胸科之窗

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文章來源

Arch Pathol Lab Med. 2016;140:230–240;

翻譯：首都醫(yī)科大學(xué)北京世紀(jì)壇醫(yī)院呼吸危重科 孫越（副主任醫(yī)師）

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(LCH)是一種罕見的疾病，其特征是由異質(zhì)細(xì)胞群組成的結(jié)節(jié)，包括表現(xiàn)出Langerhans細(xì)胞表型的細(xì)胞和混合的急、慢性炎癥細(xì)胞。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥可累及幾乎任何組織，并可能導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率。Langerhans細(xì)胞是樹突狀細(xì)胞的一種亞型，在皮膚和粘膜中起抗原提呈細(xì)胞的作用。這些細(xì)胞表達(dá)S100蛋白、CD1a和Langerin(朗格漢斯細(xì)胞產(chǎn)生的特異性凝集素，CD207)，并且胞質(zhì)內(nèi)含有Birbeck顆粒。他們是以Paul Langerhans(1847-1888)的名字命名的，他是一位德國病理學(xué)家、生理學(xué)家和生物學(xué)家，他在皮膚中發(fā)現(xiàn)了這些細(xì)胞，并曾假設(shè)它們可能是神經(jīng)末梢。

肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(PLCH)是LCH對肺的累及。通常，PLCH僅限于肺，但在某些情況下，肺作為系統(tǒng)性LCH的一部分而受累。肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥是一種肺間質(zhì)性疾病(ILD)，被認(rèn)為不同于系統(tǒng)性LCH(表1)。PLCH幾乎僅發(fā)生在吸煙者或既往吸煙者身上，通常僅見于成人[1]。而系統(tǒng)性LCH沒有任何已知的環(huán)境或職業(yè)危險因素，最常見于年幼兒童。

我們將回顧PLCH的臨床、放射學(xué)和組織病理學(xué)特征，以及活檢在診斷該病中的價值。此外，我們還將在PLCH的背景下討論肺動脈高壓問題。本文還將介紹PLCH發(fā)病機(jī)制研究的最新進(jìn)展。

臨床表現(xiàn)

PLCH患者的臨床表現(xiàn)是多變的(表2)。PLCH患者通常是年輕的成年吸煙者(表1)[1-3]。事實(shí)上，超過90%的PLCH患者是吸煙者或既往吸煙者。胸痛通常是胸膜性疼痛，是由于肋骨受LCH累或氣胸所致。咯血非常罕見，如出現(xiàn)應(yīng)當(dāng)考慮其它診斷。在診斷前，通常疾病的持續(xù)時間不到一年。雖然LCH結(jié)節(jié)中含有數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞，但外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)正常。

對大多數(shù)PLCH患者，肺功能檢查顯示一氧化碳彌散量(DLCO)降低，平均或中位DLCO為預(yù)計值的59%~66%。在一個78例患者的研究中，中位DLCO為預(yù)計值的66%(范圍為26%-111%)[2]。在該研究中，81例患者中，肺功能正常11例(13.6%)，限制性通氣功能障礙37例(45.7%)，阻塞性通氣功能障礙22例(27.2%)，混合性通氣功能障礙4例(4.9%)，單純DLCO下降7例(8.6%)。一般來說，在疾病早期，限制性通氣功能障礙更常見，而在疾病晚期則以阻塞性特征為主。有報道肺總量通常保持平均或中位肺總量占預(yù)計值的89%至92%。PLCH伴限制性通氣功能患者年齡較大，并有較長的病程。

PLCH患者經(jīng)常有運(yùn)動受限。在一項(xiàng)對23例患者的研究中，運(yùn)動能力嚴(yán)重下降，僅為預(yù)計運(yùn)動負(fù)荷的54%±4%。只有3例患者達(dá)到了至少80%的運(yùn)動負(fù)荷[4]。本研究還揭示了大部分最大運(yùn)動氧耗和運(yùn)動負(fù)荷多變性可由異常的生理死腔與潮氣量比值(VDS/VT)和DLCO來解釋，提示肺血管功能障礙可能是限制PLCH患者運(yùn)動能力的主要因素。低氧血癥可能是某些患者運(yùn)動耐受性受限的原因之一。

PLCH可并發(fā)反復(fù)自發(fā)性氣胸(15%-25%)和肺動脈高壓(見下文)[5]。肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、類癌、縱隔神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤等繼發(fā)性惡性腫瘤和非惡性腫瘤也有增加[6-8]。香煙煙霧的致癌作用可能起一定作用，其他假說包括造血干細(xì)胞缺陷和/或化療所致毒性。

PLCH的真正發(fā)生率和患病率尚不清楚。在502例彌漫性ILD的開放性肺活檢中，17例(3.4%)診斷為PLCH[9]。此外，在丹佛專業(yè)研究中心的ILD數(shù)據(jù)庫中，PLCH占ILD病例不到2%[10]。雖然PLCH幾乎總是一種散發(fā)性疾病，但也有少數(shù)家族病例被報告。例如，一個11歲的女孩在肋骨上出現(xiàn)LCH，而她的母親，一個41歲的重度吸煙者，在她女兒發(fā)病8年后被診斷出患有PLCH[11]。

