自身免疫性肝病(AILD) 是一組由異常自身免疫所介導(dǎo)的肝膽系炎癥疾病，包括以肝細(xì)胞損傷為主的自身免疫性肝炎(AIH)， 以及以膽系損害、膽汁淤積為主的原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) 及IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-SC) 等。這類疾病的臨床診斷常需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、血清自身抗體及肝臟組織學(xué)綜合判斷。在臨床表現(xiàn)非特異、自身抗體陰性的患者中，肝組織學(xué)在診斷中起著重要作用。在日常工作中，臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師的有效溝通有利于提高自身免疫性肝病的診治。

組織學(xué)上AIH的特征性表現(xiàn)包括界面性肝炎伴淋巴-漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)樣排列及穿入現(xiàn)象，而慢性非化膿性膽管炎、上皮樣肉芽腫常提示PBC。

膽管周圍洋蔥皮樣纖維化是PSC的特征性表現(xiàn)，席紋狀纖維化伴IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤常需考慮為IgG4相關(guān)硬化性膽管炎。

AIH是由異常的自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，多發(fā)于女性，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對(duì)免疫抑制劑應(yīng)答為特點(diǎn)。

AIH病理組織學(xué)表現(xiàn)多樣，可為急性，也可為慢性，纖維化程度也不盡相同，其病變本質(zhì)是肝細(xì)胞損傷，主要病理特點(diǎn)如下。

1.界面性肝炎(彩圖1A)●與門管區(qū)或纖維間隔相鄰的肝細(xì)胞的壞死，稱為界面性肝炎(interface hepatitis) 或碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。表現(xiàn)為界面肝細(xì)胞呈單個(gè)或小簇狀壞死、脫落，導(dǎo)致小葉界面呈“蟲蛀”狀，炎癥細(xì)胞沿破壞的界面向小葉內(nèi)延伸并包繞壞死的肝細(xì)胞。因病變嚴(yán)重程度的不同，相鄰區(qū)域會(huì)形成橋接壞死、亞大塊壞死甚至大塊壞死。若病變進(jìn)一步進(jìn)展，壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維支架塌陷，間質(zhì)細(xì)胞( 如星狀細(xì)胞等)增生，纖維間隔增寬，最終導(dǎo)致假小葉形成，演變?yōu)楦斡不?/p>

按界面破壞范圍和浸潤深度，界面性肝炎可分為輕度、中度和重度。輕度：局灶性或少數(shù)門管區(qū)破壞；中度： <50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞；重度： >50%的門管區(qū)或纖維間隔破壞，中度以上界面性肝炎支持AIH的診斷。界面性肝炎對(duì)于AIH的診斷具有特征性而非特異性，它同樣存在于其他慢性肝病，如病毒或藥物所導(dǎo)致的慢性肝炎，甚至膽汁淤積性肝病，如PBC也可見界面性肝炎。因此，診斷AIH需要結(jié)合臨床資料。

2.淋巴-漿細(xì)胞浸潤● 門管區(qū)和門管區(qū)周圍浸潤的炎性細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。漿細(xì)胞主要見于門管區(qū)，有時(shí)也可出現(xiàn)在小葉內(nèi)。AIH漿細(xì)胞主要為IgG陽性，少量為IgM陽性；而PBC中漿細(xì)胞以IgM為主，這一現(xiàn)象可能有助于AIH和PBC的鑒別。含有IgG4陽性的漿細(xì)胞可見于合并自身免疫性胰腺炎的肝組織中，也可見于特殊類型的AIH (詳見肝臟IgG4疾病)。需提醒注意的是：局限于界板處的漿細(xì)胞聚集往往提示AIH而非病毒性肝炎，有近1/3確診AIH患者漿細(xì)胞稀少甚至缺失。

3.肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)樣排列(hepatic rosette formation)●由2~ 3個(gè)水樣變性的肝細(xì)胞形成的假腺樣結(jié)構(gòu)，中心可見擴(kuò)張的毛細(xì)膽管，因形似玫瑰花環(huán)故得名，多見于界板周圍(彩圖1B)。

4.穿入現(xiàn)象(emperipolesis) ●淋巴細(xì)胞進(jìn)入肝細(xì)胞的組織學(xué)表現(xiàn)，多見于界面性肝炎，是AIH的又一典型表現(xiàn)(彩圖1C)。我們的研究表明，65%的AIH患者可見穿入現(xiàn)象，顯著高于其他慢性肝病患者，其出現(xiàn)與肝內(nèi)炎癥和纖維化程度有關(guān)。這種淋巴細(xì)胞主要為CD8 T細(xì)胞，可導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡。

除此之外，肝細(xì)胞水樣變性、氣球樣變、嗜酸性壞死及調(diào)亡小體等非特異性組織學(xué)表現(xiàn)也可見。

1.小葉中央壞死● 肝小葉中央(第三區(qū))的壞死多見于藥物性或病毒性肝炎。近年的研究顯示17.5%的AIH肝活檢組織中出現(xiàn)小葉中央壞死，提示它可能是AIH急性期的表現(xiàn)之一，可用于AIH的早期診斷。小葉中央壞死可以單獨(dú)出現(xiàn)，也可伴隨界面性肝炎。AIH患者出現(xiàn)小葉中央壞死往往具有高膽紅素水平、組織學(xué)上高活動(dòng)度及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。

