、爛鰓等）伴發(fā)；也有病例等到秋季氣溫突降時才發(fā)病。溫室養(yǎng)殖四季可發(fā)。

3. 品種和年齡 

幾乎所有養(yǎng)殖品種，特別是靠投喂配合飼料或（冰鮮）野雜魚的品種均可發(fā)生。一般靠天然餌料或活餌料的魚類發(fā)生率低。國內(nèi)報道的品種有草魚、鯽、鯉、團(tuán)頭魴、泥鰍、青魚、黃鱔、鱉、羅非魚、鮭、鱒、大黃魚、七星魚、河豚、斑點叉尾鮰、鱸魚等。
發(fā)病年齡主要集中在兩個階段，一個在魚苗和魚種階段，另一個在成魚養(yǎng)殖后期。當(dāng)然如果魚種階段就有輕微脂肪肝，在成魚養(yǎng)殖期發(fā)病會提前。

4. 養(yǎng)殖模式  

養(yǎng)殖模式與脂肪肝的發(fā)生沒有必然關(guān)聯(lián)，池塘高密度養(yǎng)殖、網(wǎng)箱養(yǎng)殖、工廠化養(yǎng)殖和溫室養(yǎng)殖均有發(fā)生。集約化養(yǎng)殖魚類都有發(fā)生，尤其是在放養(yǎng)密度高、生長快的條件下更易發(fā)生。脂肪肝的發(fā)生率的排序大致為：溫室養(yǎng)魚>流水養(yǎng)魚>網(wǎng)箱養(yǎng)魚>池塘精養(yǎng)>粗養(yǎng)。

5. 發(fā)病率和死亡率  

養(yǎng)殖魚類脂肪肝被發(fā)現(xiàn)一般都是因為同一養(yǎng)殖系統(tǒng)中大規(guī)格或肥胖的個體先死亡；或高溫季節(jié)以出血、爛鰓、腸炎、爛尾等為特征的病魚在剖檢時才發(fā)現(xiàn)（常見草魚、青魚、鯉、鯽、羅非魚等）；或者遇到環(huán)境突變（如大風(fēng)、大寒流、暴雨）而突然發(fā)生死亡或繼發(fā)出血、腸炎等病癥（常見網(wǎng)箱養(yǎng)殖黃鱔、海水魚等）；還有的病例在越冬后開春水溫上升期出現(xiàn)死亡（如越冬鱉等）。由于脂肪肝經(jīng)常伴發(fā)細(xì)菌性感染，但采用常規(guī)治療細(xì)菌性疾病的方案不能根治；一般情況是采取治療措施后，死亡率能控制或下降，但一旦停藥或遇到環(huán)境突變應(yīng)激死亡率又上升。發(fā)病率取決于脂肪肝和繼發(fā)感染的嚴(yán)重程度。
一般單純的脂肪肝日死亡率不高，但如果治療不對癥，累積死亡率可達(dá)50％~60％，甚至可達(dá)60％~90％。


四、臨床癥狀

盡管不同病例中對對脂肪肝臨床癥狀和病理變化的描述可能存在差異，但還是有一些共同特征。一般輕度脂肪肝患魚臨床癥狀并不明顯，體型跟野生同體重魚比體型短粗，如果在水質(zhì)環(huán)境好且穩(wěn)定的情況下一般不會出現(xiàn)死亡，因此也不會引起重視。隨著病情發(fā)展，病魚會出現(xiàn)食欲不振、游動無力、生長緩慢和抗病力降低，如果發(fā)生劇烈應(yīng)激可能出現(xiàn)無癥狀死亡，或者繼發(fā)機會病原菌感染出現(xiàn)以出血、腸炎、爛鰓、腐皮等為特征的死亡。大部分發(fā)病魚會繼發(fā)細(xì)菌感染，出現(xiàn)體表鱗片松動、脫落，赤皮、出血、肛門紅腫；同時可見鰓絲腫脹或爛鰓。嚴(yán)重貧血并伴隨鰓蒼白是比較普遍的癥狀。死亡率高，特別是生長快的魚類。

