 除了化療、放療和手術(shù)摘除之外，免疫療法是作為所謂的癌癥療法的第四支柱出現(xiàn)的。不同于這些較早的方法，免疫療法的工作機(jī)制是增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng)檢測(cè)和消除癌癥的天然能力。 “增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng)”可能聽(tīng)起來(lái)較為簡(jiǎn)單，但是對(duì)像癌癥等敵人而言，增強(qiáng)免疫力如果僅僅是靠攝入維生素C，是不會(huì)有成效的。 人們正在投入數(shù)十億美元的研究資金（包括來(lái)自?shī)W巴馬政府癌癥登月計(jì)劃的）旨在發(fā)現(xiàn)新的分子工具來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗所有癌癥的能力。鑒于這些新的療法開(kāi)始發(fā)揮作用，一些研究人員正在關(guān)注其他的地方：降低成本。 制造更好地識(shí)別癌癥的抗體 抗體是免疫系統(tǒng)的一個(gè)天然的部分。它們的作用是結(jié)合到特定的分子（包括在細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的蛋白）上。如果抗體能夠結(jié)合它們的靶標(biāo)，那么它們能夠（在某些情形下）招募免疫系統(tǒng)的其他部分來(lái)消滅它。 如今可獲得的最為知名的抗癌抗體藥物是曲妥珠單抗（trastuzumab，商品名赫塞?。Ｔ谀承┌┌Y中，一種生長(zhǎng)相關(guān)的蛋白HER2在癌細(xì)胞表面上過(guò)量存在[1]。赫塞汀結(jié)合到HER2上，這不僅會(huì)延緩腫瘤生長(zhǎng)[2]，而且允許免疫系統(tǒng)的其余部分發(fā)起攻擊[3]。  癌細(xì)胞表現(xiàn)出致命弱點(diǎn)---HER2生物標(biāo)志物（紅點(diǎn)），圖片來(lái)自Journal of Pathology Informatics CC-NC-SA。
解除對(duì)T細(xì)胞的抑制 我們?nèi)缃裰酪环N特定的被稱(chēng)作殺傷性T細(xì)胞的白細(xì)胞能夠摧毀癌細(xì)胞。 為了避免被免疫系統(tǒng)攻擊，當(dāng)殺傷性T細(xì)胞靠近時(shí)，健康的細(xì)胞攜帶著關(guān)閉它們的分子。當(dāng)正常的細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，一些細(xì)胞給它們自己披上所謂的“免疫檢查點(diǎn)”分子[6]，從而允許它們延緩強(qiáng)健的免疫系統(tǒng)發(fā)起的攻擊。這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)作免疫編輯（immunoediting）[7]。如今，它是很多最為危險(xiǎn)的癌癥的一種特征[8]。 一種這樣的免疫檢查點(diǎn)分子是蛋白PD-L1。它通過(guò)撥動(dòng)殺傷性T細(xì)胞表面上的一個(gè)開(kāi)關(guān)抑制這些T細(xì)胞[9]。當(dāng)癌癥獲得表達(dá)更多的PD-L1的能力時(shí)，它變得更加有效地抑制T細(xì)胞。 在美國(guó)，破壞這個(gè)過(guò)程的定制抗體（designer antibody）對(duì)不可動(dòng)手術(shù)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、某些非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤病人是可獲得的。 納武單抗（nivolumab）就是這樣的一種已被證實(shí)的藥物，但是，正如很多工程抗體一樣，它的價(jià)格非常昂貴。到底有多昂貴？ 美國(guó)斯隆凱特林癌癥紀(jì)念中心胃腸道腫瘤科主任Leonard Saltz博士說(shuō)，“大約是黃金價(jià)格的4000倍?！痹?015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology）年度會(huì)議上[10]，Saltz提醒道，“作為一名醫(yī)師，我想要這些藥物和類(lèi)似它們的其他藥物可供我的病人們使用。針對(duì)我們將如何使它們可用到和讓它們的差異最小化，我有一個(gè)大的問(wèn)題，那就是這些藥物的價(jià)格太高了?！?br>  一種微妙的分子平衡允許免疫系統(tǒng)辨別敵我，癌癥就利用這一點(diǎn)，圖片來(lái)自Genentech。
通過(guò)與來(lái)自美國(guó)西雅圖兒童醫(yī)院和弗雷德-哈金森癌癥研究中心的腫瘤學(xué)家合作，Bryan制造出一種微小的非抗體蛋白，該蛋白以一種應(yīng)當(dāng)會(huì)阻止PD-L1讓T細(xì)胞失活的方式結(jié)合這些細(xì)胞上。這類(lèi)新的計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的免疫檢查點(diǎn)抑制劑因具有較小的尺寸應(yīng)當(dāng)比工程抗體容易制造而且很快將針對(duì)它們的T細(xì)胞增強(qiáng)活性進(jìn)行測(cè)試。 通過(guò)基因改造加以強(qiáng)化的T細(xì)胞 癌癥免疫療法的最新前沿是一種被稱(chēng)作過(guò)繼細(xì)胞治療的精準(zhǔn)療法。它涉及從單個(gè)病人的血液中分離出T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中增強(qiáng)它們的抗癌活性，隨后將這些功能增強(qiáng)的T細(xì)胞重新灌注回同一病人體內(nèi)。直接利用藥物[11]或者通過(guò)基因工程手段[12]處理這些分離出的T細(xì)胞，就能夠增強(qiáng)它們的活性。 單次灌注功能增強(qiáng)的T細(xì)胞能夠在一些病人體內(nèi)產(chǎn)生令人吃驚的結(jié)果，包括難治性疾病完全緩解。 由這個(gè)領(lǐng)域的先驅(qū)Stanley Riddell和同事們開(kāi)展的一項(xiàng)正在進(jìn)行的過(guò)繼細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果[13]揭示出在29名招募的晚期急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）病人當(dāng)中，90%以上的人（27人）獲得緩解；在30名招募的非霍奇金淋巴瘤病人當(dāng)中，63%的人（19人）獲得緩解。 在接受單次持續(xù)半小時(shí)的接受基因改造的T細(xì)胞灌注后，一名病人注意到他的腫瘤“像冰塊那樣融化掉”。 Riddell認(rèn)為這些結(jié)果是“非常令人震驚的”。 我們?nèi)匀惶幱谶^(guò)繼細(xì)胞療法的初期開(kāi)發(fā)階段。就如今而言，經(jīng)證實(shí)血癌比難以穿透的實(shí)體瘤[14]更容易遭受攻擊。鑒于這種療法涉及在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)單個(gè)病人的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，它的成本和廣泛的可獲得性是令人關(guān)注的。 