[關(guān)鍵詞]：透皮給藥技術(shù),TDD制劑

健康網(wǎng)訊：

皮膚是人體最大的器官，通過皮膚貼膜劑輸送藥物至體內(nèi)不僅操作方便，病人無痛感，而且可免去注射或口服的麻煩。所以早在20多年前國外已開發(fā)出第一批透皮給藥 (TDD）制劑，其中包括治療暈動癥（暈車）的苯海拉敏貼膜劑以及含雌激素的貼膜劑等等。與傳統(tǒng)口服制劑相比，TDD制劑最大優(yōu)點(diǎn)是：可避開消化道對藥物的破壞和胃腸道副作用的產(chǎn)生以及肝臟的“首過效應(yīng)”等不利因素。盡管TDD制劑在理論上有不少優(yōu)點(diǎn)，但制劑學(xué)家在過去20年里研制TDD制劑時遇到過不少麻煩，主要?dú)w納為1.絕大多數(shù)藥物（尤其分子量較大的藥物）難以透過皮膚最外層（角質(zhì)層）的致密屏障。2.雖然科學(xué)家發(fā)現(xiàn)：使用“促透劑”有助于藥物分子透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)，而且已知有數(shù)百種化合物具有藥物促透作用，但從人體安全角度出發(fā)，最終確認(rèn)僅有包括月桂氮卓酮（Azone）和二甲亞砜等少數(shù)幾種化合物可作為TDD 的藥物促透劑，其它化合物雖有良好的促透作用，但因毒副作用問題故未被藥劑學(xué)家采用。3.是一些分子量較大的化學(xué)藥物以及蛋白質(zhì)/多肽類藥物（如胰島素等）利用傳統(tǒng)技術(shù)無法加工成透皮吸收制劑。所以直到20 世紀(jì)末國際市場上也只有區(qū)區(qū)一、二十種 TDD制劑。

進(jìn)入21世紀(jì)后，隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)與材料科學(xué)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，一些西方制藥公事的實(shí)驗(yàn)室已開發(fā)出全新藥物促透劑，利用這些促透劑可將激素、多膚及非甾體類消炎藥等分子量大于1300Da的藥物加工成方便易用的TDD制劑（注：在廿世紀(jì)八、九十年代上市的TDD制劑所用藥物的分子量一般不超過359Da)。更令人振奮的消息是，美國一位制劑學(xué)家不久前開發(fā)出一種全新TDD制劑，只要貼在皮膚上即可每天向皮內(nèi)輸送 100mg的藥物，從此可完全取代傳統(tǒng)的口服劑或注射劑。該大劑量給藥TDD新制劑的開發(fā)成功使得一系列需要頻繁給藥的疾病從阿爾茨海默氏癥（老年癡呆癥）、高血壓、前列腺肥大到返流性食管炎（燒心）等等均可通過皮膚貼膜劑這一新穎外用藥劑來進(jìn)行有效治療。

美國研究人員在消除皮膚貼膜劑易引起局部皮膚發(fā)癢的副作用方面也有新突破。近據(jù)國外醫(yī)藥雜志報道，美國NexMed公司科學(xué)家發(fā)明了一種安全型藥物促透劑，其主要成分為脂肪酸與蛋白質(zhì)，其組成與人體皮膚的化學(xué)成分相似。這種人工配制的新型促透劑可消除月桂氮卓酮等化學(xué)促透劑的皮膚刺激性并且會自動分解，即使反復(fù)使用也不會引起皮膚搔癢。

近年來透皮給藥制劑（TDD）已突破了傳統(tǒng)的單一貼膜劑型式。國外已研制出包括 “離子電滲器”、“微針方列”、“凝膠劑”、“超聲給藥器”和“化學(xué)擴(kuò)散給藥”等一系列新型透皮給藥制劑的全新型式。這類產(chǎn)品大多已進(jìn)入Ⅲ期臨床并有望在3年內(nèi)投入市場?，F(xiàn)將國外已研制完畢、正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的幾大類新型透皮給藥（TDD）制劑及其技術(shù)扼要介紹如下，謹(jǐn)供國內(nèi)醫(yī)藥業(yè)界同行作參考。