五、大體剖檢病理變化

剖檢時，病魚血量明顯少于正常魚。常見肝胰臟腫大、邊緣鈍圓、質(zhì)脆易碎、貧血，肝胰臟顏色暗淡、嚴(yán)重者變黃或部分發(fā)黃，有的肝胰臟上出現(xiàn)花斑樣條紋。膽囊常腫大，有的腫大到正常的2～3倍，部分可見膽囊壁變薄，膽汁顏色加深或嚴(yán)重者變成墨綠色，有的病例能見到膽囊內(nèi)有結(jié)晶物。腸道常充血、發(fā)紅，腸腔內(nèi)充滿炎性滲出物。腸系膜脂肪堆積嚴(yán)重，某些膽色素代謝障礙的魚，有黃疸癥狀，腸系膜脂肪呈現(xiàn)黃色。該病若不采用有效治療，進(jìn)一步發(fā)展可以繼發(fā)爛鰓、赤皮、腸炎、鰭和尾潰爛、出血、癤瘡、潰瘍等綜合癥狀，嚴(yán)重時肝臟壞死膿腫或呈豆腐渣樣病變，常伴有腹水。

組織病理學(xué)檢查，可見肝細(xì)胞脂肪變性嚴(yán)重，病魚肝細(xì)胞排列不規(guī)則，肝細(xì)胞索不明顯，細(xì)胞核從肝細(xì)胞中央移向邊緣。后期，肝細(xì)胞出現(xiàn)蠟樣質(zhì)或脂褐質(zhì)沉積，導(dǎo)致胞漿染色失真。巨噬細(xì)胞不同程度地浸潤肝臟，其中巨噬細(xì)胞中包含蠟狀質(zhì)。此外，腎臟和脾臟的造血組織萎縮，且黑素巨噬細(xì)胞中心充滿高濃度的淡染色素。超微水平可見，線粒體水腫，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)充滿大量的脂質(zhì)小體；細(xì)胞核偏離，核膜破裂。