一種更一般的療法？ 幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)和私營(yíng)企業(yè)正在努力通過(guò)增強(qiáng)和儲(chǔ)存能夠灌注回多名病人體內(nèi)的通用型T細(xì)胞[15]或者通過(guò)構(gòu)建從實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到病人中的 納米顆粒[16]，開(kāi)發(fā)更一般的T細(xì)胞療法。 為了有助實(shí)現(xiàn)后者，一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)已開(kāi)發(fā)出可注射的納米顆粒[17]，這些納米顆粒攜帶著重編程T細(xì)胞以便更好抵抗癌癥所需的DNA。接受這種納米顆粒治療的小鼠表現(xiàn)出與接受更加常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室優(yōu)化的T細(xì)胞灌注的小鼠相同的白血病消退率。 在這些實(shí)驗(yàn)性療法中，沒(méi)有一種是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的。解除對(duì)T細(xì)胞的抑制允許免疫系統(tǒng)攻擊癌癥，但是如果T細(xì)胞失去控制，那么其他的健康細(xì)胞可能會(huì)遭受傷害。通過(guò)預(yù)計(jì)這一點(diǎn)，研究人員已開(kāi)始將“自殺基因[18]”導(dǎo)入到工程T細(xì)胞中。 免疫療法代表著腫瘤學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展前沿。我們對(duì)基礎(chǔ)生物學(xué)的理解和我們操縱它的工具存在關(guān)聯(lián)，而且正在產(chǎn)生歷史上的一些最有前景的癌癥治療突破。 參考新聞： [1]The HER-2/neu Oncogene in Breast Cancer: Prognostic Factor, Predictive Factor, and Target for Therapy Stem Cells, November 1998, doi:10.1002/stem.160413 [2]Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastuzumab (Herceptin) Seminars in Oncology, 01 Aug 1999, PMID:10482195 [3]Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets Nature Medicine, 2000, doi:10.1038/74704 [4]Cost-Effectiveness Analysis of Trastuzumab (Herceptin) in HER2-Overexpressed Metastatic Breast Cancer American Journal of Clinical Oncology, October 2009, doi:10.1097/COC.0b013e3181931277 [5]Efficacy and safety of trastuzumab in early breast cancer [6]Overexpression of PD-L1 Significantly Associates with Tumor Aggressiveness and Postoperative Recurrence in Human Hepatocellular Carcinoma Clinical Cancer Research, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1608 [7]New insights into cancer immunoediting and its three component phases — elimination, equilibrium and escape Current Opinion in Immunology, doi:10.1016/j.coi.2014.01.004 [8]Hallmarks of Cancer: The Next Generation Cell, doi:10.1016/j.cell.2011.02.013 [9]Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade PNAS, doi:10.1073/pnas.192461099 [10]Treating with Checkpoint Inhibitors—Figure $1 Million per Patient [11]Abstract 2293: Vector-free engineering of immune cells for adoptive cell therapy Cancer Research, doi:10.1158/1538-7445.AM2016-2293 [12]Adoptive cell therapy for the treatment of patients with metastatic melanoma Current Opinion in Immunology, doi:10.1016/j.coi.2009.03.002 [13]Dramatic remissions seen in immunotherapy trial of blood cancer patients [14]CAR T Cell Therapy for Solid Tumors Annual Review of Medicine, doi:10.1146/annurev-med-062315-120245 [15]Multiplex Genome-Edited T-cell Manufacturing Platform for “Off-the-Shelf” Adoptive T-cell Immunotherapies Cancer Research, doi:10.1158/0008-5472.CAN-14-3321 [16]Nanoparticles Create Effective CAR T Cells in Living Mice [17]In situ programming of leukaemia-specific T cells using synthetic DNA nanocarriers Nature Nanotechnology, doi:10.1038/nnano.2017.57 [18]Inducible Apoptosis as a Safety Switch for Adoptive Cell Therapy NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1106152 [19]As scientists train the immune system to fight cancer, others look to combat costs |
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來(lái)自： 哲人石zrs > 《醫(yī)學(xué)前沿》
