2018 年 4 月 21 日，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南會(huì)在南京召開。原發(fā)性肺癌診療指南是 CSCO 發(fā)布的第一個(gè)指南，2016 年首次發(fā)布，本次已迎來第 2 次更新。整個(gè)指南凸顯了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)，旨在推進(jìn)中國腫瘤治療的規(guī)范化。

大會(huì)上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的林冬梅教授、天津大學(xué)腫瘤醫(yī)院的岳東升教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的王志杰教授及廣東省人民醫(yī)院的周清教授分別對指南的更新進(jìn)行了解讀。

那么，2018 版《CSCO 原發(fā)性肺癌診療指南》中究竟更新了哪些內(nèi)容？又是基于哪些證據(jù)呢？讓我們一起來看一下。

分子分型部分的更新

指南新增推薦對于 I～I(xiàn)IIA 期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）進(jìn)行分子檢測（1B 類證據(jù)），主要基于 ADJUVANT 和 EVAN 研究中靶向藥物輔助治療獲益的數(shù)據(jù)。推薦對于 I～I(xiàn)IIA 期 NSCLC、N1/N2 陽性的非鱗癌患者進(jìn)行 EGFR 突變檢測（1B 類證據(jù)）。

對于晚期 NSCLC 患者，除了過去推薦的 EGFR 和 ALK 檢測，本次更新增加了 ROS1 重排的檢測推薦。

EGFR 突變的檢測可采用 ARMS 或 Super ARMS 法（1 類證據(jù)）。ALK 融合基因的檢測可采用 Ventana 免疫組化、FISH 或 RT-PCR 的方法（1 類證據(jù)）。ROS1 融合基因的檢測可采用 RT-PCR 或 FISH 的方法（1B 類證據(jù)）

隨著 EGFR TKIs 繼發(fā)性耐藥和三代 TKI 的出現(xiàn)，推薦對 EGFR TKIs 耐藥患者進(jìn)行 EGFR T790M 檢測。組織學(xué)檢測為金標(biāo)準(zhǔn)，在組織不可獲取時(shí)，血液 ctDNA EGFR T790M 檢測可作為有效補(bǔ)充（1A 類證據(jù)）。

檢測方法上，除了 CFDA 批準(zhǔn)的試劑盒外，也可基于中國現(xiàn)有的檢測平臺(tái)使用 Cobas、ddPCR、NGS 等方法，并以血液檢測作為組織檢測的補(bǔ)充。但是融合基因的血液檢測技術(shù)尚不成熟，故仍應(yīng)盡可能進(jìn)行組織學(xué)檢測。而由于 NGS 的成本高，檢測規(guī)范性、可靠性欠佳，指南將其列為可推薦但推薦級(jí)別不高。

基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療部分的更新

1. NSCLC 治療的更新

（1）IA、IB 期原發(fā)性 NSCLC 的治療

仍推薦進(jìn)行解剖性肺葉切除（1 類證據(jù)） 肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)（2A 類證據(jù)）。由于微創(chuàng)手術(shù)的廣泛開展，指南新增胸腔鏡或機(jī)器人輔助治療的 2A 類證據(jù)推薦。

另外，患者可參與手術(shù)對比立體定向放療、肺葉切除對比亞肺葉切除（新增）的臨床試驗(yàn)。

（2）IIA、IIB 期原發(fā)性 NSCLC 的治療

仍推薦手術(shù) 含鉑雙藥輔助化療（IIB 期）（1 類證據(jù)），并增加胸腔鏡或機(jī)器人輔助技術(shù)的推薦（2A 類證據(jù)）。

（3）可手術(shù) IIIA 期原發(fā)性 NSCLC 的治療

IIIA 期 NSCLC 異質(zhì)性很大，應(yīng)進(jìn)行 MDT 討論評(píng)估患者手術(shù)切除的可能性。根據(jù) AJCC 第 7 版分期，IIIA 期包括 T3N1、T4N0-1 和 T1-3N2。

根據(jù)患者 N 分期：

① 對于 T3-4N1 或 T4N0 患者，推薦進(jìn)行手術(shù) 輔助化療或根治性放化療，并新增加新輔助治療 手術(shù)（2B 類證據(jù)）的推薦；

② 對于 N2 單站縱隔淋巴結(jié)非巨塊型轉(zhuǎn)移、（淋巴結(jié)短徑＜2 cm）、預(yù)期可完全切除者，除了過去的手術(shù) 輔助化療±術(shù)后放療，根治性同步放化療的推薦外，新增加新輔助治療 手術(shù)±輔助化療±輔助放療（2B 類證據(jù)），以及 EGFR 突變陽性患者的手術(shù) 輔助 EGFR-TKI 靶向治療（1B 類證據(jù)）±術(shù)后放療（2B 類證據(jù)）；

③ 而對于 N2 多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)期可能完全切除的患者，由于其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高，除了根治性同步放化療外，同樣增加了新輔助治療 手術(shù)±輔助化療±術(shù)后放療（2B 類證據(jù)），以及 EGFR 突變陽性患者的手術(shù) 輔助 EGFR-TKI 靶向治療（1B 類證據(jù)）±術(shù)后放療（2B 類證據(jù)）。

