▎藥明康德/報道

編者按：近年來，由于阿片類止痛藥上癮所引發(fā)的死亡人數(shù)在美國大幅上升，但只有少數(shù)公司一直在研究非上癮性疼痛藥物，讓醫(yī)生可用以治療慢性疼痛。位于馬薩諸塞州劍橋的Hydra Biosciences公司已經(jīng)開發(fā)出新型藥物來治療疼痛，該新型藥物沒有致命的副作用——濫用。  

“我們科學(xué)靶向的是與其他疼痛藥物相同的細(xì)胞通路，但不同于阿片類藥物作用于大腦，我們的化合物通過在發(fā)生疼痛的區(qū)域直接阻斷疼痛信號而起作用?！盚ydra Biosciences總裁兼首席執(zhí)行官Russell Herndon先生說。

Herndon先生在加入Hydra之前，已經(jīng)擁有超過25年的醫(yī)療健康和生物技術(shù)行業(yè)的經(jīng)驗。他曾在Antigenics擔(dān)任首席運營官兼總裁，還曾在Genzyme公司擔(dān)任過多個管理職位，包括組織修復(fù)部（Tissue Repair）總裁、高級副總裁，以及Genzyme集團(tuán)法規(guī)事務(wù)部副總裁。

作為新產(chǎn)業(yè)系列的一部分，藥明康德就Hyrda Biosciences的臨床方向和目標(biāo)以及研究疼痛藥物的未來走向等問題采訪了Herndon先生。

Russ Herndon先生：在治療疼痛的創(chuàng)新方法監(jiān)管上，有著不少重大障礙。現(xiàn)有的范例是基于中樞腎上腺素能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁化合物發(fā)展而來的，這些化合物具有潛在的、危及生命的副作用。這使得FDA和其他國家建立了一個監(jiān)管框架，要求所有醫(yī)藥公司都要提供相同的信息來支持其化合物，即使它們的作用機(jī)理完全不同，以至于這些擔(dān)憂也不盡相同。除了更具體的標(biāo)簽選項，例如化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變之外，還增加了廣泛的標(biāo)簽適應(yīng)癥要求，如慢性疼痛和急性疼痛，這將是一個非常復(fù)雜和昂貴的藥物開發(fā)過程。

Russ Herndon先生：監(jiān)管障礙和過去其他治療疼痛方法的失敗，促使投資者遠(yuǎn)離這一領(lǐng)域的創(chuàng)新。像我們這樣的小公司，很難獲得證明我們創(chuàng)新方法價值的必要投資。在小公司被視為創(chuàng)新引擎的時代，這更加具有挑戰(zhàn)性。政府越來越多地參與尋找治療癌癥的方法，例如，癌癥登月計劃（Cancer Moon Shot）等，這些都促進(jìn)了該領(lǐng)域的重大投資。我們都看到了CAR-T等創(chuàng)新產(chǎn)品為患者帶來的價值。這是因為投資者在開發(fā)這些藥物時看到了商業(yè)價值。美國FDA也緊接著提供了快速通道資格（Fast Track Designation）和其他癌癥產(chǎn)品的快速審批方法，以幫助更快地將這些產(chǎn)品推向市場。這為那些創(chuàng)新療法帶來更多的投資。對于開發(fā)非成癮性疼痛療法的公司而言，我們需要類似的待遇。

Russ Herndon先生：Hydra Biosciences多年來一直在研究瞬時受體電位（TRP）離子通道。通過對這些通道生物學(xué)的深入了解，我們確定了治療慢性疼痛的獨特方法。TRPA1在疼痛感受神經(jīng)元中表達(dá)，其在作為損傷和炎癥的傳感器中起作用。通道的激活引起嚙齒動物的疼痛行為和人們的灼痛。但是，與鈉通道不同，抑制TRPA1不會導(dǎo)致麻木。這是因為該通道是細(xì)胞興奮性的調(diào)節(jié)劑，但不是動作電位產(chǎn)生所必需的。簡而言之，TRPA1在疼痛感知神經(jīng)元中起著變阻器的作用，與僅僅關(guān)閉神經(jīng)元的novocaine（一種麻醉藥）相比，TRPA1接收或減少它們的活動，但不會阻斷它們的發(fā)射能力。

