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一 透皮給藥系統(tǒng)的概念、特點、發(fā)展 1 概念 透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收制劑（transdermal drug delivery systems, transdermal thrapeutic systems,簡稱TDDS,TTS）： 指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。 2 特點 （1）透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響．減少用藥的個體差異。 （2）維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。 （3）減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受。 （4）使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥。 3 發(fā)展 自1981年美國上市第一個用于治療運動病的TTS—東莨菪堿貼劑以來，現(xiàn)已有多種透皮吸收制劑，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可樂定、睪酮、尼群地平、噻嗎洛爾等TTS應(yīng)用于臨床受到普遍歡迎。 我國醫(yī)藥學(xué)家對經(jīng)皮給藥早有認識，在我國的醫(yī)學(xué)典籍中收集了大量的用于局部和治療內(nèi)科疾病的膏藥處方。近幾年來各種形式的中藥外用治療呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、胃腸道等內(nèi)科疾病取得了一定成績。目前國內(nèi)正以現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法進行研究使之提高，將使祖國的醫(yī)藥學(xué)得以發(fā)揚光大。同時對TTS的研究也作了大量的工作。硝酸甘油、東莨菪堿、可樂定等藥物的TTS制劑已獲準生產(chǎn)，并對多種藥物如：激素類（睪酮、18一左炔諾酮）、止痛藥（度冷丁、酮洛酸）、戒煙（毒）藥（尼古?。?、呼吸系統(tǒng)（茶堿）、心血管系統(tǒng)（硝苯地平、噻嗎洛爾）等藥物的TTS進行了研究。 為了使更多的藥物能經(jīng)皮給藥，目前國內(nèi)外學(xué)者對TTS研究的重要內(nèi)容是： （l）對TTS的基礎(chǔ)材料的研究； （2）藥物透皮吸收機理的研究； （3）尋找改進藥物透過皮膚屏障的有效方法。 二 透皮給藥系統(tǒng)的分類及組成 1 復(fù)合膜型 復(fù)合膜型透皮給藥系統(tǒng)由背襯層、藥物貯庫、控釋膜、膠粘層和保護膜組成。這類給藥系統(tǒng)的組成材料是：背襯層常為鋁塑膜；藥物貯庫膜是藥物分散在聚丁烯等壓敏膠中．加入液狀石蠟作為增粘劑；控釋膜常為聚丙烯微孔膜或均質(zhì)膜，膜的厚度、微孔大小、孔率等及填充微孔的介質(zhì)可以控制藥物的釋放速率；膠粘層亦可用聚異丁烯壓敏膠，加入藥物作為符合劑量，使藥物能較快達到治療的血藥水平；保護膜常用復(fù)合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對苯二甲酸乙酯等，如可樂定透皮貼劑。 2 充填封閉型 充填封閉型透皮給藥系統(tǒng)由背襯層、藥物貯庫、控釋膜、膠粘層和保護膜組成，但藥物儲庫是液體或半固體的軟膏和凝膠，填充封閉于背襯層和控釋膜之間，控釋膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）的均質(zhì)膜。 該類系統(tǒng)中藥物從貯庫中分配進入控釋膜，改變膜的組成可控制系統(tǒng)的釋藥速率，如雌二醇透皮貼劑。 