影像學(xué)表現(xiàn)

PLCH的影像學(xué)表現(xiàn)以上中肺細(xì)支氣管中心性病變?yōu)樘卣?，肺底部不受累。在疾病早期，HRCT通常顯示1至10mm的細(xì)支氣管中心結(jié)節(jié)，周圍可伴有磨玻璃影(圖1，A)。結(jié)節(jié)具星狀或不規(guī)則邊緣，有時可大于10mm，形狀怪異。它們也可能有模糊的透明中心或空洞。

在晚期疾病中，囊腫和瘢痕旁肺氣腫（瘢痕附近的氣腫區(qū)）占優(yōu)勢（圖1，B）。晚期疾病的HRCT其他表現(xiàn)包括：中上肺網(wǎng)狀影和結(jié)節(jié)影、上肺囊腫或蜂窩狀影以及肋膈角不受累。纖維囊性變可見于終末期PLCH。根據(jù)疾病分布情況對囊性肺病的臨床和影像學(xué)鑒別診斷見表3。

總的來說，HRCT對疑似PLCH的患者來說是一個特別有用的診斷工具。青年吸煙者多發(fā)囊腫和結(jié)節(jié)，以中上肺為主，間質(zhì)增厚為特征，可作為PLCH的診斷指標(biāo)。

氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDGPET)可能顯示PLCH患者攝取增加。在一項(xiàng)對11例PLCH患者的研究中，5例PET陽性[13]。如果患者有以結(jié)節(jié)性炎癥性肺病為主的早期病變（＞100 個結(jié)節(jié)），則正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)果更有可能為陽性。相反，所有PET檢查陰性的患者均以囊性肺病為主，結(jié)節(jié)較少（＜25個）。

圖1.肺郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(PLCH)的CT表現(xiàn)。A,一名36歲西班牙男子，18歲，吸煙史18年，因新發(fā)作癲癇入院。檢查過程中，進(jìn)行了胸部CT掃描，顯示雙肺上葉無數(shù)結(jié)節(jié)。多數(shù)結(jié)節(jié)為空洞狀（箭頭）。B,一位46歲的男子，每天吸1/2到1包煙，在CT掃描5年前被診斷PLCH，目前正在接受肺移植的評估。具有晚期PLCH的這個患者CT(上葉圖像)顯示彌漫性雙側(cè)上、中肺分布的薄壁不規(guī)則囊腫。

活檢在診斷中的作用

在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境下，HRCT掃描的典型表現(xiàn)往往足以確定PLCH的診斷。例如，在一個30歲的吸煙者中，HRCT顯示上肺和中肺的結(jié)節(jié)性和囊性改變，這使得診斷幾乎是肯定的，肺活組織檢查可能是不必要的。然而，如果影像學(xué)和/或臨床表現(xiàn)不典型，可能需要組織對PLCH作出明確診斷。

盡管外科肺活檢被認(rèn)為是PLCH的診斷工具（圖2，A），但在17%至50%的患者中，經(jīng)支氣管活檢可發(fā)現(xiàn)PLCH的組織病理學(xué)表現(xiàn)（圖2，B）[14-16]。Baqir等人[16]研究了支氣管鏡在38例PLCH患者中的診斷價值。每個病人在支氣管鏡檢查時至少獲得6個經(jīng)支氣管活檢標(biāo)本，確診需要有典型PLCH組織病理學(xué)特征同時具有臨床以及典型的胸部CT表現(xiàn)。在38例患者中，19例（50%）經(jīng)支氣管活檢，17例（45%）經(jīng)外科肺活檢，4例（11%）經(jīng)肺外部位活檢，有3例（8%）同時或者單獨(dú)經(jīng)支氣管肺泡灌洗有5%或更多的CD1a +細(xì)胞最終確診為PLCH。所有不得不進(jìn)行外科肺活檢明確診斷的患者，之前均進(jìn)行了經(jīng)支氣管活檢但未確診。總的來說，在相當(dāng)一部分PLCH患者中，通過支氣管鏡活檢是可以診斷的，這表明外科肺活檢可能僅限于支氣管鏡標(biāo)本不能診斷的病例。此外，經(jīng)支氣管活檢可能也很重要，以排除臨床和放射學(xué)模仿PLCH的疾病，如結(jié)節(jié)病，過敏性肺炎，感染，或淋巴管平滑肌瘤病。經(jīng)支氣管活檢診斷PLCH的局限性包括：(1)局灶性和斑片狀病變的抽樣偏倚和晚期疾病中細(xì)胞/活動性結(jié)節(jié)的缺乏或缺乏；(2)病變的位置通常較遠(yuǎn)(3) 郎格漢斯細(xì)胞破碎，難以識別“星狀瘢痕”；(4)因高度懷疑才能訂購適當(dāng)?shù)拿庖呷旧珓┑囊?5)增加的氣胸風(fēng)險。外科肺活檢應(yīng)以CT檢查為指導(dǎo)。建議從多個葉進(jìn)行多次活檢。