一、離子電滲給藥器

離子電滲（lontophoresis）是一種成熟的技術(shù)。其原理是：利用電勢差驅(qū)使藥物分子透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)。盡管離子電滲法在醫(yī)學(xué)上已有應(yīng)用（如理療器和診斷儀器等等）但直到最近兩年西方才真正開發(fā)出實(shí)用的離子電滲給藥器。據(jù)國外介紹，利用離子電滲法可將傳統(tǒng)透皮貼膜劑難以輸送的大分子藥物、極性藥物與帶電荷的藥物加工成 TDD制劑?？晒?shí)用的離子電滲TDD制劑系由兩部分所組成即1.貯藥囊（內(nèi)貯帶陽性或陰性電荷的藥物分子），2.回歸貯液囊（內(nèi)貯生理食鹽水，它帶有與貯藥囊中分子電荷相反的電荷）。在溫和電流的作用下，由2只相同電極發(fā)出脈沖促使藥物分子源源不斷透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)。由美國Vyteris制藥公司研制的離子電滲透皮給藥器Lidosite在 2004年5月已獲美國FDA批準(zhǔn)上市，內(nèi)含局麻藥可消除皮膚因注射引起的疼痛。這也是21世紀(jì)美國正式批準(zhǔn)上市的第一只離子電滲法TDD制劑。在西方頗有名氣的新制劑開發(fā)公司美國ALZA公司亦在研制一種新型離子電滲制劑“IONSYS”。該產(chǎn)品所含主藥為 “芬太尼”（一種強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥）。它能有效緩解手術(shù)后的傷口疼痛。IONSYS可粘貼在胸口、上臂等處皮膚上，其面積約為一張普通銀行信用卡大小，里面預(yù)先充填有藥物，因售價不高故可被廣大病人所接受。此外，美國Birch Point Medical公司正在研制的離子電滲給藥器其外形猶如一張啞鈴狀傷膏藥，其電源為一節(jié)紐扣電池，可反復(fù)充填藥物并使用100 次之多，可謂經(jīng)久耐用型。它能充填多種不同藥物，今后必將成為市場暢銷產(chǎn)品。

二、“微針方列”TDD技術(shù)及制劑

21世紀(jì)最引人注目的TDD新技術(shù)為 “微針方列”（Microneedles Arrays）給藥器。所謂“微針方列”系指由1000只（或1000只以上）微針，每只微針長度在100～1000pm，針的直徑僅幾μm，將其排列成整齊的方列并與藥泵相聯(lián)，微針方列的實(shí)際面積僅為1～ 3mm。由于微針的細(xì)度比頭發(fā)絲還要細(xì)得多，故將微針按在皮膚上，包括蛋白質(zhì)／多肽類藥物或大分子化學(xué)藥物在內(nèi)的藥物可經(jīng)由微針針頭順利進(jìn)入皮內(nèi)，但病人絲毫不感到疼痛。以色列國海法市的Nano Pass制藥公司已開發(fā)出可供實(shí)用的“微針方列”TDD制劑（商品名為Microinfusor）。據(jù)公司負(fù)責(zé)人介紹，該TDD制劑系用硅加工而成故具有一定鋼度不易折斷。在顯微鏡下“微針”實(shí)際上為三角錐形，其頂端有孔（藥液可經(jīng)此孔流出）。“微針方列TDD制劑”適用于胰島素、干擾素、EPO、抗體等生物藥品以及疫苗等藥品的給藥，在臨床上有極大的用途。以色列科學(xué)家開發(fā)的微針方列給藥器堪稱為21世紀(jì)制劑學(xué)界的一大創(chuàng)舉，它的問世震動了國際醫(yī)藥工業(yè)界。據(jù)悉在以色列成功開發(fā)出微針方列給藥技術(shù)之后，又有幾家西方公司正在研制各自的微針給藥器，但其技術(shù)核心基本上與以色列的Microinfusor大同小異。有人甚至提出利用廉價的工程塑料取代硅來制造微針方列給藥器從而可使更多中低收入病人也用得起這種使用方便、無痛感的新型外用制劑。據(jù)說美國一公司獨(dú)立開發(fā)的新型微針方列TDD其生產(chǎn)成本僅為每只5美分從而成為新型TDD制劑中的佼佼者?？梢韵嘈?，“微針方列TDD制劑”將成為今后幾年國際醫(yī)藥市場上的搶手商品。它的問世將徹底改變傳統(tǒng)醫(yī)藥制劑業(yè)的舊格局。因?yàn)閹缀醮蠖鄶?shù)藥物—從常規(guī)解熱鎮(zhèn)痛藥到生物工程藥品和疫苗都可通過微針方列給藥。微針方列給藥技術(shù)也是常規(guī)針筒式注射器與外用制劑的完美結(jié)合。因此它既是一種“注射劑”型式又是一種外用劑型。它尤其適合疫苗的給藥（因?yàn)橐呙绲挠昧枯^?。?