六、肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)病機制

魚類脂肪肝的發(fā)病機制研究比較少。無論引起脂肪肝的病因是營養(yǎng)性的，還是非營養(yǎng)性，脂肪肝的結(jié)果是肝細(xì)胞的脂肪變性，即主要是甘油三酯在肝細(xì)胞沉積。
魚類肝臟是甘油三酯（脂肪）合成的主要場所，也是脂類代謝的重要器官。血漿中的游離脂肪酸有1／2左右被肝攝取，脂肪酸進(jìn)入肝細(xì)胞后的去路有三：（1）合成甘油三酯，甘油三酯可以和載脂蛋白結(jié)合后運出肝臟進(jìn)入血液；（2）β-氧化為酮體或二氧化碳供能；（3）合成類脂（磷脂、膽固醇、膽固醇酯）。磷脂是脂蛋白的重要組成成分，機體缺乏脂蛋白將使甘油三酯不能及時運出肝臟導(dǎo)致肝脂沉積。膽固醇既是細(xì)胞膜的重要組分之一，又是動物合成膽汁酸、類固醇激素、腎上腺皮質(zhì)激素和維生素D3等生理活性物質(zhì)的前體。
因此，調(diào)控脂肪在肝臟沉積的代謝途徑有兩個：一是控制甘油三酯的合成；二是促進(jìn)脂肪酸的β-氧化或增加脂蛋白的合成量。脂肪酸在肝臟的代謝途徑中有任何一條出現(xiàn)障礙都可能導(dǎo)致脂肪肝。盡管魚類脂肪肝發(fā)病機理復(fù)雜，而且還有許多細(xì)節(jié)沒有弄清，但至少可能涉及到以下幾個方面：
1．中性脂肪（甘油三酯）合成過多  主要因素有：（1）魚類攝入、吸收脂肪過多或攝入必需脂肪酸相對不足；（2）糖類利用障礙，特別是日糧糖類過高，肉食性魚類對糖類利用能力很弱；（3）各種原因引起的脂肪組織分解。這些因素最終會引起血液中脂肪酸增加，而導(dǎo)致進(jìn)入肝臟的脂肪酸增加，超出肝細(xì)胞氧化利用能力，同時合成大量中性脂肪、超過肝臟合成脂蛋白運出肝臟的能力，最終引起甘油三酯在肝細(xì)胞漿內(nèi)蓄積。
2. 脂肪酸氧化受到抑制  進(jìn)入肝細(xì)胞的脂肪酸有一部分在肝細(xì)胞內(nèi)被氧化供能，作為肝細(xì)胞代謝活動的能量，其中也是載脂蛋白合成所需能量的來源。當(dāng)肝細(xì)胞缺氧時，會引起參與脂肪酸β-氧化的酶受到抑制，影響脂肪酸氧化和脂蛋白合成。同時脂肪酸進(jìn)行無氧酵解，產(chǎn)生酮體等酸性產(chǎn)物，會引起肝細(xì)胞的酸中毒等損傷，加劇肝細(xì)胞變性壞死。
3. 脂蛋白合成障礙  甘油三酯要運出肝細(xì)胞，必需以脂蛋白的形式進(jìn)行。脂蛋白的核心是不溶于水的甘油三酯和膽固醇酯，其表面是少量蛋白質(zhì)（載質(zhì)蛋白）和極性的磷脂和游離膽固醇。如果餌料中磷脂缺乏或合成磷脂必需的物質(zhì)（如膽堿、蛋氨酸、肉堿、甜菜堿等抗脂肪肝因子）缺乏會導(dǎo)致磷脂合成或脂蛋白合成障礙。另外肝細(xì)胞是合成載脂蛋白的重要部位，各種原因（如缺氧、毒物或生物毒素等）引起的肝細(xì)胞功能障礙會影響載脂蛋白合成。這些因素最終均會導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的外運形式（脂蛋白）合成減少，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的脂肪蓄積。
4. 肝細(xì)胞分泌作用的抑制  肝細(xì)胞內(nèi)的脂蛋白顆粒是通過細(xì)胞膜的排粒作用，分泌到細(xì)胞外的。任何因素引起的肝細(xì)胞損傷，特別是肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運機制的損傷，會導(dǎo)致脂蛋白顆粒在細(xì)胞漿內(nèi)的聚集，造成脂肪變性。
5. 肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)脂肪顯現(xiàn) 感染、中毒和缺氧等因素導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)脂蛋白崩解，脂質(zhì)析出，在細(xì)胞內(nèi)顯現(xiàn)形成脂肪滴。
嚴(yán)重的脂肪變性，進(jìn)一步發(fā)展，會形成肝細(xì)胞的壞死。


七、診斷

1. 根據(jù)臨床癥狀和大體剖檢變化進(jìn)行初步診斷。對診斷具有指征性的臨床癥狀和病理變化包括，貧血、肝腫大、色蒼白或發(fā)黃、質(zhì)地變脆、輕觸易碎。
2. 組織病理學(xué)進(jìn)行確診。肝臟切片觀察到肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性嚴(yán)重，變性細(xì)胞占視野內(nèi)細(xì)胞數(shù)量的30-50%以上，具體定量指標(biāo)與品種有一定的相關(guān)性。

魚類肝胰臟綜合征的病因分析

一、引起本病的可能原因

養(yǎng)殖魚類脂肪肝綜合征在國內(nèi)已見大量報道，但多數(shù)是臨床病例報告，并且對病因的描述多基于推測，缺乏系統(tǒng)的試驗性驗證；而國外學(xué)者則多數(shù)通過試驗性研究觀察到了脂肪肝或肝細(xì)胞脂肪變性。現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，魚類脂肪肝的病因要比以前水產(chǎn)科技工作者所能想象的要復(fù)雜的多。其主要病因如下：

