【1】Science：科學(xué)家首次證實(shí)腸道微生物影響PD-1/L1抗體治療效果！腸道微生物和免疫治療現(xiàn)神之匯合

DOI：10.1126/science.aan4236

這位先生，請(qǐng)留步，我希望能跟你講一下我們的天父和救主，克蘇魯……”抱歉，章魚同志您走錯(cuò)片場(chǎng)了?？颂K魯神話不過是小說家的杜撰，但奇點(diǎn)糕越來越覺得，我們的身體里就有著這樣一群主宰者的存在。

沒錯(cuò)，就是腸道微生物這些磨人的小妖精，說它們是科研界的最高頻詞匯毫不為過：為什么微生物研究最近在醫(yī)療科技界火的一塌糊涂？奇點(diǎn)糕們給大家?guī)淼年P(guān)于腸道微生物與疾病的研究也是數(shù)不勝數(shù)，肥胖、糖尿病、帕金森病、炎癥性腸病、自閉癥……以至于有讀者留言：“腸道簡(jiǎn)直就是人體的第二個(gè)大腦。”

然而故事還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒到收?qǐng)鲋畷r(shí)。今天的《科學(xué)》上，法國古斯塔夫？魯西癌癥研究所和德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員分別發(fā)表的研究成果，可以說又把腸道微生物對(duì)人體的影響推上了新的高度：近年來火得一塌糊涂的腫瘤免疫藥物PD-1/L1抑制劑，其治療是否有效也是由腸道微生物決定的，而且這次是實(shí)實(shí)在在從接受治療的患者體內(nèi)找到了證據(jù)

【2】重磅！瘤內(nèi)DNA免疫療法解鎖PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療潛力！非響應(yīng)群體總緩解率從0%提高至50%

新聞閱讀：OncoSec Presents Positive Phase II Data for ImmunoPulse IL-12 in 

Combination with Pembrolizumab Demonstrating a Best Overall Response Rate (BORR) of 50% in Predicted Anti-PD-1 Non-Responder Melanoma Patients

OncoSec Medical是一家專注于開發(fā)基于DNA的瘤內(nèi)腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司。近日，該公司公布了實(shí)驗(yàn)性瘤內(nèi)DNA腫瘤免疫療法ImmunoPulse IL-12兩項(xiàng)II期臨床研究（OMS-I100，OMS-I102）的更新數(shù)據(jù)。OMS-I100是一項(xiàng)單藥研究，在51例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展，研究中患者僅接受ImmunoPulse IL-12單藥治療。OMS-I102是一項(xiàng)組合研究，在22例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展，這些患者經(jīng)基線生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)被預(yù)測(cè)為不會(huì)對(duì)抗PD-1療法產(chǎn)生治療反應(yīng)，研究中患者接受ImmunoPulse IL-12治療的同時(shí)也接受默沙東PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab，每3周一次）治療。

此次公布的數(shù)據(jù)證實(shí)，ImmunoPulse IL-12無論是單藥治療或是與Keytruda聯(lián)合用藥，均能觸發(fā)關(guān)鍵的免疫事件，驅(qū)動(dòng)一種可導(dǎo)致“腫瘤發(fā)炎（inflamed tumor）”的細(xì)胞反應(yīng)，將“冷的”腫瘤（“cold”tumors）轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁岬摹蹦[瘤（“hot”tumors），這種細(xì)胞反應(yīng)在聯(lián)合Keytruda用藥時(shí)得到進(jìn)一步的增強(qiáng)。

【3】Cell：多國科學(xué)家首次證明，溶瘤病毒聯(lián)合PD-1抑制劑免疫治療可以大幅提升癌癥響應(yīng)率

doi：10.1016/j.cell.2017.08.027

協(xié)同作戰(zhàn)的精髓就在于不同的力量、在不同領(lǐng)域、圍繞同一個(gè)目標(biāo)，互補(bǔ)所長、互相配合、共同作戰(zhàn)。不久前，美國加州大學(xué)洛杉磯分校Jonsson綜合癌癥中心AntoniRibas所領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際團(tuán)隊(duì)，就將這種理念應(yīng)用到了癌癥的治療上。

研究人員先是向黑色素瘤局部注射溶瘤病毒，破壞腫瘤微環(huán)境，然后全身系統(tǒng)性靜脈應(yīng)用PD-1抑制劑，激活和增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊和殺傷。這就好比圍剿敵方老巢時(shí)，先發(fā)射導(dǎo)彈進(jìn)行戰(zhàn)略轟炸，再派特種部隊(duì)全面清剿。

這項(xiàng)由美國、瑞士、西班牙、澳大利亞四國科學(xué)家進(jìn)行的晚期黑色素瘤患者Ib期臨床試驗(yàn)，結(jié)果大大超出預(yù)期。聯(lián)合使用溶瘤病毒和PD-1抑制劑治療，患者黑色素瘤腫瘤中有82%出現(xiàn)50%以上的消退，腫瘤客觀反應(yīng)率較單藥治療效果提升55%以上，其安全性也得到了驗(yàn)證。研究結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志。