雖然研究證實(shí)在正確的臨床情況下，至少有5%CD1a+細(xì)胞的支氣管肺泡灌洗可能是PLCH的診斷方法[14]，但這種方法由于不經(jīng)常使用而難以在日常工作中應(yīng)用。不經(jīng)常使用會導(dǎo)致相關(guān)成本和質(zhì)量保證的問題。

經(jīng)支氣管冷凍肺活檢最近變得越來越流行，特別是對于診斷間質(zhì)性肺疾病[17]。初步數(shù)據(jù)表明，這項(xiàng)技術(shù)是安全的，并提供了較大的標(biāo)本，提高了質(zhì)量，而細(xì)胞結(jié)構(gòu)和顯微結(jié)構(gòu)似乎得到了保存，使免疫組織化學(xué)染色可以可靠地進(jìn)行[18-23]。盡管目前還沒有關(guān)于使用冷凍活檢的大型研究報道，但最近的一項(xiàng)研究中，F(xiàn)ruchter等人通過冷凍肺活檢診斷了3例PLCH[24]。

圖2 活檢標(biāo)本在肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（PLCH）診斷中的應(yīng)用。A,手術(shù)肺活檢標(biāo)本顯示細(xì)支氣管中心結(jié)節(jié)（箭頭尖所示）和肺氣腫（箭頭所示）。結(jié)節(jié)由Langerhans細(xì)胞（CD1a免疫染色標(biāo)記，未顯示）和混合炎性浸潤（插圖）組成。本手術(shù)肺活檢標(biāo)本可明確診斷PLCH。B，經(jīng)支氣管活檢標(biāo)本顯示大的結(jié)節(jié)浸潤。高倍鏡下，這種浸潤由大的不規(guī)則細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（左插圖）組成。背景肺顯示吸煙相關(guān)的變化，包括肺泡內(nèi)充滿色素（吸煙者）的巨噬細(xì)胞（中插圖）。langerin染色標(biāo)記的大的不典型細(xì)胞（右插圖）。此活檢標(biāo)本可明確診斷PLCH（ 蘇木精-伊紅，原放大倍數(shù)×1.25[A和B]，×600[插圖A]，和×400[插圖B，左和中間]；原始放大×400[插圖B，右]）。

大體發(fā)現(xiàn)

在楔形活檢的大體檢查中，可發(fā)現(xiàn)細(xì)小結(jié)節(jié)浸潤。結(jié)節(jié)一般較小，大小范圍通?？蛇_(dá)15毫米，但有時也可見較大的結(jié)節(jié)。

移植的肺通常表現(xiàn)為過度膨脹，并以上葉分布、囊性改變?yōu)橹鞯耐砥诩膊√卣?。中葉和下葉上部也可能受累(圖3)。有時PLCH的囊性改變很難與晚期肺氣腫區(qū)分開來。蜂窩狀改變可發(fā)生于中上肺，但也可累及下肺葉。可見結(jié)節(jié)浸潤，但晚期疾病可無結(jié)節(jié)。

圖3.晚期肺郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(PLCH)。進(jìn)行雙肺移植的PLCH患者的雙肺(圖1，A所示的計算機(jī)斷層掃描)，特點(diǎn)是上葉和下葉上部都有薄壁、雙側(cè)、不規(guī)則的囊腫。右下葉（箭頭）有蜂窩狀改變

組織病理學(xué)特征

組織病理學(xué)表現(xiàn)的PLCH概述在表4和圖4。朗格漢斯細(xì)胞的特征是相對較大，有中等量嗜酸性細(xì)胞質(zhì)和蒼白的細(xì)胞核(圖4，A)。與皺紋紙相比較,有時細(xì)胞核有突出的核溝紋。通常有一兩個小核仁。在早期PLCH中，細(xì)胞炎癥顯著，其特征是在小氣道附近形成松散的細(xì)胞結(jié)節(jié)，散在肺內(nèi)(圖4，B)。機(jī)化性肺炎可以發(fā)生在細(xì)胞結(jié)節(jié)的邊緣。間質(zhì)炎癥也可以看到，但通常不是主要特征。

細(xì)胞結(jié)節(jié)可導(dǎo)致細(xì)支氣管壁及鄰近肺泡結(jié)構(gòu)的破壞(圖4，C)。破壞性細(xì)支氣管炎會導(dǎo)致小氣道管腔進(jìn)行性擴(kuò)張。最終，小氣道被纖維組織、不規(guī)則的實(shí)質(zhì)囊性病變和星狀瘢痕所包圍，同時伴有細(xì)胞減少。這些星狀疤痕也被描述為“海星樣”或“美杜莎頭像樣”纖維化。可見星狀瘢痕附近肺泡牽拉性氣腫。最終，郎格漢斯細(xì)胞不能再被識別，這時疾病僅能根據(jù)臨床表現(xiàn)和HRCT表現(xiàn)中疤痕的形式和分布的背景而被懷疑(圖4，D)。這些病變有時也被稱為“燒焦”型PLCH。在晚期疾病中，可能會出現(xiàn)蜂窩狀改變，但這種現(xiàn)象在PLCH中并不常見。