1. 營養(yǎng)性病因
（1）營養(yǎng)素失衡和抗脂肪肝物質(zhì)的缺乏  
營養(yǎng)素失衡和抗脂肪肝物質(zhì)的缺乏是造成營養(yǎng)性脂肪肝的主要原因。
1）飼料蛋白／能量比（protein／energy ratio，P／E）不合理、能量過剩，高脂、高糖以及養(yǎng)殖期間過量投喂都會造成甘油三酯合成量超過機體需要量而沉積在肝臟形成脂肪肝。
① 脂肪  餌料脂肪對養(yǎng)殖魚類脂肪肝形成的影響，主要來源于兩個方面：一是日糧中脂肪絕對量過高；其次是脂肪來源，特別是不飽和脂肪酸的含量和組成失調(diào)。
日糧脂肪水平過高，會引起肝臟肝，在雜交條文鱸（Morone chrysop×M．saxatilis）（Gatlin，etal.，2000）、黑線鱈（Melanogrammusaeglefinus）（Nanton，etal.，2003）、大西洋鱈魚（Gadus morhua）、軍曹魚（Liu，etal.，2005）、尼羅羅非魚（Wille，etal.，2002）、奧尼羅非魚（甘暉等，2009）、鱸（杜震宇等，2002）、舌齒鱸（Spisni，etal.，1998）、紅姑魚（馮健等，2005）等魚類均得到證實。
N-3和n-6不飽和脂肪酸缺乏或不平衡可使魚肝細(xì)胞膜對脂肪的交換能力減弱，脂肪在肝臟中的沉積速度加快，肝脂含量升高，繼而誘發(fā)脂肪肝病變，在大西洋鮭、虹鱒（Caballero，et al.，2002）、紅鱸（Sander lucioperca）（Kowalskaet al. 2010）均可觀察到。
② 碳水化合物  魚類對碳水化合物的利用能力比陸生動物差，特別是肉食性魚類，主要以蛋白質(zhì)和脂肪作為能量來源。碳水化合物含量和來源均會影響魚類肝臟脂肪的積累（Davies，et al.，2001）。碳水化合物攝入量不足，則飼料蛋白質(zhì)利用率下降；但長期攝入過量碳水化合物，糖類則經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化會導(dǎo)致脂肪在肝臟和腸系膜大量沉積，發(fā)生脂肪肝，這在大口黑鱸（Micropterus salmoides）（譚肖英等，2005）等魚類均得到證實。脂肪肝發(fā)生與提供碳水化合物的谷物種類有關(guān)，如小麥淀粉和玉米淀粉比水稻淀粉更容易造成草魚肝胰臟脂肪沉積（田麗霞等，2002）。
③ 蛋白質(zhì)  餌料中蛋白質(zhì)含量過高或過低均會引起肝細(xì)胞脂肪變性。團(tuán)頭魴日糧蛋白含量從35%降低到31%能降低肝脂質(zhì)濃度（Abdel-Warith，et al.，2011）。光倒刺鲃（Spinibarbus hollandi）餌料蛋白水平與肝體指數(shù)、肝脂肪沉積呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)（Yang，et al.，2003）。
在蛋白質(zhì)含量固定的情況下，如果用植物蛋白代替動物蛋白可能會導(dǎo)致魚肝細(xì)胞脂肪變性和壞死發(fā)生，在塞內(nèi)加爾鰨（Solea senegalensis）得到證據(jù)（Valente，et al.，2011）
④ 抗脂肪肝物質(zhì)的缺乏  目前，魚類中發(fā)現(xiàn)的抗脂肪肝因子非常多，包括蛋氨酸、膽堿、L-肉堿、甜菜堿、磷脂、肌醇、?；撬帷⒘椎?，這些物質(zhì)的缺乏均會引起脂肪肝（NRC，2011）。