【4】PD-1藥物能讓肺癌患者白發(fā)變黑發(fā)

doi：10.1001/jamadermatol. 2017.2106

來自西班牙巴塞羅那自治大學(xué)的Noelia Rivera醫(yī)生認(rèn)為，PD-1/PD-L1藥物開啟了腫瘤治療的新紀(jì)元，但這類藥物的不良反應(yīng)并沒有完全闡明。比如，肺癌患者接受PD-1/PD-L1藥物治療后出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)——頭發(fā)復(fù)染（白色變黑色）。這一點(diǎn)與黑色素瘤患者接受PD-1/PD-L1藥物治療后出現(xiàn)皮膚白斑剛好相反。

2016年9月-12月期間，有14例在西班牙巴塞羅那Germans Trias i Pujol大學(xué)醫(yī)院皮膚科接受PD-1或PD-L1藥物治療的肺癌患者在隨訪期內(nèi)發(fā)現(xiàn)了頭發(fā)復(fù)染的不良反應(yīng)，包括13例男性，1例女性，平均年齡64.9歲。從結(jié)果來看，13例患者是白發(fā)中散布黑發(fā)，1例患者是大面積地出現(xiàn)頭發(fā)復(fù)染。從藥物療效來看，13例患者出現(xiàn)較好的臨床應(yīng)答，至少保持疾病穩(wěn)定，有1例患者是在接受4個(gè)周期藥物治療后就因?yàn)橥{到生命的疾病進(jìn)展而終止治療。

【5】Cell：為何強(qiáng)大的anti-PD-1免疫治療對(duì)有些病人不起作用？

doi：10.1016/j.cell.2016.02.065

近日，來自美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，在這篇文章中他們利用組學(xué)的方法分析了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人在anti-PD-1免疫療法治療過程中的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。

PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷是一種非常有效同時(shí)非常具有前景的腫瘤免疫治療方法，這種方法為黑色素瘤病人提供了非常顯著的臨床效果。但是也有一些病人對(duì)該方法存在天然抗性，病人對(duì)anti-PD-1免疫療法的不同應(yīng)答情況可能對(duì)應(yīng)著不同的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。

在該項(xiàng)研究中，研究人員分析了黑色素瘤病人治療前活檢樣本的體細(xì)胞突變組和轉(zhuǎn)錄組，希望發(fā)現(xiàn)一些可能影響病人對(duì)anti-PD-1療法的天然敏感性和抵抗性的因素。結(jié)果表明高突變負(fù)荷與病人生存率改善存在相關(guān)性，同時(shí)產(chǎn)生治療應(yīng)答效應(yīng)的病人腫瘤組織中還存在DNA修復(fù)基因BRCA2的突變富集情況。

【6】Nature全新發(fā)現(xiàn)：PD-1/ PD-L1抗體另一條不為人知的抗癌方式

5月17日，《Nature》期刊在線發(fā)表一篇題為“PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity”的文章，揭示以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠以一種完全不同的方式對(duì)抗癌癥。

來自于斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和發(fā)育生物學(xué)教授Irving Weissman博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，除了調(diào)動(dòng)T細(xì)胞之外，這些抗體還可以“解封”腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophages，TAMs），促使它們“吞噬”癌癥。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是指浸潤在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中最多的免疫細(xì)胞。腫瘤發(fā)生初期，這類細(xì)胞負(fù)責(zé)識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。但是隨著腫瘤的發(fā)展，巨噬細(xì)胞又會(huì)助力癌變細(xì)胞的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移。

研究人員希望，這一新發(fā)現(xiàn)將改善、擴(kuò)大免疫療法的效率和應(yīng)用范疇。

【7】Science重磅：腫瘤MMR基因缺陷可以預(yù)測(cè)PD-1抑制劑抗癌療效！

DOI：10.1126/science.aan6733

直到最近，PD-1抑制劑僅僅被批準(zhǔn)用于治療一少部分癌癥，如直腸癌等。但是一項(xiàng)最新的臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的某些特定基因缺陷可以作為預(yù)測(cè)癌癥病人對(duì)PD-1抑制劑免疫療法反應(yīng)程度的臨床標(biāo)記物。

作者解釋說，由于臨床上關(guān)于這些基因缺陷的檢測(cè)非常容易進(jìn)行，因此這些結(jié)果表明這些基因缺陷可以作為預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)免疫療法反應(yīng)程度的新型護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，可以幫助醫(yī)生更高效地找到可能對(duì)這些免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的病人。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)含有86名患12種不同癌癥的病人，Dung Le等人發(fā)現(xiàn)免疫治療藥物派姆單抗（抗PD-1抗體）對(duì)多種癌癥都有療效。