鑒于大多數(shù)PLCH患者都是吸煙者，背景肺實(shí)質(zhì)可能出現(xiàn)與吸煙有關(guān)的改變，包括呼吸性細(xì)支氣管炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎和/或肺氣腫(圖2，B和4，E)。

圖4.肺郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(PLCH)的形態(tài)學(xué)特征A.朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥結(jié)節(jié)由郎格漢斯細(xì)胞(長黑箭頭和插圖)和包括嗜酸性粒細(xì)胞(短黑箭頭)、淋巴細(xì)胞(箭頭尖)、巨噬細(xì)胞和分散的多核巨細(xì)胞(*)的混合炎性浸潤組成。郎格漢斯細(xì)胞體積較大，胞漿嗜酸性，細(xì)胞核蒼白。細(xì)胞核的特征是銳利的核溝紋，開放的染色質(zhì)，1或2個明顯的核仁(插圖)。B, 低倍鏡顯示結(jié)節(jié)散在整個肺內(nèi)，呈細(xì)支氣管中心分布。細(xì)胞結(jié)節(jié)可導(dǎo)致細(xì)支氣管的破壞。晚期病變可見支氣管中心分布的星狀瘢痕。與吸煙有關(guān)的變化常見于PLCH患者的背景肺實(shí)質(zhì)。有呼吸性毛細(xì)支氣管炎特征(E，箭頭，插圖)的肺內(nèi)見郎格漢斯細(xì)胞結(jié)節(jié)(E，箭頭尖)， (蘇木精-伊紅染色，原始放大倍數(shù)×400[A]，×600[插圖A]，×12.5[B和D]，×100[C]，×40[E]和×200[插圖E]) 

免疫組織化學(xué)研究

雖然PLCH中細(xì)胞結(jié)節(jié)的形態(tài)可能是經(jīng)典的，但免疫組化證實(shí)對診斷很有幫助，特別是對于小的經(jīng)支氣管活檢標(biāo)本。S100蛋白曾經(jīng)是免疫組織化學(xué)染色的首選(圖5，A)直到有更多的特異性免疫染色如CD1a和langerin(CD 207)(圖5，B和C)出現(xiàn)。langerin似乎完全由郎格漢斯細(xì)胞表達(dá)，因?yàn)樗cBirbeck顆粒的形成有關(guān)[25]。

而S100蛋白為細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)染色，CD1a染色為細(xì)胞膜，langerin呈膜性顆粒和細(xì)胞質(zhì)顆粒狀或高爾基體染色模式[26]。Sholl等人表明[26]，所有經(jīng)組織學(xué)和免疫組化證實(shí)為PLCH的病例，均有S100蛋白和CD1a蛋白,并表達(dá)langerin。這些病例在病變組織每高倍視野平均大于100細(xì)胞中，有超過30個langerin陽性細(xì)胞和CD1a細(xì)胞/HPF表達(dá)。langerin在所有病例的病變組織中均有強(qiáng)表達(dá)。在其它ILDS中，只有尋常性間質(zhì)性肺炎患者上皮和間質(zhì)中的langerin陽性，郎格漢斯細(xì)胞數(shù)量(平均每HPF 14個細(xì)胞)高于正常肺(平均每HPF 6細(xì)胞)。此外，langerin和CD1a的表達(dá)模式相似。研究證實(shí)，langerin和CD1a可作為鑒別PLCH與其他間質(zhì)和炎癥過程的特異性診斷指標(biāo)。在其他疾病中，由于S100蛋白陽性細(xì)胞相對較多，S100蛋白的特異性較低。包括尋常性間質(zhì)性肺炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、隱源性機(jī)化性肺炎、結(jié)節(jié)病、分枝桿菌和真菌感染(平均每個HPF 14~21細(xì)胞)。此外，S100蛋白可在多種細(xì)胞類型中表達(dá)，包括神經(jīng)、肌上皮和濾泡間樹突狀細(xì)胞。與langerin相比，CD1a對PLCH損害細(xì)胞染色的敏感性為94%~100%[26,27]。

雖然Birbeck顆粒是Langerhans細(xì)胞和PLCH病變細(xì)胞的標(biāo)志，但由于典型的形態(tài)學(xué)特征和敏感、特異的免疫染色的有效性，使得細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的分析不需要用于診斷PLCH。

圖5 郎格漢斯細(xì)胞的免疫表型。S100蛋白標(biāo)記的郎格漢斯細(xì)胞(核和細(xì)胞質(zhì)染色[A])、CD1a(膜染色[B])和langerin(CD207)(膜、顆粒狀胞漿和高爾基體染色[C])(原放大倍數(shù)×400[A到C])