2. 非營養(yǎng)性因素
（1）微生物及其產(chǎn)物
醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)的大量研究認(rèn)為，腸源性內(nèi)毒素可能是脂肪肝的病因之一（Farrell，etal.，2006）。肝臟是清除腸源性細(xì)菌及其內(nèi)毒素脂多糖（LPS）的重要場所。腸源性內(nèi)毒素和脂肪肝之間又會互為因果，加重彼此癥狀，最終形成一種惡性循環(huán)。
一方面，由于肝細(xì)胞膜上有內(nèi)毒素及脂多糖（LPS）類脂A的受體，所以內(nèi)毒素可與其受體結(jié)合直接作用于肝細(xì)胞引起肝臟損害，包括肝細(xì)胞的脂肪變性。內(nèi)毒素不僅對肝細(xì)胞有直接的損傷作用，而且可通過激活庫普弗細(xì)胞（KC）釋放一系列生物活性物質(zhì)，以及可能促進(jìn)肝臟中NK細(xì)胞減少，導(dǎo)致促炎和抗炎免疫反應(yīng)失衡，引起肝臟損害，從而加重內(nèi)毒素的危害。
另一方面，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性后，膽汁分泌減少、肝臟巨噬細(xì)胞吞噬功能下降，導(dǎo)致腸道細(xì)菌異常增殖和經(jīng)過肝門靜脈移位到肝臟的數(shù)量增加；同時脂肪肝時，內(nèi)毒素對肝臟的損害主要通過激活KC，釋放一系列生物活性物質(zhì)引起肝臟炎癥和纖維化。
目前，已在很多微生物引起的臨床病例或攻毒試驗中觀察到魚類肝細(xì)胞的脂肪變性，這些微生物不僅限于革蘭氏陰性菌，還包括革蘭氏陽性菌和病毒。國內(nèi)學(xué)者在以下疾病中觀察到肝臟脂肪變性，大菱鲆遲鈍愛德華氏菌感染（秦蕾等，2009）、大黃魚潰瘍病（病原為溶藻弧菌）（戴瑜來等，2010）、烏鱧腐皮?。ú≡瓰槭人畾鈫伟ㄊ嫘氯A等，1999）、卵形鯧鲹美人魚弧菌與創(chuàng)傷弧菌感染（趙典惠等，2007）、虹鱒鏈球菌病（牛魯祺等，1991）、羅非魚無乳鏈球菌感染（張新艷等，2008），軍曹魚淋巴囊腫?。ǔＥ呵俚?，2006）。
（2）影響脂肪代謝的化學(xué)物或藥物 
雖然已有文獻(xiàn)報道多種藥物引起人、小鼠等高等哺乳動物肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，如四環(huán)素、腎上腺皮質(zhì)激素等。但藥物引起魚類脂肪肝的報道還很少。鯉喹乙醇急性中毒、蓄積性中毒、慢性中毒均可引起肝細(xì)胞脂肪變性（汪開毓等，2004）。
（3）鹵代烷烴和鹵代芳香烴
鹵代烷烴的代表物四氯化碳，是最早被關(guān)注的肝臟直接毒物，研究的也最充分，人和其它哺乳動物對四氯化碳高度敏感；雞等鳥類和魚類可以耐受哺乳類毒性劑量的10～15倍。由于養(yǎng)殖水體有機物濃度一般較高，常用鹵素類消毒劑（氯制劑、溴制劑、碘制劑）容易與有機物形成鹵代脂肪烴和鹵代芳香烴，并可能在魚體組織中富集。鹵代脂肪烴和鹵代芳香烴可引起肝細(xì)胞脂肪變性。四氯化碳致虹鱒肝脂肪變性（Krasnov，et al.，2005）。高氯酸鈉致黑花鳉（Poecilia sphenops）肝細(xì)胞脂肪變性（Burcu，et al.，2009）。多氯聯(lián)苯和氯丹污染引起匙吻鱘肝臟脂肪變性（Gundersen，et al.，2000）。多環(huán)芳烴致副眉鰈肝細(xì)胞脂肪變性（Landahl，et al.，1990）。六六六致斑馬魚脂肪肝（Braunbeck，et al.，1990）。二噁英（Dioxin）在致肝細(xì)胞脂肪變性上具有鹵代芳香烴的特性。
（4）鐵鹽和銅鹽及其它重金屬污染物