3 聚合物骨架型 聚合物骨架型透皮給藥系統(tǒng)用水性聚合物材料作骨架，如天然的多糖與合成的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸胺等，骨架型中還含有一些潤濕劑如水、丙二醇、聚乙二醇等。含藥的骨架粘貼在背襯材料上，在骨架周圍涂上壓敏膠，加保護膜即成。 該類系統(tǒng)是通過親水性聚合物骨架與皮膚緊密貼合潤濕皮膚促進藥物吸收。這類系統(tǒng)的藥物釋放速率受聚合物骨架組成與藥物濃度的影響，如硝酸甘油Nitro-Dur透皮貼劑。 4 膠粘劑分散型 是將藥物分散在膠粘劑中、鋪于背襯膜上，加保護膜而成。 這類系統(tǒng)的特點是劑型薄、生產(chǎn)方便，與皮膚接觸的表面都可輸出藥物。常用的膠粘劑有聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠，如硝酸甘油Nitro-DurⅡ透皮貼劑?？梢圆捎贸煞植煌亩鄬幽z粘劑膜，與皮膚接觸的最外層含藥，底、內(nèi)層含藥量高，使藥物釋放速率接近于恒定。 三 經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計 （一）皮膚的基本構(gòu)造及藥物透皮吸收途徑 1 皮膚的基本生理構(gòu)造 皮膚是人體的最外層組織，直接與外界接觸，對人體有重要的保護作用，能阻擋異物和各種有害因素的侵入，也阻留機體內(nèi)體液和生理必須成分的損失，同時又具有汗液和皮脂的排泄作用。皮膚是由表皮、真皮和皮下脂肪組織組成。 （1）表皮由外向內(nèi)表皮可分為角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層、基底層細胞等五層。角質(zhì)層為表皮的表層，是由角質(zhì)層細胞和細胞間脂質(zhì)組成，前者似磚墻結(jié)構(gòu)中的磚塊，后者則似填充于磚塊間并粘著磚塊的水泥灰漿，這是有關(guān)角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的最新概念。角質(zhì)層細胞扁平，呈六角形．彼此交錯排列，堆疊成垂直柱狀。而細胞間脂質(zhì)實際上是形成高度有序排列的脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分由脂肪酸、膽固醇、神經(jīng)酸胺以及神經(jīng)酸胺糖苷元等的親水性基團組成。這些親水性基團自身整齊排列成親水性的極性頭區(qū)，同時結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子的碳氫鏈形成雙分子層的疏水區(qū)。所以，角質(zhì)層這種特殊的磚墻結(jié)構(gòu)決定了角質(zhì)層是藥物透皮吸收的主要屏障且其中的脂質(zhì)起著主要的作用。 （2）活性表皮 表皮的其它四層（透明層、顆粒層、棘層、基底層細胞）統(tǒng)稱為活性表皮。它持續(xù)更新形成角質(zhì)層，活性表皮是活性細胞組織，細胞膜為類脂雙分子層結(jié)構(gòu)，胞內(nèi)為親水性蛋白質(zhì)溶液，藥物易于透過，活性表皮中含有酶，能降解通過皮膚的藥物?；啄な嵌嗫椎?，真皮中體液和細胞成分均容易通過進入表皮，維持表皮營養(yǎng)。 （3）真皮和皮下組織 真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間，主要由結(jié)締組織構(gòu)成，在電鏡下呈纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，膠原纖維和彈力纖維互相交織，縱橫交錯，纖維間充以無定形基質(zhì)，并有皮膚附屬器及神經(jīng)、血管和淋巴管。真皮層一般分兩部分即上部的乳頭層和下部的網(wǎng)狀層。乳頭層組織疏松，膠原纖維較細，向各個方向及乳頭分布，并有淺層血管網(wǎng)和淋巴管網(wǎng)及神經(jīng)末梢，網(wǎng)狀層組織緊密，膠原纖維較粗而密，繞以彈力纖維，排列與皮面平行。由于毛細血管網(wǎng)存在于真上部，所以藥物滲透到達真皮后就很快被吸收。 （4）皮膚附屬器 包括毛囊、汗腺、皮脂腺，約占皮膚面積的0．1%，皮下組織是一種脂肪組織，其厚度隨部位和性別有所差異。皮下脂肪組織，具有皮膚血液循環(huán)系統(tǒng)、毛囊、汗腺及皮脂腺。真皮與皮下組織對藥物穿透的阻力小，藥物進入真皮及皮下組織易為血管及淋巴管所吸收。毛孔、汗腺和皮脂腺在大多數(shù)情況下不成為主要吸收途徑，但大分子藥物以及離子型藥物可能經(jīng)由這些途徑轉(zhuǎn)運。皮下脂肪組織可以作為脂溶性藥物的貯庫。藥物從表皮轉(zhuǎn)運至真皮后可以迅速向全身轉(zhuǎn)移而不形成屏障．但是一些脂溶性較強的藥物，亦可能在該層組織的脂質(zhì)中積累。 2 藥物透皮吸收的途徑 藥物透入皮膚的途徑，目前認為可能有以下幾條途徑： （l）透過完整表皮 這是主要的透入途徑，通過角質(zhì)層細胞和細胞間隙穿透角質(zhì)層，再經(jīng)透明層、顆粒層等而到達真皮。完整表皮有一層類脂膜，對角質(zhì)層的屏障功能起主要作用的是類脂。允許脂溶性不解離藥物透入皮膚，一般水溶性和解離型藥物較難透入。對水溶性藥物需要與細胞膜蛋白質(zhì)水合以后才能通過。藥物在角質(zhì)層的吸收主要是被動擴散過程。 （2）毛囊、汗腺、皮脂腺 一般皮膚附屬器吸收面積，只占整個皮膚的0．l％－l％，所以并不是經(jīng)皮吸收的主要途徑，但毛囊、皮脂腺是藥物透皮吸收的重要途徑，藥物如進入毛囊后，就可能通過毛干與毛囊壁間空隙或皮脂腺到達角質(zhì)層以下的部位，再透過囊壁上皮細胞而進入真皮或皮下組織。皮脂腺分泌物是油性的，也有利于脂溶性物質(zhì)的穿透。若制劑中加入表面活性劑有助于藥物與毛囊緊密接觸，對吸收有利。 通過汗腺，汗腺是否為藥物吸收通道尚無定論，如手掌皮膚里汗腺很多，但對物質(zhì)的滲透性除水以外都是比較小的。 總的來說，完整皮膚對藥物的透入具有較大的阻力，例如14C標記的氫化可的松的動物實驗結(jié)果，對正常皮膚只吸收用量的1~2%，而對角質(zhì)層被剝離的皮膚，由于皮膚的屏障作用受到損壞，可吸收80~90％。 （二）影響藥物透皮吸收的因素 1 影響藥物透皮吸收的生理因素 （1）皮膚的水合作用（皮膚外層角蛋白或其降解產(chǎn)物具有與水結(jié)合的能力，稱為水合作用。）水合使角質(zhì)細胞發(fā)生膨脹和減低結(jié)構(gòu)的致密程度，水合使藥物的滲透變得更容易。角質(zhì)層的含水量達50％藥物的滲透可增加5－10倍，水合對水溶性藥物的促進吸收作用較脂溶性藥物顯著。 （2）角質(zhì)層的厚度及毛囊的疏密 人體不同部位角質(zhì)層的厚度及毛囊的疏密不同。一般角質(zhì)層厚、毛囊稀少的部位藥物不易透入，反之則較易透入。角質(zhì)層厚度的差異與年齡、性別等多種因素有關(guān)，兒童皮膚較成人易于吸收，粘膜吸收比皮膚要快得多。某些皮膚病如硬皮病、牛皮癬、老年角化病等使皮膚角質(zhì)層致密，減少藥物的滲透性。 （3）皮膚的完整性 完整皮膚與破損皮膚的吸收不同，破損皮膚的屏障作用受到破壞，如皮膚受到損傷、燒傷、皸裂或患濕疹、潰瘍等癥時，可使物質(zhì)自由地進入真皮，吸收的速度和程度大大增加，往往引起疼痛、過敏及中毒等副作用，如一般潰瘍皮膚對許多物質(zhì)的滲透性為正常皮膚的3－5倍。皮損面積的大小也有很大影響，如大面積燒傷涂用10％鹽酸甲滅膿冷霜后有發(fā)生酸中毒的危險。 （4）皮膚溫度 溫度升高，藥物的滲透速度也升高。 2 影響藥物透皮吸收的藥物及劑型因素 （1）藥物劑量 劑量要小、藥理作用強，日劑量最好＜5mg，一般日劑量 10～15mg。 （2）藥物分子量的大小 分子量越大，分子體積越大，擴散系數(shù)越小，分子量＞600的物質(zhì)已較難通過角質(zhì)層。一般要求分子量＜500～1000. （3） 溶解度與分配系數(shù) 藥物的油/水分配系數(shù)是影響藥物經(jīng)皮吸收的主要的因素之一。脂溶性大的藥物易通過角質(zhì)層，藥物穿過角質(zhì)層后．