鑒別診斷

PLCH的鑒別診斷包括組織細(xì)胞/巨紅細(xì)胞病變和嗜酸性粒細(xì)胞豐富的疾病。組織細(xì)胞/巨紅細(xì)胞病變包括呼吸性細(xì)支氣管炎和脫屑性間質(zhì)性肺炎、Erdheim-Chester 病(ECD)和過敏性肺炎。嗜酸性肺炎是嗜酸性粒細(xì)胞豐富的病變，也可以考慮作為鑒別診斷的疾病。雖然在間質(zhì)和細(xì)支氣管粘膜中可見不同數(shù)量散在的郎格漢斯細(xì)胞，但所有這些疾病都缺乏大量的郎格漢斯細(xì)胞簇和結(jié)節(jié)。此外，PLCH以外的肺疾病中的組織細(xì)胞不會對langerin和CD1a染色，但是，它們可能會表達(dá)S 100蛋白。ECD的特點(diǎn)是組織細(xì)胞浸潤成簇和結(jié)節(jié)，這些組織細(xì)胞的特點(diǎn)是胞質(zhì)泡沫化，缺乏典型的朗格漢斯細(xì)胞的核溝。與PLCH相似，ECD的病變組織細(xì)胞可位于支氣管周圍，但總體上，ECD組織細(xì)胞呈淋巴管分布，也可見于小葉間隔和血管周圍。

肺郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥的肺動脈高壓

肺動脈高壓(PHT) 在PLCH患者是一種常見疾病，并且可以很嚴(yán)重。事實(shí)上，據(jù)報道，有17%至92%的PLCH患者患有PHT[3,28,29]。在一項(xiàng)對17例伴有呼吸困難的PLCH患者的研究中，15例患者靜息狀態(tài)下，超聲心動圖顯示肺動脈收縮壓（PASP）大于35mmHg[28]。13例(15例中)無其他已知病因的PHT患者中，PASP中位數(shù)為67毫米汞柱（范圍為41.2–90.6毫米汞柱），9例PASP大于50毫米汞柱。7例PASP大于65mmHg的患者右心室增大，收縮功能受損。在一項(xiàng)對36例因PLCH接受肺或心肺移植及右心導(dǎo)管檢查患者的研究中，92%的患者平均肺動脈壓(MPAP)大于25 mmHg，72.5%的患者平均肺動脈壓(MPAP)至少為35毫米汞柱[29]。

PLCH的血管病變可累及肺動脈(圖6，A至D)和靜脈。在12例PLCH伴有重度PHT(mPAP，59 mm Hg)患者的研究中，血管改變包括輕到重度內(nèi)膜纖維化和肺動脈中層肥大，輕到重度內(nèi)膜纖維化，中到重度肺靜脈肌化[30]。7例活檢中發(fā)現(xiàn)靜脈閉塞。1/3的患者出現(xiàn)伴有小靜脈閉塞的靜脈閉塞樣疾病、含鐵血黃素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張。在大約一半的患者中，血管改變發(fā)生在未被實(shí)質(zhì)病變影響的區(qū)域。在2個連續(xù)有效的肺標(biāo)本（在PHT的臨床發(fā)生之前和之后采集）中，肺血管病變惡化，但實(shí)質(zhì)和細(xì)支氣管病變保持不變。這些結(jié)果提示PLCH患者的肺動脈高壓可能是一種原發(fā)性肺血管病變，肺血管受累獨(dú)立于小氣道和肺實(shí)質(zhì)損傷。

PLCH患者的肺動脈高壓似乎與死亡率增加有關(guān)。在13例PLCH伴有PHT患者中，有8例在中位數(shù)81.4個月后存活，5例在中位數(shù)7.6個月后死于基礎(chǔ)肺疾病[28]。世界衛(wèi)生組織的功能分級是唯一與死亡顯著相關(guān)的變量[31]。

在PLCH中沒有可預(yù)測PHT發(fā)生和嚴(yán)重程度的標(biāo)記物。除用力肺活量與PASP呈負(fù)相關(guān)外，PLCH中其他肺功能參數(shù)均未發(fā)現(xiàn)與PASP有相關(guān)性[28]。這些發(fā)現(xiàn)提示嚴(yán)重的PHT并不局限于因PLCH導(dǎo)致的終末期肺病患者，晚期肺實(shí)質(zhì)破壞對于PHT的發(fā)展并不是必要的。

晚期PLCH患者運(yùn)動能力下降似乎與肺功能下降無關(guān)，但可能與肺血管功能障礙有關(guān)。晚期PLCH伴重度PHT患者與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者（mPAP,36mm Hg）或特發(fā)性肺纖維化患者（mPAP,33mm Hg）進(jìn)行比較，與COPD或特發(fā)性肺纖維化患者相比，PLCH患者PHT的程度與肺功能無關(guān)[30]。

PLCH中PHT的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能是多因素的。因此，與PLCH相關(guān)的PHT屬于目前PHT分類的第5組(PHT具有不明確的多因素機(jī)制)[32]。PLCH肺動脈高壓被認(rèn)為是一種特殊的肺血管病變而不是繼發(fā)性病變，因?yàn)樵?%到70%的患者中，在突出的PLCH結(jié)節(jié)內(nèi)的中、小肺動脈壁被炎癥細(xì)胞浸潤(圖6，E)。此外，已知PLCH結(jié)節(jié)釋放的細(xì)胞因子和生長因子參與PHT的發(fā)病機(jī)制，如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-b)、血小板衍生生長因子(TGF-β)等，這些細(xì)胞因子和生長因子可能導(dǎo)致肺血管的彌漫性重塑，并能解釋血管改變不僅出現(xiàn)在PLCH結(jié)節(jié)附近，還可發(fā)生于遠(yuǎn)離結(jié)節(jié)性病變的部位[34,35]。 PLCH肺功能與血流動力學(xué)變化無相關(guān)性，不支持PLCH患者呼吸力學(xué)或低氧血癥導(dǎo)致PHT[30]。最后，香煙煙霧是已知的肺血管重塑的誘因，也可能在PLCH的血管改變中起作用[36]。