有機鐵或鐵作為有機分子的組成時，是沒有肝毒性的，但三價鐵和二價鐵離子有肝毒性，可以通過形成自由基和脂質(zhì)過氧化破壞肝細(xì)胞膜而導(dǎo)致肝壞死或脂肪變性。銅中毒類似鐵。由于硫酸銅和硫酸亞鐵是水產(chǎn)養(yǎng)殖中最常用的藥物，而二者在水環(huán)境中不能被分解代謝，而生物半衰期比較長，勢必通過直接的鰓吸收或經(jīng)過食物鏈進(jìn)入養(yǎng)殖動物體內(nèi)，產(chǎn)生危害。羅非魚飼料高銅（2g/kg料）（Helland，et al.，2006）和歐洲鰻鱺在高銅（0.12mg/L）水體（梅景良等，2007）均可致脂肪肝。
汞污染引起斑點海鮭的肝細(xì)胞脂肪變性（Adams，et al.，2010）。汞和砷中毒引起歐洲海鰻和黑腹玫瑰魚脂肪肝（Corsi，et al.，2010）。草魚鎘中毒引起肝臟細(xì)胞脂肪變性（馮健等，2004）。慢性硒中毒引起脂肪肝。砷的急性或慢性中毒引起脂肪肝。
（5）亞硝酸鹽和亞硝胺
高血氨伴發(fā)脂肪肝在人和小鼠上有充分證據(jù)。養(yǎng)殖水體氨氮、亞硝酸鹽超標(biāo)、溶解氧低，一方面會引起魚類代謝廢物排泄困難，另一方面會因缺氧而出現(xiàn)酸性代謝產(chǎn)物，引起魚類肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性（Baldisserotto，et al.，2008）。
氨氮或亞硝酸鹽超標(biāo)是許多養(yǎng)殖水體最常見的問題。亞硝酸鹽可以經(jīng)鰓、皮膚或消化道途徑進(jìn)入魚體對魚產(chǎn)生危害。亞硝酸鹽在微酸性環(huán)境（如胃）中，與食物中的烷胺發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類化合物。水中氨氮（Ammonia）（0.1mg/L）造成草魚肝明顯損傷。二乙基亞硝胺致青鳉肝細(xì)胞脂肪變性（Braunbeck，et al.，1992）。
（6）農(nóng)藥
我國農(nóng)藥使用效率評估認(rèn)為，約有60-70%的農(nóng)藥進(jìn)入土壤和水域，因此其對水生動物的危害一直是水生態(tài)毒理學(xué)的關(guān)注熱點。
陽離子類化合物（Cationic surfactants）、氨基甲酸酯類Carbamate）、除蟲菊酯類（Pyrethrum esters）殺蟲劑在人和嚙齒類等哺乳動物實驗證明，上述幾類殺蟲劑能造成肝脂肪變性等肝損傷。敵百蟲引起鯽肝細(xì)胞凋亡，引起細(xì)鱗肥脂鯉（Piaractus mesopotamicus，Holmberg，1887）肝細(xì)胞壞死（Mataqueiro，et al.，2009）。
硫丹致大西洋鮭肝細(xì)胞脂肪變性（Krovel，et al.，2010）。硫代乙酰胺是一種典型的間接肝毒物，使用非常廣泛可引起斑馬魚脂肪肝（Amali，et al.，2006）。除草劑西瑪津引起鯉肝脂肪變性（Oropesa，et al.，2009）。殺蟲劑中的助劑，如苯的肝損傷作用被認(rèn)為值得懷疑，但二甲苯在實驗動物證明引起輕微脂肪變性。
（7）燃油或原油污染物
海洋中油輪的漏油或海上油井的泄油事件，以及內(nèi)陸水域的原油或燃油意外污染事件越來越多。這些污染的原油和燃油對養(yǎng)殖水產(chǎn)動物的危害最近也受到關(guān)注，燃油致非洲鲇魚肝細(xì)胞脂肪變性（Gabriel，et al.，2007）、原油致粉大馬哈魚苗肝脂肪變性（Brand，etal.，2001）。
（8）藍(lán)藻毒素
MC-RR/LR致羅非魚肝細(xì)胞脂肪變性（Atencio，etal.，2008），鯉魚暴露到藍(lán)藻提取物引起肝脂肪變性（Palikova，etal.，2004）。
（9）新型材料
納米材料是近年發(fā)展非常迅速的新型材料，不僅有環(huán)境釋放、而且還有專用于水體凈化的納米材料。納米碳管（Smith，et al.，2007）和納米二氧化鈦（Federici，et al.，2007）均可致虹鱒肝細(xì)胞脂肪變性。

