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T淋巴細(xì)胞（簡(jiǎn)稱T細(xì)胞，胸腺依賴性淋巴細(xì)胞，T即來(lái)源于胸腺英文Thymus的首字母；同理B細(xì)胞的B來(lái)源于骨髓Bone marrow的首字母）來(lái)源于骨髓中的淋巴樣祖細(xì)胞，在胸腺中分化、發(fā)育、成熟。

在胚胎發(fā)育早期，T細(xì)胞的前體干細(xì)胞經(jīng)血流輸送到胸腺，從胸腺的淺皮質(zhì)向深皮質(zhì)、髓質(zhì)移行，并發(fā)育為成熟的T細(xì)胞。在接受有序、規(guī)范的“培訓(xùn)”之后，成熟T細(xì)胞進(jìn)入血液，轉(zhuǎn)移至外周淋巴組織（如脾臟、淋巴結(jié)等），在接受刺激后，再分化為效應(yīng)性或記憶性T細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫。

T細(xì)胞為什么從骨髓遷移至胸腺發(fā)育、成熟？T細(xì)胞的準(zhǔn)確定位與其表達(dá)的歸巢受體有關(guān)，如L-選擇素和S1P1蛋白。T細(xì)胞從淺皮質(zhì)→深皮質(zhì)→髓質(zhì)的時(shí)序移行才是T細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵之所在！在與抗原接觸后，初始T細(xì)胞分化發(fā)育為不同功能的T細(xì)胞亞群，并表達(dá)新的歸巢受體，從而“歸巢”到新的部位。T細(xì)胞的分類依據(jù)很多，同時(shí)在外周和腫瘤微環(huán)境中的類型又有所不同，更增加了認(rèn)識(shí)的難度。

細(xì)胞表面分子和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子是T細(xì)胞分群的依據(jù)，是方便研究和交流而進(jìn)行的人為標(biāo)志。T細(xì)胞分群都是以流式檢測(cè)為依據(jù)來(lái)進(jìn)行的。

CD45分子是單鏈跨膜蛋白，在所有免疫細(xì)胞上都有表達(dá)。不同T細(xì)胞亞群表達(dá)不同的CD45分子亞型，常用來(lái)區(qū)分T細(xì)胞的分化狀態(tài)。TCR-CD3復(fù)合物是T細(xì)胞特有的分子標(biāo)志，在所有T細(xì)胞表面均有表達(dá)。由T細(xì)胞的抗原識(shí)別受體TCR和一組CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合而成。TCR識(shí)別特異性抗原，CD3向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，共同完成信號(hào)傳導(dǎo)功能。

目前，T細(xì)胞亞群的特征逐漸已趨于明確，芒果根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)和資料進(jìn)行總結(jié)。主要依據(jù)Nature Review Immunology綜述和干細(xì)胞者說(shuō)公眾號(hào)的步步先生對(duì)其進(jìn)行的中文翻譯和整理（https://mp.weixin.qq.com/s/FAiBsLLe9SWVZXMV9fvgjQ）。分群特征來(lái)自步步先生的總結(jié)，特此說(shuō)明和感謝。

T細(xì)胞在成熟之前的過(guò)程，包括起源、基因重排和陰陽(yáng)性選擇等，我們已經(jīng)分享過(guò)（關(guān)注T細(xì)胞與腫瘤：起源、分化和分群），本次主要分享成熟T細(xì)胞的分化和分群過(guò)程，也就是T細(xì)胞進(jìn)入外周淋巴器官之后的分化過(guò)程（個(gè)人認(rèn)為，對(duì)αβ T細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的分群，最關(guān)鍵的還是細(xì)胞發(fā)育過(guò)程，而過(guò)程中最重要的就是部位和分子特征），而且以三種狀態(tài)即naive、effector和memory為主線進(jìn)行。

首先說(shuō)γδ T細(xì)胞，γδ TCR不需與MHC分子結(jié)合，不需抗原提呈細(xì)胞(APC)的提呈，可以直接識(shí)別并結(jié)合抗原分子，不存在Naive和memory狀態(tài)，只有effector狀態(tài)。在健康的成年人中，γδT細(xì)胞占外周血T細(xì)胞的1%~ 5%，主要分布于腸道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下組織。根據(jù)免疫微環(huán)境既可促炎也可抗炎，同時(shí)具有先天免疫和適應(yīng)性免疫特點(diǎn)。

接下來(lái)重點(diǎn)說(shuō)αβ T細(xì)胞。

• Naive T 細(xì)胞

主要分為CD4+ αβ 和CD8+ αβ ，其主要功能是在淋巴結(jié)（注意部位！）巡邏，監(jiān)視MHC分子。一旦被抗原遞呈細(xì)胞激活，可進(jìn)一步分化成Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、細(xì)胞毒性T細(xì)胞等。

• Effector T 細(xì)胞

我們常說(shuō)的殺傷性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等，都是effector T細(xì)胞。

CTL細(xì)胞均表達(dá)CD8分子，可分泌穿孔素和顆粒酶，殺死被感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。

輔助T細(xì)胞（Th，Helper T cell），主要功能是放大其它免疫反應(yīng)的免疫細(xì)胞，如CTL的殺傷作用，B細(xì)胞產(chǎn)生抗體和APC的抗原呈遞。輔助T細(xì)胞均表達(dá)CD4分子。這是T細(xì)胞里最大的亞群，分類最多，功能各異。