鑒于PHT在PLCH中的發(fā)病率相對較高，建議至少通過超聲檢查來篩選受影響的患者，以了解PHT的可能性，即使患者沒有癥狀[28]。如果估計的右心室收縮壓超過40毫米汞柱，或有證據(jù)顯示右心室功能下降，則可考慮右心導(dǎo)管檢查。

圖6 肺郎格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生的血管改變。A、蘇木精-伊紅染色切片顯示肺動脈內(nèi)膜纖維化和中層肥大，管腔變窄。B,隨后的Verhoeff–Van Gieson染色證實(shí)肺動脈肌內(nèi)膜增厚。可見在病變結(jié)節(jié)內(nèi)(C)或遠(yuǎn)離病變結(jié)節(jié)(D)的肺動脈改變。C，郎格漢斯細(xì)胞結(jié)節(jié)內(nèi)的肺動脈（箭頭所指，同時注意動脈旁的細(xì)支氣管）顯示由于內(nèi)膜纖維化幾乎完全閉塞。中層肥大也很明顯。D，遠(yuǎn)離郎格漢斯細(xì)胞結(jié)節(jié)的肺動脈也表現(xiàn)為內(nèi)膜纖維化和中層肥大(插圖)。E， 郎格漢斯細(xì)胞結(jié)節(jié)的炎性浸潤可擴(kuò)展到肺動脈壁（蘇木精-伊紅，原始放大×100 [A, C, 和D] and ×200 [E]; Verhoff–Van Gieson, 原始放大×100 [B] 和×400 [插圖 C and D])

治療

PLCH最重要的“治療”是戒煙。然而，在一些患者中，盡管戒煙，疾病仍在發(fā)展；而在另一些情況下，即使患者繼續(xù)吸煙，疾病仍然是穩(wěn)定的。目前尚無預(yù)測PLCH行為的生物預(yù)后指標(biāo)或標(biāo)志物。

糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤有時用于肺功能嚴(yán)重或進(jìn)展性下降的PLCH患者，但這些藥物似乎價值有限?？死鼮ICladribine  (2-chlorodeoxyadenosine), 一種對淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用的藥物，已用于LCH，最近也被試用于少數(shù)PLCH患者。在最近的系列中，5例PLCH患者盡管接受了戒煙和/或糖皮質(zhì)激素治療，但因肺部疾病進(jìn)展并伴有阻塞性肺功能而接受了克拉屈濱的治療[37]。4例患者呼吸困難功能分級改善，4例FEV1均增加。4例胸部HRCT征象改善。1例毛細(xì)血管前PHT患者血流動力學(xué)改善。這些結(jié)果提示在HRCT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性肺部病變和/或厚壁囊腫、PET掃描彌漫性高代謝性肺部病變及盡管戒煙仍進(jìn)展性的疾病有較好的治療效果。

PLCH伴有PHT患者的治療，包括內(nèi)皮素受體拮抗劑和/或磷酸二酯酶5抑制劑，或吸入伊洛前列素加或不加第二種治療藥物，均使mPAP和肺血管阻力降低[31]。經(jīng)治療后，未發(fā)現(xiàn)氧合明顯惡化。

進(jìn)展期疾病患者可考慮進(jìn)行肺移植。PLCH可在移植肺發(fā)生復(fù)發(fā)。在最近的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，39例接受肺或心肺移植進(jìn)行PLCH的患者中，8例(20.5%)復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)似乎不影響整體預(yù)后[29]。

PLCH發(fā)病機(jī)制的假說

PLCH的發(fā)病機(jī)制很多不清楚且存在爭議。郎格漢斯細(xì)胞是樹突狀細(xì)胞的一個亞群體。在肺部的支氣管樹粘膜中可以找到郎格漢斯細(xì)胞，它們在粘膜中的作用是防御和監(jiān)測吸入抗原。在此，它們可能在介導(dǎo)對吸入抗原的耐受性方面發(fā)揮重要作用，并可能在防止無害抗原在氣道沉積所致的不必要的氣道炎癥方面發(fā)揮重要作用[38]。危險信號，包括感染病原體表達(dá)的Toll樣受體或損傷或壞死細(xì)胞釋放的因子，可能導(dǎo)致朗格漢斯細(xì)胞的活化。