派姆單抗的治療成功控制了66名病人的病情進(jìn)展，甚至有18名病人的腫瘤完全消失。而這些產(chǎn)生響應(yīng)的病人腫瘤組織中的錯(cuò)配修復(fù)（MMR）這種基因組修復(fù)通路均存在基因缺陷。PD-1抑制劑能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)攻擊惡性腫瘤細(xì)胞表面多種叫做腫瘤抗原的異常蛋白，這些蛋白都由于腫瘤固有的不穩(wěn)定基因組而產(chǎn)生的并富集在腫瘤細(xì)胞表面。

【8】Science：癌癥免疫療法新突破！PD-1阻斷療法激活的T細(xì)胞還需依賴CD28共刺激

doi：10.1126/science.aaf0683

阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌癥。這些藥物經(jīng)常被描述為在功障礙的T細(xì)胞表面上“松開制動(dòng)器”。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院埃默里疫苗中心和溫希普癌癥研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實(shí)，即便松開強(qiáng)加在PD-1上的制動(dòng)器，這些腫瘤特異性的T細(xì)胞仍然需要“燃料”進(jìn)行增殖和恢復(fù)有效的免疫反應(yīng)。這種燃料來自基于CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關(guān)研究結(jié)果于2017年3月9日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

盡管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤并不對(duì)它們作出反應(yīng)。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)表明存在于T細(xì)胞表面上的CD28可能是一種能夠預(yù)測(cè)PD-1靶向藥物是否有效的臨床生物標(biāo)志物。此外，對(duì)CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體內(nèi)丟失了，這可能有助指導(dǎo)設(shè)計(jì)組合療法。

【9】雙劍合璧：PD-1/PD-L1抑制劑增強(qiáng)伊馬替尼治療胃腸癌療效

DOI：10.1158/1078-0432

酪氨酸激酶抑制劑通常對(duì)胃腸道間質(zhì)腫瘤（GISTs）有效，但由于會(huì)產(chǎn)生耐藥性，往往有效時(shí)間很短。免疫治療尤其是PD-1或者PD-L1抑制劑已經(jīng)在一系例腫瘤治療中展現(xiàn)出了驚人的療效。但目前為止PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)GISTs的療效還是空白。

基于此，來自紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的研究人員對(duì)85個(gè)GISTs病人的腫瘤及血液樣品進(jìn)行了分析，并用流式細(xì)胞術(shù)分析了免疫抑制分子的表達(dá)情況，最后在KitV558Δ/+的小鼠體內(nèi)驗(yàn)證了PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合伊馬替尼的治療療效，相關(guān)結(jié)果近期發(fā)表在《Clinical Cancer Research》上。

他們發(fā)現(xiàn)和血液T淋巴細(xì)胞相比，腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞表面的PD-1、淋巴細(xì)胞激活基因3、T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白3均高表達(dá)，而PD-1/PD-L1抑制劑、伊馬替尼聯(lián)合使用的病人體內(nèi)T細(xì)胞的PD-1表達(dá)量最高。同時(shí)，腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平差異較大。

【10】新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志：PD-1信號(hào)通路詳解

DOI：10.1056/NEJMra1514296

由PD-1受體和它的配體PD-L1和PD-L2組成的信號(hào)通路在維持外周免疫耐受方面起著至關(guān)重要的作用。許多腫瘤和病原體可以利用這一通路來逃過T細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)腫瘤和病原體的免疫反應(yīng)。而靶向PD-1和它的配體的抗體療法已經(jīng)在治療多種癌癥中取得成功，和靶向CTLA-4的抗體一起，它們給癌癥治療帶來革命性的變化。日前，《新英格蘭醫(yī)學(xué)》（NEJM）雜志上發(fā)表的文章專門對(duì)PD-1信號(hào)通路進(jìn)行了詳細(xì)介紹。

PD-1屬于一個(gè)成員廣泛的蛋白家族，這個(gè)家族的成員還包括B7， CD28， CTLA-4等成員。如下圖所示，這個(gè)家族中有的成員能夠起到刺激T細(xì)胞激活的作用（黑色箭頭代表刺激信號(hào)），而CTLA-4， B7-1， PD-1蛋白作為受體媒介的是抑制T細(xì)胞激活的信號(hào)（紅色箭頭代表抑制信號(hào)）。這些抑制T細(xì)胞激活的免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)代表著癌癥免疫療法開發(fā)策略上的一個(gè)重要轉(zhuǎn)變。過去研究人員試圖通過加強(qiáng)激活信號(hào)的方法來刺激抗癌的免疫反應(yīng)，如今的策略變?yōu)橥ㄟ^阻斷抑制T細(xì)胞激活的信號(hào)來增強(qiáng)抗癌的免疫反應(yīng)，并且效果卓著。

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