三、其它新型TDD制劑

1.凝膠劑

凝膠（gels）是一種20世紀(jì)60年代開發(fā)上市的老劑型，其主要成分為藥物（主藥）＋成膠劑（如卡拉膠、阿拉伯膠、褐藻膠等天然多糖膠和“卡波沫”等化學(xué)合成膠）。由于凝膠劑成本低廉、使用方便，故深受廣大病人歡迎。

國外公司正在開發(fā)中的凝膠劑類TDD 新制劑包括“KDS-2000”在內(nèi)的新型透皮釋放制劑。據(jù)介紹KDS-2000系一種選擇性周邊細(xì)胞受體靶向新制劑。它能將大麻提取物（大麻酚、大麻二醇等）輸送至皮內(nèi)從而可治療多發(fā)性硬化癥等中樞神經(jīng)病變疾病引起的疼痛。“KDS-2000凝膠劑”無皮膚刺激性，即使反復(fù)使用亦無副作用。此外，KDS-2000 凝膠劑使用一次其藥效可維持12小時左右，其效果大大優(yōu)于傳統(tǒng)凝膠劑。因其成本低廉，故新型凝膠劑有望成為國際醫(yī)藥市場的新暢銷商品。

順便提一下，KDS-2000凝膠劑適用于從化學(xué)藥物、植物提取物到激素類藥物的透皮給藥。

2.超聲透皮給藥器

超聲透皮給藥（Sonophoresis）也是一種研究已近半個世紀(jì)之久的技術(shù)（上世紀(jì)五、六十年代國外已開始研究），但直到21世紀(jì)初美國Sontra醫(yī)療儀器公司才開發(fā)出可供實(shí)用的超聲透皮給藥器“Sonoprep”(去年已獲FDA 批準(zhǔn)上市）。據(jù)公司介紹,Sonoprep利用一臺袖珍超聲發(fā)生儀可在15秒鐘內(nèi)將藥物“利多卡因”輸送至皮下。超聲透皮給藥技術(shù)的原理是，某種頻率的超聲波可使原來排列十分緊密的皮膚角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生振動并產(chǎn)生微小分子間隙，藥物分子得以“趁機(jī)而入”進(jìn)入皮內(nèi)。一旦超聲波停止后，皮膚角質(zhì)層分子間隙即消失，故不會對皮膚產(chǎn)生破壞性影響。

據(jù)報道美國另一公司已開發(fā)出一種高頻超聲波透皮給藥器，（商品名“U-Strip”）它能將包括胰島素、干擾素和EPO等生物藥品在內(nèi)的大分子藥物順利輸送至皮內(nèi)。病人只要坐在家里戴上腕帶輕輕一按電紐，幾分鐘即可完成給藥過程而且毫無注射之苦。故 “超聲透皮給藥”也是一種應(yīng)用前景廣闊的新型TDD技術(shù)。

據(jù)美國著名國際咨詢公司Frost ＆ Sul- livan預(yù)測：到公元2008年國際醫(yī)藥市場上各種新型TDD制劑的總銷售額將達(dá)80～130 億美元，且發(fā)展?jié)摿薮蟆？梢韵嘈?，透皮給藥技術(shù)必將成為國際制藥業(yè)界競相開發(fā)的新技術(shù)，各種TDD新產(chǎn)品將陸續(xù)問世。