本期人物  【Cindy Perettie】

Cindy Perettie

CEO - Foundation Medicine

2019年2月加入Foundation Medicine，擔(dān)任首席執(zhí)行官。

致力于改善癌癥患者醫(yī)療，并在全球生物制藥領(lǐng)域積累20多年的科研和商業(yè)工作經(jīng)驗(yàn)。

自從我從事癌癥研究以來(lái)，血液(血液、淋巴或骨髓)癌癥和實(shí)體腫瘤之間似乎一直存在著明顯差別。人們普遍認(rèn)為，這兩個(gè)領(lǐng)域有不同的方法、不同的挑戰(zhàn)和不同的前進(jìn)道路。

隨著美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)這個(gè)重要日期的臨近，我想深入探討這兩個(gè)看似不同的腫瘤學(xué)分支所面臨的一些共同挑戰(zhàn)和相同之處，并討論推動(dòng)這兩個(gè)領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展的一些共同方法。

從歷史上看，我們對(duì)實(shí)體腫瘤和液體癌癥有著不同的整體治療方法。在實(shí)體腫瘤中，腫瘤與部位有關(guān)，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌，患者數(shù)量龐大，并且治療大多都以化療方法為主。

液體癌癥則不同，患者數(shù)量少，腫瘤類型也不常見(jiàn)。由于沒(méi)有固定的發(fā)病部位，需要采用基于細(xì)胞來(lái)源的針對(duì)性治療方法。也許這就是為什么從慢性骨髓白血病患者才真正開(kāi)始個(gè)性化治療的原因之一，第一種治療方法就是針對(duì)具有特定遺傳異常的細(xì)胞。

邁向個(gè)性化的共同道路

通過(guò)我們對(duì)癌癥背后遺傳和驅(qū)動(dòng)分子的理解，實(shí)體和液體癌癥研究進(jìn)展確實(shí)加快了。這就是這兩段旅程匯聚在一條通往個(gè)性化的共同道路上的地方。

隨著我們對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解不斷發(fā)展，我們已經(jīng)知道癌癥主要是一種基因組疾病。我們所熟悉的癌癥正在分割成越來(lái)越小的亞型，這些亞型根據(jù)驅(qū)動(dòng)其發(fā)生相關(guān)的分子來(lái)分類，而不是癌變的身體部位。

從本質(zhì)上說(shuō)，我們?cè)\斷癌癥是根據(jù)導(dǎo)致故障發(fā)生的機(jī)制，而不是故障發(fā)生的地方，這在科學(xué)上更有意義，最終應(yīng)簡(jiǎn)化識(shí)別正確的個(gè)性化治療方案。

我們現(xiàn)在知道有數(shù)百種癌癥亞型和基因涉及惡性腫瘤的發(fā)展，為探索潛在的靶點(diǎn)，已經(jīng)檢測(cè)了10萬(wàn)以上的突變。因此，每天都發(fā)現(xiàn)有新的細(xì)胞通路參與到癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中。

將我們的注意力轉(zhuǎn)移到基于驅(qū)動(dòng)分子的診斷上，實(shí)際上是在改變整個(gè)癌癥領(lǐng)域。這些被分割開(kāi)的患者群體再次開(kāi)始聚集在一起，但這次是根據(jù)驅(qū)動(dòng)分子而不是癌變的部位。這并不意味著拋棄個(gè)性化，反而恰恰相反——在特定的癌癥中通常有多種驅(qū)動(dòng)因素的影響，沒(méi)有哪兩種癌癥是完全相同的。但是，這種新的癌癥分類方法有其重要的優(yōu)勢(shì)，例如增加臨床試驗(yàn)的患者群體規(guī)模，或者減少孤兒藥的多重臨床試驗(yàn)。這在血液學(xué)中尤其重要，因?yàn)榛颊邤?shù)量少所帶來(lái)的挑戰(zhàn)阻礙了罕見(jiàn)癌癥的創(chuàng)新，而這些癌癥本就沒(méi)有什么有效的治療方案。

重新設(shè)計(jì)我們的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方式

我們正在腫瘤學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行的臨床試驗(yàn)比以往任何時(shí)候都要多，而如今的研究又對(duì)信息有巨大的需求。這就意味著我們必須考慮采用不同的方法來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，打破傳統(tǒng)的準(zhǔn)入條件。

在當(dāng)今瞬息萬(wàn)變的形勢(shì)下，我們?nèi)栽谘芯慷喾N孤兒適應(yīng)癥的許多新療法，尤其在血液疾病方面，在其開(kāi)發(fā)過(guò)程中投入了相當(dāng)多的時(shí)間和金錢(qián)。具有足夠廣泛的適應(yīng)癥的老式療法，已成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，僅僅因?yàn)榈侥壳盀橹谷詻](méi)有其他的選擇。

但我們現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)比以往任何時(shí)候都更需要證明其自身的臨床價(jià)值，而不僅僅是傳統(tǒng)的功效和安全性。我們必須確定能夠識(shí)別出正確的患者亞群，以最大限度地提高治療反應(yīng)和效果，同時(shí)最大限度地減少副作用。簡(jiǎn)而言之，我們正在證明可以改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)減輕癌癥對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。因此，，我們的臨床試驗(yàn)需要從一開(kāi)始就盡可能高效和流暢。