2.多核或巨核肝細(xì)胞的出現(xiàn)● 多核或巨核肝細(xì)胞多見于藥物性或病毒性肝炎(尤其是與副黏液病毒感染相關(guān)的)，偶見于AIH。也有學(xué)者認(rèn)為多核巨細(xì)胞肝炎可能是AIH的一種；亞型，其病情更為嚴(yán)重，易進(jìn)展為肝硬化。

3.膽管損傷● 在AIH中，膽管的損壞并不多見。研究顯示12%的AIH肝活檢組織標(biāo)本中可見膽管損傷，單憑膽管出現(xiàn)損傷無法完全排除AIH。

1993年，國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)制定了關(guān)于自身免疫性肝炎的描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和積分系統(tǒng)，1999 年予以修訂。AlvarezF 等人對(duì)一項(xiàng)包含983例患者的6項(xiàng)研究資料進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)該積分系統(tǒng)對(duì)AIH診斷敏感性為97%~ 100%，精確性為89.9%。其主要內(nèi)容包括臨床特征(7分)、 實(shí)驗(yàn)室檢查(14 分)及組織病理學(xué)(5 分)，確診需>15分，10~ 15分為可能診斷。肝組織學(xué)具體如下：界面性肝炎 3分、門管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤 1分、肝細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)樣改變 1分、無上述表現(xiàn)-5分、膽管改變-3分、其他非典型改變-3分。

雖然上述積分系統(tǒng)用于診斷AIH有較高的敏感性和特異性，但太過復(fù)雜，難以在臨床實(shí)踐中全面推廣。2008 年Hennes等提出了AIH簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)，其初衷是制訂一個(gè)更適合日常臨床工作的積分系統(tǒng)，有別于主要用于科研的AIH診斷積分系統(tǒng)。診斷標(biāo)準(zhǔn)總分為8分，確診需≥7分。該積分系統(tǒng)中將肝組織學(xué)變化歸納為三類：典型、符合及不典型?！暗湫汀盇IH表現(xiàn)包括界面性肝炎伴門管區(qū)/小葉內(nèi)淋巴-漿細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)樣排列及穿入現(xiàn)象，若3項(xiàng)同時(shí)存在得2分；“符合”AIH指存在淋巴細(xì)胞浸潤的慢性肝炎表現(xiàn)，但缺乏典型AIH的3項(xiàng)特征，得1分；“不典型”者則有支持其他診斷的組織學(xué)依據(jù)，得0分。相比較而言，之前的積分系統(tǒng)中若肝組織學(xué)中出現(xiàn)脂肪變性、鐵沉積或膽管改變時(shí)予減分，而簡化系統(tǒng)中無減分項(xiàng)目，且最高2分(表1-1)。在新的積分系統(tǒng)中，肝組織學(xué)的所占比例較前有所提高。近來馬雄等人運(yùn)用簡化診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中國人AIH進(jìn)行驗(yàn)證，提示新的簡化標(biāo)準(zhǔn)與之前的相比有更好的敏感性和特異性，肝活檢在運(yùn)用簡化標(biāo)準(zhǔn)診斷AIH中必不可缺。

AIH患者停用免疫抑制治療前需行肝組織學(xué)檢查。肝組織學(xué)上炎癥的消退往往晚于生化，因此生化學(xué)正常的患者在停藥前也應(yīng)考慮肝活檢。組織學(xué)上小葉內(nèi)炎癥壞死和界面性肝炎的減退或消失可定義為疾病緩解，有界面性肝炎伴有漿細(xì)胞情況下停用免疫抑制劑可使疾病復(fù)發(fā)。部分患者即使首次肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化在合理用藥的情況下仍有逆轉(zhuǎn)的可能。AIH復(fù)發(fā)的組織學(xué)表現(xiàn)和治療前的AIH表現(xiàn)相近。

1.急性發(fā)作時(shí)的鑒別●急性發(fā)作時(shí)以小葉內(nèi)炎癥為主要表現(xiàn)的AIH需要與以下疾病鑒別。

(1)急性病毒性肝炎：除了常見的HAV、HBV、HCV外，全身性病毒感染如Epstein-Barr感染同樣會(huì)出現(xiàn)類似于AIH的組織學(xué)表現(xiàn)，行相關(guān)病毒抗體免疫組化有助于鑒別。