在 PACIFIC 研究中，局部晚期 NSCLC 患者行根治性同步放化療后，鞏固 PD-L1 抑制劑 Durvalumab 可使 12 個(gè)月的 PFS 從 35.3% 提高到 55.9%，18 個(gè)月 PFS 從 27.0% 提高到 44.2%。因此，NCCN 指南將 Durvalumab 的鞏固治療列為 2A 類證據(jù)。但因國內(nèi)無藥，故 CSCO 指南未推薦。

而 EGFR TKI 輔助治療的證據(jù)中，雖然 ADJUVANT 和 EVAN 研究獲得了陽性結(jié)果，但術(shù)后 TKI 的最佳用藥時(shí)間尚無證據(jù)，而輔助放療的作用也還不明確。

（4）不可手術(shù)的 IIIA、IIIB 期原發(fā)性 NSCLC 的治療

如果 PS 0～1 分，應(yīng)行 MDT 討論，行根治性放化療（1 類證據(jù)），或同步化療 放療（2A 類證據(jù)），治療后可做到完全性切除的患者可考慮手術(shù)治療。

（5）IV 期驅(qū)動(dòng)基因陽性 NSCLC 的治療

EGFR 突變患者的一線治療，指南除了繼續(xù)推薦一代及二代 TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷桶⒎ㄌ婺幔?、TKI 化療和化療 貝伐（非鱗癌）外，新增 2 個(gè)推薦：

① 奧希替尼的應(yīng)用（1B 類證據(jù)）；

② EGFR 突變伴有 ≥ 3 個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的患者，推薦 EGFR TKI 治療（1B 類證據(jù)）。

FLAURA 研究中，奧希替尼和一代 TKI 的 PFS 分別是 18.9 個(gè)月對比 10.2 個(gè)月，因此推薦奧希替尼在突變患者中的一線應(yīng)用。BRAIN 研究中，突變陽性伴有腦轉(zhuǎn)移的患者，TKI 的使用對比全腦放療±化療，顱內(nèi) PFS 和總 PFS 均有延長，而不良事件發(fā)生率更低。基于此研究結(jié)果，EGFR 突變伴有 ≥ 3 個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的患者可一線使用 EGFR TKI 治療。

EGFR-TKI 耐藥患者還推薦進(jìn)行 MET 擴(kuò)增、PIK3CA 突變等檢測和相應(yīng)臨床試驗(yàn)。免疫治療對驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的療效還存在爭議，故免疫治療為一個(gè)治療選擇，但只在注釋部分說明。

指南更新還加入了 ROS1 融合基因陽性患者的治療推薦。基于 PROFILE1001 和 OO1201 研究，ROS1 陽性患者的治療類似于 ALK 陽性患者，可使用克唑替尼等治療。Alectinib 在中國未上市，因此僅在注釋部分說明。

指南還關(guān)注了美國和歐盟批準(zhǔn)、中國未上市的藥物，如 Alectinib 對于 ALK 陽性晚期 NSCLC 的一線治療，Atezolizumab 對于敏感突變患者 EGFR/ALK TKI 治療后的二線治療等。

（6）IV 期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌 NSCLC 的治療

對于非鱗癌，由于性價(jià)比的優(yōu)化，野生型非鱗 NSCLC 的一線治療中培美曲塞、貝伐珠單抗和重組人血管內(nèi)皮抑素的證據(jù)級(jí)別都有所提升。

后線治療中，免疫治療和針對 VEGF 通路的小分子 TKI 類藥物（如阿帕替尼、安羅替尼等）的數(shù)據(jù)也在不斷更新。

（7）IV 期無驅(qū)動(dòng)基因、鱗癌 NSCLC 的治療

最大更新是將奈達(dá)鉑 多西他賽列為鱗癌一線治療（1B 類證據(jù)），主要基于 WJOG5208L 研究和陸舜教授的 JUST 研究。

另外，對于吉西他濱 鉑類化療 4～6 周期后非進(jìn)展且 KPS＞80 分多患者，指南新增吉西他濱單藥維持治療的推薦（2B 類證據(jù)）。

新藥領(lǐng)域中，Atezolizumab 已在美國和歐盟獲批，希望在中國盡快上市，造福更多患者。

（8）IV 期孤立性轉(zhuǎn)移 NSCLC 的治療

指南特別提到了孤立腦或腎上腺轉(zhuǎn)移的治療推薦。

對于 PS 0～1、肺部病變非 N2 且可完全切除的患者，腦或腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除 肺原發(fā)病變完全性切除 全身化療仍為 1 類證據(jù)，新增腦 SRS（SRT） 肺原發(fā)病變完全性切除 全身化療的推薦（2A 類證據(jù)）。

對于 PS 0～1、肺部病灶 T4 或 N2 患者，推薦腦或腎上腺轉(zhuǎn)移灶 SRS/SRT/SBRT 肺病病變同步或序貫放化療 全身化療（2B 類證據(jù)）。

2. 小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

SCLC 的可及藥物治療沒有顯著進(jìn)展。而不可及藥物中，抗體偶聯(lián)藥物 Rova-T 治療 SCLC 的 III 期研究已失敗，抗體偶聯(lián)藥物前途未卜。CheckMate 032 研究中，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高的經(jīng)治 SCLC 患者使用免疫雙藥治療療效驚人，期待兩種藥物在中國的盡早獲批。