對(duì)多個(gè)具有相同驅(qū)動(dòng)分子的血液病適應(yīng)癥進(jìn)行“籃子”試驗(yàn)，這樣可以幫助消除孤兒癌癥創(chuàng)新道路上的一些障礙。試驗(yàn)設(shè)計(jì)仍然允許對(duì)每一種癌癥亞型進(jìn)行單獨(dú)分析，但將原本具有較小患者群體的多項(xiàng)研究合并成一個(gè)更大、更有效的研究。當(dāng)然，實(shí)體腫瘤和液體癌癥之間也有許多共同的驅(qū)動(dòng)因素，這也是為什么打破它們之間的分立有助于加速這兩種癌癥研究進(jìn)展的另一個(gè)原因。

超越傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)

如果我們要給診所和患者提供新藥，我們收集數(shù)據(jù)和證據(jù)的方式，就必須跟上研究和治療的變化。因此試驗(yàn)中那些傳統(tǒng)的終點(diǎn)，如總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，由于收集充足數(shù)據(jù)所花費(fèi)的時(shí)間漫長(zhǎng)，變得越來(lái)越不可行。對(duì)于進(jìn)展緩慢的血液腫瘤尤其如此，導(dǎo)致監(jiān)管和獲取成熟數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)生延遲。

因此，我們需要超越傳統(tǒng)的試驗(yàn)終點(diǎn)，尋找更合適的替代指標(biāo)，使我們能夠更快速地評(píng)估臨床效益。這方面的一個(gè)很好的例子是測(cè)量某些白血病患者的微小殘留病灶。通過(guò)測(cè)量治療后殘留的癌細(xì)胞，我們可以評(píng)估治療效果，評(píng)估患者在以后實(shí)現(xiàn)持續(xù)緩解或復(fù)發(fā)的可能性，并預(yù)測(cè)生存率。

這是一種跨越整個(gè)癌癥領(lǐng)域的檢測(cè)方法。通過(guò)液體活檢來(lái)測(cè)量最小殘留病灶，以確定在切除實(shí)體腫瘤后，腫瘤細(xì)胞散播導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。

另一個(gè)例子是在霍奇金淋巴瘤中使用PET-CT成像來(lái)測(cè)量對(duì)所選化療方案的效果。這更快、更準(zhǔn)確地反映了單個(gè)患者的治療反應(yīng)，用于基于可靠數(shù)據(jù)及時(shí)修改治療方案，這在癌癥治療中非常重要。因?yàn)樵诰徑馑璧墓πc治療毒性的短期和長(zhǎng)期后果，要在這兩者之間達(dá)到平衡是一件非常微妙的事情。

將臨床試驗(yàn)終點(diǎn)轉(zhuǎn)化為平常實(shí)踐的過(guò)程并非總能一帆風(fēng)順。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤。在近20年前，早期基因圖譜分析就根據(jù)細(xì)胞起源(COO)將其分為兩種分子亞型 —— 生發(fā)中心樣B細(xì)胞(GCB)和活化樣B細(xì)胞(ABC)。GCB亞型的患者在免疫化療中確實(shí)有更好的效果，但在基于分子亞型的很多新型藥物試驗(yàn)中，我們?nèi)匀恢荒艿玫胶脡膮氲慕Y(jié)果。

藥物開(kāi)發(fā)的新時(shí)代

作為一個(gè)產(chǎn)業(yè)，我們已經(jīng)在向基于生物標(biāo)志物藥物開(kāi)發(fā)的新時(shí)代過(guò)渡。這就需要一種全新的研發(fā)方法，對(duì)羅氏來(lái)說(shuō)，這就意味著將生物標(biāo)志物鑒定置于研發(fā)戰(zhàn)略的核心位置。這意味著改變傳統(tǒng)的非選擇性臨床試驗(yàn)，通過(guò)我們?cè)O(shè)計(jì)的試驗(yàn)以及藥物對(duì)癌癥患者的影響，為我們提供展示個(gè)性化醫(yī)療真正力量的工具。

然而，如果我們要開(kāi)發(fā)出充分發(fā)揮其潛力的新藥，仍然需要一種在癌癥領(lǐng)域中穩(wěn)健且更被廣泛認(rèn)可的生物標(biāo)志物鑒定和驗(yàn)證方法。同樣重要的是，確保我們能夠?qū)⑿碌念A(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物妥善地與臨床治療相整合。這意味著當(dāng)涉及臨床決策和檢測(cè)的實(shí)踐層面時(shí)，要力求一致性、簡(jiǎn)潔性和持續(xù)創(chuàng)新。

目前引入了許多不同的方法。在實(shí)體腫瘤中，重點(diǎn)是對(duì)一個(gè)panel中的多個(gè)基因進(jìn)行批量檢測(cè)。而在血液腫瘤中，情況卻往往相反。當(dāng)然，“一刀切”的方法正是個(gè)性化醫(yī)療所厭惡的，但我們也確實(shí)需要考慮許多新的診斷方法對(duì)醫(yī)生和患者以及整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)所帶來(lái)的負(fù)擔(dān)。

一種破壞性方法？

你可能會(huì)認(rèn)為，在我們努力實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療的同時(shí)，腫瘤類型分立將是一件積極的事情。但在這件事下，情況正好相反。打破血液病癌癥和實(shí)體腫瘤之間的分立，可能是實(shí)現(xiàn)我們終極目標(biāo)的關(guān)鍵。因此，我希望在美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)到2019年度中看到一些破壞性方法出現(xiàn)，為整個(gè)腫瘤學(xué)領(lǐng)域留下一條更清晰的發(fā)展道路。