也有人假設(shè)PLCH可能是免疫調(diào)節(jié)的結(jié)果。正如前面提到的，PLCH結(jié)節(jié)不僅含有郎格漢斯細(xì)胞，而且還含有多種混合炎癥細(xì)胞，包括嗜酸性粒細(xì)胞、T細(xì)胞(特別是FoxP3+ CD4+T調(diào)節(jié)細(xì)胞)[39]、活化的巨噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞。此外，病理狀態(tài)下的郎格漢斯細(xì)胞似乎具有較強(qiáng)的淋巴刺激能力，并表達(dá)了大量的共刺激分子，包括CD40、CD80和CD86[40,41]。炎性結(jié)節(jié)中的樹突狀細(xì)胞、郎格漢斯細(xì)胞和其他浸潤的單核樣細(xì)胞所產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可能在氣道重塑和細(xì)支氣管破壞中起重要作用，因?yàn)镸MP2和MMP9在病變的樹突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中都有強(qiáng)表達(dá)[42,43]。

鑒于90%以上的PLCH患者是當(dāng)前或以前的吸煙者，吸煙與PLCH的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，導(dǎo)致了數(shù)個假說。例如，已有研究表明，香煙煙霧能誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括TNFa、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、TGFβ和CCL20[44-47]。這些細(xì)胞因子在Langerhans細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的募集、分化和活化中起作用，此外，香煙煙霧提取物孵育的樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生了諸如CXCL8和前列腺素E2（PGE2）等炎癥介質(zhì)[48]。此外，香煙煙霧還抑制脂多糖和CD40L誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞共刺激分子的表達(dá)和細(xì)胞因子的分泌[49,50]。此外，吸煙已被證明能刺激蛙皮素樣肽的產(chǎn)生，這種肽對單核細(xì)胞有趨化作用，對上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞有致有絲分裂作用，并刺激細(xì)胞因子的分泌。骨橋蛋白被觀察到在PLCH病變組織中的郎格漢斯細(xì)胞中大量表達(dá)。骨橋蛋白對郎格漢斯細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞具有趨化活性。骨橋蛋白在大鼠肺部的過度表達(dá)導(dǎo)致類似人類PLCH的病變[52]。煙草糖蛋白存在于煙草中，是一種誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化和產(chǎn)生淋巴因子的免疫刺激劑，它還可改變肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞的周轉(zhuǎn)或促進(jìn)郎格漢斯細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體的募集。煙草中存在煙草糖蛋白，是一種免疫刺激劑，能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分化和淋巴因子的產(chǎn)生[53]。

吸煙也可能改變肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞的周轉(zhuǎn)，或促進(jìn)郎格漢斯細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞前體的募集。在吸煙的其他肺部疾病中，包括慢性阻塞性肺病、某些ILDs和肺癌，也發(fā)現(xiàn)了朗格漢斯細(xì)胞增多的現(xiàn)象。吸煙還可能通過增加抗凋亡細(xì)胞因子Bcl-XL的表達(dá)來促進(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的存活，Bcl-xL在PLCH患者的活檢標(biāo)本中的過表達(dá)已經(jīng)被證明[54]?？傊?，吸煙對樹突狀細(xì)胞的影響和朗格漢斯細(xì)胞的激活可能具有免疫調(diào)節(jié)作用[55]。

然而，只有少數(shù)吸煙者會患上PLCH。此外，PLCH的臨床表現(xiàn)似乎多種多樣，許多患者有良好的預(yù)后，無論戒煙與否，也有一部分PLCH患者預(yù)后較差。第二個受到宿主因素影響的假設(shè)，例如，外源因素/損害（病毒）或抗炎癥反應(yīng)的失敗。

PLCH是反應(yīng)性疾病還是腫瘤性疾病，長期以來一直存在爭論?？紤]到大多數(shù)患者與吸煙有關(guān)，PLCH最初被認(rèn)為是一種與吸煙有關(guān)的非腫瘤性疾病。與PLCH相比，在系統(tǒng)性LCH中從未發(fā)現(xiàn)過這種激發(fā)劑。此外，在系統(tǒng)性LCH，克隆性于1994年已被發(fā)現(xiàn)[56]。應(yīng)用人雄激素受體X-連鎖多態(tài)DNA探針(Humara法)，Willman等[56]對10例LCH病變中的9例進(jìn)行了克隆細(xì)胞檢測?？寺〖?xì)胞百分率與CD1a+ 朗格漢斯細(xì)胞百分率相近。此外，在這些患者的白細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)克隆性，進(jìn)一步證實(shí)發(fā)現(xiàn)的克隆性的發(fā)現(xiàn)確實(shí)是由于LCH病變細(xì)胞所致。在第10例案例中，極度原發(fā)X染色體失活排除了克隆性的可能。Willman等人認(rèn)為[56]，LCH中克隆組織細(xì)胞的檢測表明該疾病可能是一種克隆性腫瘤性疾病。Yu等人[57]和Gong等人[58]證實(shí)了6例LCH病變細(xì)胞克隆性增殖。最近，在38%至57%的系統(tǒng)性LCH病例中發(fā)現(xiàn)了BRAF V600E突變，表明LCH至少有一部分可能是髓系腫瘤[59,60]。具體來說，Badalian-Val等人[60]在61例(57%)病例中發(fā)現(xiàn)了35例致癌基因BRAF V600E突變。突變傾向出現(xiàn)于較年輕的患者，但與疾病的部位或階段無關(guān)。