魚類肝胰臟綜合征為什么危害如此嚴(yán)重？

肝或胰的實質(zhì)細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、游走細(xì)胞等的變性和壞死，會導(dǎo)致肝、胰相關(guān)功能下降、甚至喪失。這種功能的喪失，必然會導(dǎo)致一系列的連鎖反應(yīng)，這是魚類肝胰腺綜合征危害廣泛而嚴(yán)重的基礎(chǔ)和機制。對這些機制的理解，有利于提高產(chǎn)業(yè)界對本病的重視，找到更好的防控本病的方法。

一、肝臟與解毒

魚類每天都會以餌料和水為載體，經(jīng)消化道和鰓，吸收各種有毒物質(zhì)。這些有毒物質(zhì)主要由肝細(xì)胞來解毒或轉(zhuǎn)化。肝是最重要的解毒細(xì)胞，也是毒物的重點攻擊對象。肝細(xì)胞的變性和壞死會導(dǎo)致肝功能下降，連鎖引起解毒功能減低或喪失，魚類對各種毒物敏感性增強，容易發(fā)生各類中毒性疾病。這會讓患脂肪肝的魚對各種化學(xué)性應(yīng)激更加敏感！
肝臟病變會引起血漿白蛋白合成減少。各種進(jìn)入血液的毒物，首先會和白蛋白結(jié)合，形成結(jié)合態(tài)毒物，這種結(jié)合態(tài)毒物，失去生物活性。血漿白蛋白含量降低，會降低機體血漿對毒物的容量，機體更容易中毒。

二、肝胰腺與消化

肝細(xì)胞分泌膽汁：（1）脂肪和脂溶性物質(zhì)消化，主要是膽汁鹽（膽汁酸+?；撬?，結(jié)合而成）。（2）肝胰腺混合在一起的魚類，膽汁中少量混有胰腺分離的所有酶。（3）膽汁激活胰脂肪酶。（4）膽汁為胰液發(fā)揮消化作用，創(chuàng)造條件。
胰腺實質(zhì)細(xì)胞：分泌可分解蛋白質(zhì)、糖類、脂肪和核酸等的各類消化酶。
肝和胰的實質(zhì)細(xì)胞的變性、壞死，直接導(dǎo)致上述參與消化的物質(zhì)，分泌減少，引起魚類消化機能下降，食欲下降、餌料消化補充、餌料系數(shù)增加。

三、肝與血液

（一）肝功能異常與貧血
魚類患肝胰腺綜合征時，會出現(xiàn)貧血癥狀（鰓蒼白、剖檢血量減少或幾乎無血）。
胚胎期肝有造血功能；成體肝不直接造血，但參與造血調(diào)節(jié)、且有潛在造血功能。所有血細(xì)胞的祖先，造血干細(xì)胞的分化和生長，都需要干細(xì)胞因子（SCF）。SCF主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生。紅細(xì)胞增值所需的紅細(xì)胞生成素（EPO），主要由腎臟合成，但少部分由肝臟合成。因此，肝細(xì)胞病變引起的肝功能下降，必然會導(dǎo)致紅細(xì)胞生成減少，導(dǎo)致貧血。貧血會進(jìn)一步加劇身體各器官組織和細(xì)胞的缺血缺氧，引起機體廣泛性損傷，甚至引起死亡。
此外，紅細(xì)胞也可以參與免疫應(yīng)答。