TRPA1也是一個外圍靶點。即使局部遞送TRPA1阻滯劑也可以止痛，顯示大腦中的活動不是必需的。這些特征使我們相信，調(diào)節(jié)TRPA1可能是治療慢性疼痛的有效方法。我們啟動了一項為期多年的計劃，以更好地了解其機(jī)理并開發(fā)可用于測試此假設(shè)的口服小分子。我們目前準(zhǔn)備在2018年第三季度進(jìn)行主要化合物的1期臨床試驗。

Russ Herndon先生：我們開發(fā)了TRPA1離子通道的口服活性小分子調(diào)節(jié)劑。我們相信，通過降低痛覺傳感神經(jīng)元中的通道活動，我們可以治療慢性疼痛，如：糖尿病性周圍神經(jīng)病變，化療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變以及其他疾病。

Russ Herndon先生：與阿片類藥物不同，我們的治療不需要與大腦中的靶點相互作用。它可以對抗一類新的非電壓門控離子通道，這使得它不同于該治療領(lǐng)域正在研究的鈉、鈣和鉀通道。迄今為止，電壓門控通道調(diào)制器在開發(fā)中一直處于困境，因為它們?nèi)狈π滤幪禺愋郧也划a(chǎn)生脫靶效應(yīng)所需的選擇性。

已知許多引起疼痛的藥物，例如，福爾馬林和其他藥物是TRPA1激動劑。我們相信，這進(jìn)一步支持了為什么對抗這種通道會引起疼痛感知神經(jīng)元的積極反應(yīng)。

Russ Herndon先生：關(guān)于治療個人的疼痛，一個非常真實的陳述是沒有“靈丹妙藥”。沒有一種治療方法可用于所有慢性疼痛病例。醫(yī)生們需要有多種選擇，以便他們能夠為特定的患者確定最佳治療方案。目前有成千上萬的人患有慢性疼痛，阿片類藥物是唯一的治療選擇。這是一個不太受關(guān)注的話題，討論的次數(shù)少于限制患者每次處方接受的劑量數(shù)量或增加整個美國治療中心的床位數(shù)量，甚至擴(kuò)大納洛酮（naloxone）的可用性。所有這些都很重要，但同樣重要的是，不要忘記每天遭受著難以忍受的痛苦的人們。

Russ Herndon先生：離子通道非常難以用藥。識別具有合適溶解度和效力的小分子以及選擇性是一個挑戰(zhàn)。我們很幸運地發(fā)現(xiàn)了許多精確靶向和拮抗TRPA1并具有優(yōu)異藥物性質(zhì)的分子。這些分子是重要的，因為我們測試了在人類中拮抗TRPA1可以減輕疼痛感覺的假設(shè)。除了靶點的嶄新性外，現(xiàn)有的不少因素不利于創(chuàng)新產(chǎn)品的開發(fā)。正如我前面所談到的，目前的監(jiān)管范式適用于研究治療慢性疼痛適應(yīng)癥的中樞作用化合物，因此需要一些可能不必要的測試。還有一些標(biāo)簽問題需要申辦者在多種類型的慢性疼痛中進(jìn)行研究，因為標(biāo)簽沒有標(biāo)明可識別的患者或病癥子集。最后，與所有疼痛治療一樣，臨床上用于測量疼痛的主觀工具，提供了強(qiáng)烈的安慰劑效應(yīng)，這是必須克服的挑戰(zhàn)。

Russ Herndon先生：作為一家小型公司，我們在這一領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)包括：獲得在各種慢性疼痛患者群體中進(jìn)行多項大型臨床試驗（這是獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)所必須的）所需要的投資；歷史上具有挑戰(zhàn)性的安慰劑效應(yīng)已經(jīng)影響了許多治療疼痛的藥物的研發(fā)；以及藥物到達(dá)一般患者人群所需的商業(yè)化基礎(chǔ)設(shè)施。