調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg，Regulatory T cell）主要功能是抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，維持自身耐受，防止免疫反應(yīng)過(guò)度，與輔助性T細(xì)胞的效應(yīng)相反。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可分為天然產(chǎn)生的自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(n T-regs)和誘導(dǎo)產(chǎn)生的適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(a T-regs或i T-regs)，如Tr1（分泌IL-10）、Th3（分泌TGF-β），此外還有CD8 Treg、NKT細(xì)胞等。

NKT細(xì)胞（Natural Killer T）具有雙重免疫調(diào)控作用，也可以歸為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

• Memory T 細(xì)胞

分為中央記憶T細(xì)胞（Tcm）和效應(yīng)記憶 T細(xì)胞（Tem）。前者位于次級(jí)淋巴器官，當(dāng)再次受到抗原刺激，Tcm細(xì)胞可快速增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞；后者位于外周組織，當(dāng)再次受到抗原刺激，Tem細(xì)胞可快速產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子。

• T細(xì)胞耐受

上述為T細(xì)胞正調(diào)控機(jī)制，是我們一般理解的T細(xì)胞免疫。在T細(xì)胞的發(fā)育和功能過(guò)程中還有多重負(fù)調(diào)控機(jī)制，統(tǒng)稱為“T細(xì)胞耐受”。中心耐受指胸腺細(xì)胞分化過(guò)程中的選擇機(jī)制，這些機(jī)制是限制自身反應(yīng)細(xì)胞存活的細(xì)胞庫(kù)；而外周耐受由多種機(jī)制維持，這些機(jī)制抑制外周T細(xì)胞對(duì)自身抗原的反應(yīng)。為了避免宿主組織受到傷害，這些細(xì)胞的命運(yùn)是由一系列檢查點(diǎn)決定的，這些檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的質(zhì)量和程度，稱為耐受檢查點(diǎn)。 

在幼稚T細(xì)胞階段，兩個(gè)積極維持耐受性的內(nèi)在檢查點(diǎn)是靜止和忽視。在缺乏共刺激T細(xì)胞活化的情況下，無(wú)能是T細(xì)胞的主要標(biāo)志。當(dāng)T細(xì)胞被成功地激活發(fā)揮效應(yīng)時(shí)，耗竭和衰老可以限制過(guò)度的炎癥并防止免疫病理。在T細(xì)胞旅程的每個(gè)階段，細(xì)胞死亡都是一個(gè)限制克隆擴(kuò)增和終止無(wú)限制反應(yīng)的檢查點(diǎn)。

靜止是一種外周耐受機(jī)制，可以限制幼稚T細(xì)胞對(duì)強(qiáng)烈信號(hào)的反應(yīng)。靜止T細(xì)胞處在細(xì)胞周期G0期，細(xì)胞小，代謝低，效應(yīng)功能受限。靜止在克隆選擇中起著關(guān)鍵作用，確保結(jié)合特定抗原的大部分細(xì)胞受到抑制，并限制克隆向高親和力克隆的擴(kuò)展。      

忽視是在多個(gè)系統(tǒng)中觀察到的幼稚T細(xì)胞階段的另一個(gè)耐受性檢查點(diǎn)，但其機(jī)制仍不清楚。靜止和忽視不同，靜止是所有幼稚T細(xì)胞的普遍耐受標(biāo)志，而不管其抗原特異性如何；而忽視是指避免激活特異性自身反應(yīng)性T細(xì)胞，宿主組織和自身抗原的位置是決定因素。

靜止、忽視和無(wú)能都限制幼稚T細(xì)胞對(duì)抗原的反應(yīng)。然而，靜止以一種對(duì)TCR刺激不可知的方式維持的，忽視是抗原被隱藏或呈現(xiàn)在極低水平的結(jié)果，而無(wú)能是原始T細(xì)胞中“不平衡”TCR刺激的直接結(jié)果，主要功能可能也是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。無(wú)能（或失能）T細(xì)胞，自身不能增殖或產(chǎn)生IL-2，或?qū)τ诜乐棺陨砻庖卟∮杏谩?/span>

衰老被定義為當(dāng)“細(xì)胞達(dá)到其復(fù)制潛能的末端或暴露于各種應(yīng)激源”時(shí)誘導(dǎo)的生長(zhǎng)和增殖停滯階段。對(duì)原代人類T細(xì)胞的研究表明，衰老T細(xì)胞是低增殖高分化T細(xì)胞，顯示表面標(biāo)記CD45RA、KLRG1和CD57，但不表達(dá)共刺激受體CD27和CD28。

在T細(xì)胞生物學(xué)中存在著復(fù)雜的死亡通路多重網(wǎng)絡(luò)，但是這種耐受檢查點(diǎn)機(jī)制仍然是在T細(xì)胞活動(dòng)的幾乎每個(gè)階段抑制T細(xì)胞擴(kuò)張的最有效和最可靠的手段。它可以控制免疫反應(yīng)的大小和時(shí)間，從而防止T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理的發(fā)生。

參考資料

1. 干細(xì)胞者說(shuō)公眾號(hào)

2. 小藥說(shuō)藥，外周T細(xì)胞耐受專題

3. https://www./index.html?pageconfig=resource&rid=13007