（二）肝功能異常與水鹽代謝紊亂（表現(xiàn)為腹水）
魚類患肝胰腺綜合征時，會出現(xiàn)腹水癥狀。
白蛋白（albumin，ALB）幾乎均由肝臟實質(zhì)細(xì)胞合成，是血清中的主要蛋白質(zhì)成分。白蛋白是維持血液中膠體滲透壓的主要力量。白蛋白合成減少，血液中含量降低，血液處于低滲狀態(tài)，血管外的體液不能順利回流入血管，會導(dǎo)致體液在體腔內(nèi)蓄積，形成腹水。

（三）肝功能異常與酸堿平衡紊亂
白蛋白形成的緩沖對，是維持血液酸堿平衡的重要力量。 貧血引起的缺血缺氧，會導(dǎo)致機體酸中毒。而血漿白蛋白減少，會導(dǎo)致機體無法維持原有的酸堿平衡穩(wěn)定能力，這會加劇酸中毒發(fā)生。

（四）肝功能異常與出血
參與凝血的多種凝血因子由肝臟合成。肝細(xì)胞的變性壞死，會導(dǎo)致這些凝血因子合成減少，導(dǎo)致機體血液凝固不良、凝血時間延長和容易出血。

四、肝與機體免疫

（一）膽汁分泌減少與腸屏障功能弱化
魚類患肝胰腺綜合征時，肝臟分泌膽汁減少；同時，膽汁淤積在膽囊內(nèi)。這樣腸道內(nèi)膽汁濃度會下降，導(dǎo)致其對經(jīng)腸道感染的魚類病原菌殺滅或抑制能力下降，增加了病原菌經(jīng)腸道感染的可能性。

（二）補體合成減少與血清殺菌功能下降
許多重要的補體成分由肝臟合成。魚類患肝胰腺綜合征時，肝臟合成補體蛋白減少，會導(dǎo)致血清殺菌功能下降，機體對細(xì)菌抵抗能力下降。

（三）干細(xì)胞因子合成減少與免疫功能全面崩潰
前面已經(jīng)明確干細(xì)胞因子是所有血細(xì)胞（包括各種免疫細(xì)胞）的祖先細(xì)胞（干細(xì)胞）分化的細(xì)胞因子。干細(xì)胞因子合成減少，不僅會引起紅細(xì)胞生產(chǎn)障礙；而且會引起所有免疫細(xì)胞的生成障礙，導(dǎo)致機體免疫功能崩潰和抗感染能力喪失。

（四）肝區(qū)免疫細(xì)胞與抗感染能力下降
肝臟中除了肝細(xì)胞外，還有巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。這些細(xì)胞會參與對內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、病原體的清除。魚類患肝胰腺綜合征時，魚類肝臟免疫機能會下降，導(dǎo)致經(jīng)消化道入肝的病原不能被及時清除，而進(jìn)入血液造成系統(tǒng)性全身感染。

五、胰島素分泌減少與肝細(xì)胞再生障礙

胰島素是促進(jìn)肝細(xì)胞生長發(fā)育的重要激素。肝胰腺綜合征發(fā)生時，胰腺實質(zhì)細(xì)胞變性壞死，會導(dǎo)致胰島素分泌減少，不僅降低三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙；而且導(dǎo)致肝細(xì)胞再生障礙。

總之，從以上分析可以初步得知，患肝胰腺綜合征的魚，不僅消化、代謝、循環(huán)、造血等功能紊亂和降低，而且屏障完整性和免疫機能也被破壞，這都會導(dǎo)致機體機能紊亂和抗感染能力喪失。