2001年，Yousem等人[61]使用HUMARA程序評估女性PLCH患者的克隆性。檢查了13例患者的24個結(jié)節(jié)，其中7個為克隆性結(jié)節(jié)。這些結(jié)果首次提示至少部分PLCH病例可能也是克隆性的。最近，Yousem等人[62]對5名患者的22個PLCH結(jié)節(jié)進(jìn)行了高通量測序技術(shù)，在2名患者（40%）的所有結(jié)節(jié)中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E突變，而其他3名患者的任何結(jié)節(jié)中都未發(fā)現(xiàn)突變。在發(fā)現(xiàn)BRAF突變的2例病例中，1例有5個，同時另外1例有2個單獨(dú)和不同的結(jié)節(jié)具有相同的BRAF V600E突變。其BRAF V600E突變相同。所有結(jié)節(jié)的其它46個與癌癥相關(guān)的基因均為陰性。在發(fā)現(xiàn)BRAF突變的2例中，1例有5例，另1例有2個獨(dú)立的結(jié)節(jié)，其BRAF V600E突變相同。其他46個腫瘤相關(guān)基因均為陰性。本研究進(jìn)一步支持了至少一部分PLCH可能是克隆的可能性。這一發(fā)現(xiàn)還導(dǎo)致了這樣一個假設(shè)，即吸煙可能會產(chǎn)生系統(tǒng)性的影響，刺激骨髓中的致敏朗格漢斯細(xì)胞前體。一旦發(fā)生突變，活化的朗格漢斯細(xì)胞將選擇性遷移到肺，在那里他們將產(chǎn)生克隆性肺結(jié)節(jié)疾病[62]。

Roden等人[63]發(fā)現(xiàn)在25例PLCH中有7例(28%)表達(dá)BRAF V600E，在54例系統(tǒng)性LCH中有19例(35%)表達(dá)BRAF V600E，有趣的是，在PLCH病例中，BRAF的表達(dá)與較高的煙草累積暴露相關(guān)。在系統(tǒng)性LCH病例中，煙草暴露量似乎對BRAF表達(dá)沒有影響。BRAF表達(dá)與BRAF V600E的突變狀態(tài)相關(guān)，僅4.4%的病例與BRAF V600E的突變狀態(tài)不一致。不一致病變3例中的2例骨活檢標(biāo)本聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)BRAF V600E突變陽性，但免疫組化陰性；1例 PLCH活檢標(biāo)本PCR為野生型，免疫組化顯示BRAF表達(dá)。這種差異可能至少在一定程度上是由于骨活檢標(biāo)本的固定/脫鈣所致。盡管如此，這項(xiàng)研究證實(shí)至少有一部分PLCH可能是克隆過程。

BRAF是MAPKinase信號通路的一員，它通過表皮生長因子受體的參與被激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、分化、遷移和衰老/凋亡。BRAF突變已在惡性(黑色素瘤、結(jié)腸腺癌、肺腺癌、乳頭狀甲狀腺癌)和良性(痣)腫瘤中被發(fā)現(xiàn)。系統(tǒng)性LCH和PLCH中反復(fù)出現(xiàn)的BRAF突變提示該疾病可能對MAPKinase通路抑制劑有反應(yīng)。

預(yù)后

該疾病可以是漸進(jìn)的、穩(wěn)定的或消退的；然而，即使在戒煙之后，PLCH的結(jié)果也是不可預(yù)測的。PLCH的總生存率良好，大多數(shù)報告顯示5年生存率估計為73%或更高[2,31]。對102例成人PLCH患者臨床結(jié)果的回顧中，從診斷之時起12.5年的中位生存期低于一般人群中年齡匹配的對照組[2]。 5年和10年生存率分別為74%和64%。33名患者在隨訪期間死亡；其中近一半死于呼吸衰竭。另一個主要死因是惡性腫瘤，主要來源于血液或上皮。在另一項(xiàng)對29例PLCH伴有PHT患者的研究中，1、3和5年生存率分別為96%、92%和73%[31]。與不良結(jié)果有關(guān)的因素匯總在表5中。

總結(jié)

肺郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥是一種上、中肺野結(jié)節(jié)性、最終發(fā)展為囊性的肺疾病，是一種具有Langerhans細(xì)胞表型的細(xì)胞疾病。PLCH似乎有別于系統(tǒng)性LCH，幾乎完全發(fā)生在吸煙者身上。雖然在一些病人需要外科肺活檢來確定診斷，但許多病例可以通過經(jīng)支氣管活檢來診斷，或者，如果臨床和放射學(xué)上的發(fā)現(xiàn)是典型的，組織可能對診斷沒有必要。PLCH通常與肺動脈高壓相關(guān)，而肺動脈高壓可能與PLCH的嚴(yán)重程度無關(guān)。PLCH的發(fā)病機(jī)制仍有爭議，但可能與宿主和吸煙相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)過程有關(guān)。最近發(fā)現(xiàn)的BRAF V600E突變和BRAF V600E蛋白表達(dá)表明，至少有一部分PLCH可能代表一個克隆過程。這些發(fā)現(xiàn)也表明，針對MAPKinase通路的治療可能對難治性PLCH患者有潛在的幫助。然而，還需要更多的研究來確定PLCH的預(yù)后因素和改善難治性PLCH的治療方法。