責(zé)編丨迦溆

調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞對(duì)維持自身免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，也是腫瘤抑制性微環(huán)境形成的重要因素。已知Treg細(xì)胞經(jīng)過抗原刺激分化為效應(yīng)性Treg，分泌IL-10、 TGFβ、Granzyme B等細(xì)胞因子抑制炎癥反應(yīng)，防止發(fā)生自身免疫病。鑒于效應(yīng)性Treg細(xì)胞具有較強(qiáng)的功能，機(jī)體如何調(diào)控其分化是免疫學(xué)研究領(lǐng)域的重要科學(xué)問題。

轉(zhuǎn)錄因子E蛋白與特異性識(shí)別序列“E-box”區(qū)結(jié)合，發(fā)揮重要的調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的作用。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所張福萍課題組前期研究發(fā)現(xiàn)E蛋白調(diào)控Treg細(xì)胞的發(fā)育(Ping Gao et. al, JEM, 2014, 211(13):2651-68) 【1】，但是E蛋白是否對(duì)發(fā)育成熟的Treg細(xì)胞產(chǎn)生影響還是未知的。既往研究表明TCR（T細(xì)胞受體）信號(hào)對(duì)維持效應(yīng)性Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)及效應(yīng)性Treg細(xì)胞發(fā)揮正常功能至關(guān)重要，同時(shí)TCR信號(hào)下調(diào)E蛋白活性，然而，“TCR信號(hào)——效應(yīng)性Treg細(xì)胞”的調(diào)控機(jī)制尚不明確，E蛋白是否介導(dǎo)了TCR信號(hào)對(duì)效應(yīng)性Treg細(xì)胞的調(diào)控也還有待解答。

近日，張福萍研究團(tuán)隊(duì)在PNAS上在線發(fā)表了題為E-protein regulatory network links TCR signaling to effector Treg cell differentiation的最新研究成果。該工作揭示了E蛋白作為TCR信號(hào)與效應(yīng)性Treg細(xì)胞之間的“橋梁”，介導(dǎo)了TCR信號(hào)對(duì)效應(yīng)性Treg細(xì)胞的調(diào)控，并闡明了E蛋白調(diào)控效應(yīng)性Treg細(xì)胞分化的分子機(jī)制，進(jìn)一步豐富了人們對(duì)效應(yīng)性Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分化調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用E蛋白條件性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)缺失E蛋白的Treg細(xì)胞具有更強(qiáng)的抑制功能，同時(shí)變得更加穩(wěn)定。研究還發(fā)現(xiàn)，缺失E蛋白的Treg細(xì)胞會(huì)上調(diào)與活化相關(guān)的分子CD103、 KLRG-1、ICOS、 IRF4等的表達(dá)，使得更多的Treg細(xì)胞分化成為效應(yīng)性Treg, 更傾向于進(jìn)入非淋巴組織，如肺、肝臟、腸道固有層等；在炎癥情況下，如實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎，更易進(jìn)入炎癥部位抑制炎癥反應(yīng)。其具體作用機(jī)制為：E蛋白直接與效應(yīng)性Treg細(xì)胞相關(guān)分子CD103, KLRG-1、ICOS、IRF4等基因的調(diào)控區(qū)結(jié)合并調(diào)控這些分子的表達(dá)，進(jìn)而影響Treg細(xì)胞的活化狀態(tài)、遷移以及免疫抑制功能。更為關(guān)鍵的是，研究者通過RNA-seq發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)受E蛋白調(diào)控的基因也會(huì)受到TCR信號(hào)的調(diào)控，表明E蛋白具有與TCR信號(hào)相似的調(diào)控效果。

圖1. E蛋白介導(dǎo)了TCR信號(hào)對(duì)效應(yīng)性Treg細(xì)胞分化的調(diào)控：正常情況下，E蛋白可以直接結(jié)合在效應(yīng)性Treg細(xì)胞相關(guān)分子的基因調(diào)控區(qū)，抑制這些基因的表達(dá)，E蛋白的缺失可以解除這種抑制，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化為effector Treg，傾向于遷移到非淋巴組織，表現(xiàn)出更好的免疫抑制活性及更好的穩(wěn)定性；而TCR信號(hào)可以下調(diào)E蛋白的活性，進(jìn)而解除E蛋白對(duì)effector Treg細(xì)胞相關(guān)分子表達(dá)的抑制，從而促進(jìn)effector Treg細(xì)胞分化。

該項(xiàng)研究揭示了E蛋白作為TCR信號(hào)的靶點(diǎn)，直接介導(dǎo)了對(duì)效應(yīng)性Treg細(xì)胞分化的調(diào)控，闡明了TCR信號(hào)與效應(yīng)性Treg細(xì)胞之間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用關(guān)系，豐富了人們對(duì)TCR信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及效應(yīng)性Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄分化調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)用于治療癌癥、自身免疫疾病、慢性感染，移植耐受等許多方面提供新的機(jī)遇。

據(jù)悉，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所博士生韓小娟為論文第一作者，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所張福萍研究員為論文通訊作者。

文章鏈接：

https:///10.1073/pnas.1800494116

參考文獻(xiàn)：

1、Gao, P., Han, X., Zhang, Q., Yang, Z., Fuss, I. J., Myers, T. G., ... Zhang F & Strober, W. (2014). Dynamic changes in E-protein activity regulate T reg cell development. Journal of Experimental Medicine, 211(13), 2651-2668.

制版人：珂