病毒免疫逃逸和宿主免疫耗竭是導致慢性病毒感染建立的重要因素。HCV（丙型肝炎病毒）感染后慢性化比例大于70%，但機制尚不清楚【1】。長期以來，臨床上缺乏對HCV急性感染期肝臟原位免疫病理的觀察，基礎研究中缺乏合適的小動物模型，相關的研究受到非常大限制。

近日, 中科院上海巴斯德研究所唐宏團隊在 Nature Communications 上發(fā)表了標題為 NKG2A is a NK cell exhaustion checkpoint for HCV persistence 的論文。該研究利用團隊前期構建的慢性HCV小鼠感染模型【2】，鑒定出NK細胞表面的NKG2A分子在HCV建立慢性感染中的關鍵性作用。

首先，研究發(fā)現(xiàn)HCV慢性感染的建立伴隨著肝內NK細胞及CD8+ T免疫耗竭。但靶向經(jīng)典的CD8+ T耗竭信號，如PD-1/Tim-3進行治療并不能扭轉CD8+ T免疫耗竭和慢性感染的發(fā)生。

通過比較慢性感染及自限性感染小鼠，研究者篩選到NKG2A在慢性感染小鼠中高表達。阻斷NK細胞表面的NKG2A能夠扭轉NK細胞的耗竭并促進病毒的清除。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染能夠上調肝臟細胞上NKG2A的配體，Qa-1的表達，并且以細胞-細胞相互接觸的方式誘導NK細胞NKG2A抑制信號的上調。

接下來，研究者發(fā)現(xiàn)NKG2A阻斷不僅能夠逆轉NK細胞的耐受，還能夠恢復CD8+ T的功能。NK細胞和CD8+ T功能的恢復對NKG2A阻斷的抗病毒效應來說同等重要。NKG2A阻斷通過增強NK的IFN-γ的分泌，逆轉病毒特異性CD8+ T的耗竭。因此，阻斷NKG2A能夠發(fā)揮同時重建天然免疫與適應性免疫活性的“一石二鳥”的作用。

總的來說，本研究揭示了HCV慢性感染建立的免疫學新機制。研究表明，DAA治療病人較易重復感染，這可能與較弱的保護性免疫有關?？紤]到NKG2A抗體已廣泛應用于治療腫瘤、哮喘及干細胞移植等相關的臨床實驗，其作為DAA聯(lián)合或補充治療，或具有重要意義。

據(jù)悉，該文章通訊作者為中國科學院巴斯德所所長唐宏和中科院生物物理所陳海榮副研究員，中科院生物物理所張超博士與吉林大學第一醫(yī)院王曉美為該文章的共同第一作者。

制版人：珂

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https://www./articles/s41467-019-09212-y

1. Vescovo T, Refolo G, Vitagliano G, Fimia GM, Piacentini M. Molecular mechanisms of Hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases.  (2016).

2. Chen J, et al. Persistent hepatitis C virus infections and hepatopathological manifestations in immune-competent humanized mice. Cell Res 24, 1050-1066 (2014).