進入活性表皮繼而被吸收，因活性表皮是水性組織，脂溶性太大的藥物難以分配進入活性表皮，所以藥物穿過皮膚的透皮系數(shù)與油／水分配系數(shù)往往呈拋物線關(guān)系，即透皮系數(shù)開始隨油／水分配系數(shù)的增大而增大，但油／水分配系數(shù)大到一定程度透皮系數(shù)反而下降。 （4）藥物的解離狀態(tài) 表皮內(nèi)pH值4．2～5．6，真皮內(nèi)pH值7．4左右，根據(jù)藥物的pKa調(diào)節(jié)TTS介質(zhì)的pH，使其離子型和非離子型的比例有利于提高藥物滲透性。 （5） 藥物的熔點 低熔點藥物易于滲透通過皮膚，一般要求熔點＜150～200C0。 （6）生物半衰期短 ，對皮膚無刺激，不發(fā)生過敏反應(yīng)的藥物。 （7）制劑組成和劑型的影響 給藥系統(tǒng)的劑型能影響藥物的釋放性能，進而影響藥物的透皮速率，藥物釋放越快，越有利于藥物的透皮。一般凝膠劑、乳濁膏型儲庫中藥物釋放較快，骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢。制劑的組成亦影響藥物的釋放性能。溶解和分散藥物的介質(zhì)能影響藥物在貯庫中熱力學(xué)活性，即影響藥物的溶解、釋放和藥物在給藥系統(tǒng)與皮膚之間的分配；有的介質(zhì)會影響皮膚的可透性，介質(zhì)在穿透皮膚的過程中與皮膚相互作用．從而改變皮膚的屏障性能。制劑處方中的成分如表面活性劑、系統(tǒng)的PH、藥物的濃度與系統(tǒng)的面積等都會影響藥物的透皮吸收。 （四）輔料的選擇 l 常用的控釋材料 膜聚合物和骨架聚合物（乙烯一醋酸乙烯共聚物，聚氯乙烯，聚丙烯、聚乙烯等。） 2 壓敏膠（聚異丁烯類壓敏膠、丙烯酸類壓敏膠、硅橡膠類壓敏膠。） 3 背村材料（復(fù)合鋁箔、聚丙烯或聚乙烯等膜材復(fù)合而成的復(fù)合膜。） 4 防粘材料（聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高聚物。） 5藥庫材料(可以是單一材料，也可以是多種材料配制的軟膏、水凝膠、溶液，如卡波沫、HPMC、PVA等均為較常用的藥庫材料。) （五）皮吸收促進劑 l表面活性劑類 2氮酮類 3醇類化合物 4二甲基亞風(fēng)及其類似物 5其它滲透促進劑 （六）促進藥物透皮吸收的物理方法 皮膚的角質(zhì)層是藥物透皮吸收的主要屏障，為了增加藥物的經(jīng)皮滲透以達到治療要求，人們已經(jīng)采取了許多物理和化學(xué)辦法改善皮膚的滲透性，增加藥物的透皮吸收。選擇各種滲透促進劑改善皮膚的滲透性外，還可以采用離子導(dǎo)入法、電致孔法和超聲波法。它們特別適用于那些采用滲透促進劑難以奏效的藥物，如多肽蛋白質(zhì)等大分子藥物及離子型藥物等。 現(xiàn)主要介紹離子導(dǎo)入法，隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，已有一些蛋白質(zhì)多肽類藥物應(yīng)用于臨床，但由于這類藥物口服時易受胃腸道酶降解和肝臟首過作用的影響，且穩(wěn)定性差，生物半衰期短，如何有效地將此類藥物傳遞到體內(nèi)，是藥物治療上面臨的新的課題，透皮給藥途徑是一種安全有效方便的給藥方法，可以克服上述缺點，有利于保持藥物的穩(wěn)定，但是，由于皮膚角質(zhì)層的屏障作用和該類藥物的大分子量，高水溶性，生理pH下荷電等特點的限制，用傳統(tǒng)的被動擴散動力和滲透促進劑增加該類藥物經(jīng)皮滲透很難達到理想的治療效果。離子導(dǎo)人法，為離子型藥物及大分子多肽類藥物的透皮吸收開辟了廣闊的應(yīng)用前景。 離子導(dǎo)人法（Iontophoresis）： 是通過在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進入機體的過程。 離子導(dǎo)入法的特點 （1）離子導(dǎo)入法與傳統(tǒng)的被動擴散動力的透皮轉(zhuǎn)運比較，特別適用于離子型和大分子多肽類藥物的透皮給藥。 （2）可以通過調(diào)節(jié)電流大小控制藥物經(jīng)皮離子導(dǎo)入的速度，在經(jīng)皮離子導(dǎo)入過程中，藥物透過量受電流強度的影響，因此可以通過隨時調(diào)節(jié)電流的大小控制釋藥速度，可以維持藥效又不因藥物濃度過度波動引起全身系統(tǒng)的副作用，使用方便安全有效。 （3）可以避免頻繁注射給藥的危險性和不方便性，以及口服給藥的胃腸道滅活和肝臟首過作用。 （4）藥物裝置體積小，可以制成便攜式裝置。當(dāng)離子導(dǎo)入儀與生物傳感器配合使用時，根據(jù)“生物反饋控制”釋藥原理設(shè)計釋藥裝置，即可以發(fā)展成為以病人自體信號調(diào)節(jié)給藥速度的最新型控制給藥系統(tǒng)。 離子導(dǎo)入的機制 （1）電場力的作用 皮膚的角質(zhì)層是由不良導(dǎo)體角蛋白，不導(dǎo)電的脂質(zhì)及導(dǎo)電性的附屬器（汗腺、毛囊、皮脂腺等）組成，但后者占整個皮膚面積的比例比較小，而角質(zhì)層下的細胞外液和血液含有電解質(zhì)．具有高度的導(dǎo)電性，所以相對來說，角質(zhì)層是非導(dǎo)電性的屏障，當(dāng)皮膚上加有電壓后，皮膚電壓主要是在角質(zhì)層兩側(cè)產(chǎn)生電壓差，這個電壓差即為藥物通過皮膚轉(zhuǎn)運的主要動力。這樣，在電場作用下，離子型藥物通過導(dǎo)電性通道轉(zhuǎn)運進入皮下微循環(huán)系統(tǒng)。陽離子藥物被陽極排斥透過皮膚。陰離子藥物被陰極排斥透過皮膚，中性分子在電滲流作用下也能夠透過皮膚。 （2）電滲作用 當(dāng)在皮膚上施加電流時，皮膚兩側(cè)液體將產(chǎn)生定向移動，這種現(xiàn)象叫做電滲作用，又稱之為電滲流。電滲流有利于離子或中性分子及大分子物質(zhì)的孔道途徑轉(zhuǎn)運。這里的“孔道”是個廣義的概念，包括毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器，皮膚中結(jié)構(gòu)缺損的部位等。對大分子物質(zhì)來說，擴散系數(shù)小，電滲流對大分子物質(zhì)的影響顯著。 （3）電流誘導(dǎo) 在離子導(dǎo)入過程中，應(yīng)用于皮膚的整體電流密度可能很低，但是孔道處的電流密度可以相當(dāng)大，能引起皮膚結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致皮膚滲透性的增加。電流誘導(dǎo)引起皮膚結(jié)構(gòu)的改變，主要是通過形成可逆性的孔道。 離子導(dǎo)人法的應(yīng)用 隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有越來越多的大分子藥物應(yīng)用于臨床，經(jīng)皮離子導(dǎo)入法為這類藥物的透皮給藥提供了可能和希望，已報道的有：胰島素，加壓素，促甲狀腺素釋放激素（TRH），促黃體酮釋放激素（LHRH）等。 四 透皮給藥系統(tǒng)的制備 1 膜材的家工（涂膜法、擠出法、壓延法）； 2 膜材的改性（溶蝕法、拉伸法、核輻射法）； 3 膜材的復(fù)合和成型（涂布和干燥、復(fù)合），各類性TTS制劑的制備工藝。 五 經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評價 （一）粘合性試驗 1 粘附力的測定 粘附力：膠粘劑與被粘物之間的結(jié)合力，又可稱剝離力（撕下來的力）。測定：1800剝離試驗，標準鋼板50*125mm，壓輥2000g，拉力 300mm/min。拉力測定儀。 2 快粘力的測定 快粘力：較小壓力下（手指的壓力），粘附在被粘物的能力。測定：拇指試驗、滾球試驗、剝離快粘力試驗（900剝離試驗）、探子快粘力試驗（探子拉離膠面的力）。 3 內(nèi)聚力（剪切力）的測定 內(nèi)聚力：內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪砌強度。足夠內(nèi)聚力，不會滑動，撕去后不留任何殘留物。 測定：平板牽引試驗、T型試驗。 （二）體外試驗 1 體外經(jīng)皮滲透試驗 (1) 滲透試驗裝置 擴散池類型很多，重點介紹兩室擴散池，薄膜夾在兩半池中間，膜的一側(cè)加入被測藥物（供給室），定時從另一池（接受池）的取樣口，取樣并補充同體積新鮮介質(zhì)，底部放攪拌子，溫度由水浴夾層控制。 選擇一種合適的方法測定藥物的經(jīng)皮吸收．需要考慮很多因素。體外實驗直接測定藥物透過皮膚薄膜的吸收速度，避免了尿排泄速度推算法可能帶來的錯誤；對于劇毒性化合物，滲透性實驗是獲得透皮吸收數(shù)據(jù)的唯一方法；可以通過控制實驗條件，改變藥物滲透的影響因素，也可以模擬體內(nèi)條件，預(yù)測藥物分子，經(jīng)過皮膚進入體內(nèi)的動力學(xué)過程。因此，在處方篩選以及確定影響藥物經(jīng)皮吸收的物理化學(xué)參數(shù)過程中很有價值。 (2) 皮膚模型 合成纖維素薄膜 穩(wěn)定性好，批間均勻度高，使用方便，具有高度的應(yīng)用價值。醋酸纖維素薄膜、硅橡膠薄膜已廣泛應(yīng)用。 天然（生物）材料 如膠原、蛋殼膜。這類材料主要含角蛋白，與角質(zhì)層類似，很有開發(fā)前途。將雞蛋浸入 0·5M HCI中，外殼溶解，棄去雞蛋內(nèi)容物，請洗即得。實驗測定水楊酸在不同PH值的滲透性時，此種薄膜的性質(zhì)與醋酸纖維素相似。這種生物膜雖然不適于體外擴散池系統(tǒng)，但來源方便?？梢钥紤]應(yīng)用。 動物皮膚 哺乳動物的皮膚 家兔、大鼠和豚鼠的皮膚。實驗室嚙齒類動物的皮膚。 （3）皮膚的分離技術(shù) 從理論上講，角質(zhì)層是滲透的屏障，認為只需要完整的角質(zhì)層，實際上，皮膚從表面脫屑的角質(zhì)層到活的真皮細胞是一個嚴密組織、相互關(guān)聯(lián)的結(jié)構(gòu)整體，分層描述皮膚是出于組織學(xué)的方便而進行人為規(guī)定，并不是皮膚本身的固有性質(zhì)。皮膚含有大量的皮下脂肪，整體厚度較大。實驗中考慮到皮膚下層對滲透影響甚微，人們常常在不破壞屏障性質(zhì)的基礎(chǔ)上，盡可能減小皮膚的厚度。 （4）皮膚薄膜完整性的驗證 由皮膚制備分離方法可知，生物膜常常會遭受物理、化學(xué)的傷害，比較隱蔽，難以察覺?？赏ㄟ^顯微鏡 ；生物膜的損傷比較輕微，必須采用更靈敏已知滲透速度的化合物對生物膜進行滲透性實驗，測定結(jié)果比“正常值”高，表了薄膜受到損傷。 （4） 皮膚的保存 通常是低溫或冷凍，大量的實驗結(jié)果表明：冷凍一解凍過程對多數(shù)藥物的滲透動力學(xué)幾乎沒有影響。 3 數(shù)據(jù)處理 (滲透速率、滲透系數(shù)、皮膚累積滲透量) （三）體內(nèi)試驗（生物利用度的測定） 1 對受試者的生物樣品（如血樣或尿樣）進行分析。 如果分析方法具有足夠的靈敏度，可以用適宜的方法（如HPLC）直接測定血漿或尿中的原型藥物的量，求出AUC，計算生物利用度。但作用強烈的藥物劑量透皮給藥后血藥濃度很低，給藥物原形的測定帶來了許多困難。示蹤法是解決上述困難的方法之一，所用標記原子通常為C14或氚。給藥后測定尿和糞便、或尿排出的放射性總量。留在體內(nèi)的放射性量及呼吸或汗液排泄的放射性法測定，可由靜脈注射給藥后排泄的放射性總量來進行校正，計算生物利用度以。 2 測定藥物經(jīng)皮吸收進入體內(nèi)后減少的藥量 把透皮吸收裝置的劑型整個地從皮膚上轉(zhuǎn)移, 測定其中藥物的殘留藥量，就可以計算出被吸收的藥物量。 3 測定生物或藥理反應(yīng) 應(yīng)用生物分析法計算吸收率。設(shè)計生物利用度方案應(yīng)與國內(nèi)經(jīng)濟和相關(guān)學(xué)科發(fā)展水平相結(jié)合，以我國藥政法規(guī)為準。 4 毒性刺激性試驗 按我國《新藥（西藥）臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》中試驗方法進行試驗。 |
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