三叉神經(jīng)痛，是最常見的腦神經(jīng)疾病，以一側(cè)面部三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)反復(fù)發(fā)作的陣發(fā)性劇烈痛為主要表現(xiàn)?；颊叩娜粘；顒?dòng)，例如吃飯、喝水、說(shuō)話、洗臉、刷牙等都會(huì)引起劇烈疼痛，有些患者甚至微風(fēng)拂面都會(huì)引發(fā)難以忍受的劇痛。因此，三叉神經(jīng)痛也被稱為“天下第一痛”，甚至有患者會(huì)選擇自殺來(lái)結(jié)束痛苦。那些忍受著痛苦的患者也往往生活質(zhì)量低下、焦慮和抑郁。

到目前為止，對(duì)三叉神經(jīng)痛的病理生理分子機(jī)制仍不十分了解，這導(dǎo)致治療藥物的嚴(yán)重缺乏。目前僅有一款藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于治療三叉神經(jīng)痛——卡馬西平（Carbamazepine），該藥物主要用于控制癲癇發(fā)作，能夠廣泛且非特異性抑制神經(jīng)活動(dòng)，但其副作用也非常明顯。此外，也有部分患者選擇手術(shù)治療。但長(zhǎng)期隨訪顯示，即使進(jìn)行了最大程度的藥物和手術(shù)治療，許多三叉神經(jīng)痛患者仍會(huì)出現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)。

2022年8月3日，約翰·霍普金斯大學(xué)的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 發(fā)表了題為：Identification of the NRF2 transcriptional network as a therapeutic target for trigeminal neuropathic pain 的研究論文。

該研究表明，三叉神經(jīng)痛患者腦脊液中會(huì)集聚活性氧（ROS），它們會(huì)直接激活疼痛離子通道TRPA1，該研究進(jìn)一步確定了NRF2轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)是三叉神經(jīng)痛的潛在治療靶點(diǎn)。激活NRF2抗氧化轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)與抑制TRPA1一樣具有鎮(zhèn)痛效果。

該研究使用基于轉(zhuǎn)錄組引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)策略，確定了兩種NRF2網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)劑作為潛在的治療方法。其中一種候選藥物依西美坦（Exemestane）已獲得FDA批準(zhǔn)用于治療乳腺癌，因此這可能是治療三叉神經(jīng)痛的一種有前途的替代療法。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致三叉神經(jīng)性疼痛的證據(jù)。與人類患者一樣，三叉神經(jīng)痛小鼠模型同樣會(huì)積累活性氧（ROS），其中一些會(huì)直接激活 疼痛離子通道TRPA1。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，通過藥理學(xué)或在基因?qū)用嬉种芓RPA1，能夠減輕疼痛。然而，直接抑制TRPA1的嘗試在臨床上難以轉(zhuǎn)化，此前的研究均告失敗。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，激活NRF2抗氧化轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)具有與直接抑制TRPA1一樣強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)還能逆轉(zhuǎn)潛在的氧化應(yīng)激。

研究團(tuán)隊(duì)使用基于轉(zhuǎn)錄組引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)策略，確定了兩種NRF2網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)劑——Exemestane和JQ-1。其中Exemestane已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌。因此，該藥物能夠很容易地重新用于治療三叉神經(jīng)痛的研究，可能是治療三叉神經(jīng)性疼痛的一種有前途的替代療法。

總的來(lái)說(shuō)，該研究利用臨床、分子和計(jì)算相結(jié)合的方法，將NRF2轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)確定為三叉神經(jīng)痛的潛在治療靶點(diǎn)。使用基于轉(zhuǎn)錄組引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)方法，Exemestane和JQ-1確定為治療三叉神經(jīng)痛的兩種候選NRF2網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)劑。與目前通過抑制神經(jīng)放電來(lái)減輕疼痛的藥物相比，激活NRF2轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)可能是一種通過氧化還原控制來(lái)改善疼痛的治療方法。