(2)藥物性肝損(drug induced liver injure, DILI): AIH和DILI的鑒別較為困難，原因在于藥物本身會(huì)誘發(fā)持續(xù)性AIH。仔細(xì)詢問用藥史可能有助于診斷。近年來SuzukiA等人的深入研究提示組織學(xué)上兩者仍舊存在差異性。他們將臨床明確診斷的DILI35例(19例為肝細(xì)胞型，16 例為膽管型或混合型)及AIH 28例的肝活檢隨機(jī)雙盲給4位肝臟病理學(xué)家。根據(jù)Ishak評(píng)分、門管區(qū)和小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞的類型、是否存在穿入現(xiàn)象、玫瑰花環(huán)樣排列及膽汁淤積等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示界面性肝炎、局灶壞死及門管區(qū)炎癥兩者均有，但AIH較DILI更為嚴(yán)重。漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)樣排列和穿入現(xiàn)象更多見于AIH，而匯管區(qū)中性粒細(xì)胞的浸潤及肝內(nèi)膽汁淤積更多見于DILI。此外，研究中還有7例免疫介導(dǎo)的DIL，與AIH相比它們沒有明顯的纖維化。由于4位病理學(xué)家診斷的一致率過低(46%), 有學(xué)者質(zhì)疑上述結(jié)論。此外，臨床上對(duì)單純的DILI患者行肝活檢的比例低，活檢時(shí)其急性期可能已過，導(dǎo)致病理學(xué)家對(duì)其組織學(xué)特征不甚了解。例如:以往認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤多見于DILI， Suzuki A的研究提示嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤不能用于區(qū)分AIH和DILI。

2.慢性發(fā)病時(shí)的鑒別●以慢性肝損害為表現(xiàn)的AIH常需要與以下疾病鑒別。

(1)慢性病毒性肝炎：有些HBV及少量HCV可見漿細(xì)胞，易與AIH混淆。血清病毒學(xué)指標(biāo)可鑒別患者病毒性肝炎；組織學(xué)上，初發(fā)未經(jīng)治療的AIH較HCV小葉內(nèi)及界面處炎癥更重。大泡性脂肪變性多見于HCV和脂肪性肝炎而非AIH。

(2) Wilson?。?/strong>可表現(xiàn)為慢性肝損害，但其多見于年輕人，且24h尿銅、銅藍(lán)蛋白及肝組織中銅沉積有助于鑒別。

(3)其他自身免疫性肝病(如PBC和PSC)： AIH與典型PBC和PSC的鑒別并不困難。有些PBC門管區(qū)可出現(xiàn)漿細(xì)胞以及界面性肝炎，但PBC的旺熾性膽管炎及膽管缺失一般不會(huì)出現(xiàn)在AIH中。早期PSC和AIH的鑒別較為困難，尤其是兒童患者，纖維閉塞性膽管可見于部分PSC中，膽管造影有益于鑒別診斷。

AIH常伴隨其他疾病，如非酒精性脂肪性肝炎，?？沙霈F(xiàn)以大泡性為主的脂肪變性，肝細(xì)胞水腫，3區(qū)纖維化等脂肪肝病理表現(xiàn)合并界面性肝炎。脂肪性肝炎也可有門管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤，因此在診斷脂肪性肝炎合并AIH前還需結(jié)合其他臨床指標(biāo)(如血清IgG升高、自身抗體陽性)。

約1/3的成年AIH患者在肝移植后會(huì)再次發(fā)病，這一情況在兒童中更為多見。有些患者在移植前并非診斷為AIH，移植后出現(xiàn)以漿細(xì)胞浸潤為主的AIH組織學(xué)表現(xiàn)，稱為de-noveAIH。de-nove AIH患者可以是成人和兒童，伴有ANA陽性、SMA或LKM陽性，其病因?qū)W仍不明。無論是移植后AIH復(fù)發(fā)還是de-novo AIH，其組織學(xué)上需要與慢性移植物排異反應(yīng)鑒別。一般而言，門管區(qū)炎癥細(xì)胞種類較多，膽管炎明顯提示移植物排異反應(yīng);而門管區(qū)以淋巴-漿細(xì)胞浸潤為主，小葉內(nèi)出現(xiàn)玫瑰花環(huán)樣往往提示AIH復(fù)發(fā)或de-novo AIH。

雖然界面性肝炎、淋巴-漿細(xì)胞浸潤、玫瑰花環(huán)樣排列和穿入現(xiàn)象是AIH的特征性組織學(xué)表現(xiàn)，但非特異性，因此AIH的診斷需臨床結(jié)合病理綜合考慮。

參考文獻(xiàn)（略）

慢性肝病是嚴(yán)重危害我國人民健康的最常見疾病之一，自身免疫性肝病作為一種特殊類型的慢性肝病，因其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，且高發(fā)病率和高死亡率，越來越受到我國消化和肝病學(xué)界專家及臨床醫(yī)師們的關(guān)注。

《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》于2006年出版，是國內(nèi)首部關(guān)于自身免疫性肝病的專著，出版后廣受業(yè)界專家和讀者好評(píng)。隨著醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，近15年來免疫學(xué)領(lǐng)域取得了許多突破性的進(jìn)展，為了更好地適應(yīng)廣大臨床醫(yī)生、醫(yī)學(xué)生、科研工作者和患者的需要，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科馬雄教授和邱德凱教授綜合近年來國際上最新的研究進(jìn)展和歐美肝病學(xué)會(huì)共識(shí)指南，并結(jié)合中國人自身特點(diǎn)，對(duì)《自身免疫性肝病基礎(chǔ)與臨床》做了重要補(bǔ)充和全新修訂。

馬雄 ▎

邱德凱 ▎