2023年7月，東南大學附屬中大醫(yī)院邱海波教授牽頭的研究團隊，在國際權(quán)威頂刊JAMA子刊《JAMA Internal Medicine》上發(fā)表題為“一種中藥注射劑對膿毒癥患者28天病死率影響的隨機對照臨床研究（EXIT-SEP）”的研究結(jié)果。

這是中藥隨機對照研究結(jié)果首次在該刊發(fā)表，當時引起了不小的轟動。鄭老師也做了報道。研究結(jié)果表明與安慰劑相比，血必凈（XBJ）注射液治療降低了膿毒癥患者的28天死亡率。

中藥再顯威力！我國學者發(fā)現(xiàn)，這款新冠肺炎藥物能夠降低膿毒癥患者死亡率(IF=44)

近期，該團隊針對EXIT-SEP臨床試驗，開展了事后分析，研究結(jié)果發(fā)表在柳葉刀子刊《eClinicalMedicine》上。一個臨床試驗項目如何做到同時斬獲JAMA子刊及Lancet子刊的？我們一起看看吧！

東南大學附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學科謝劍鋒教授和劉松橋教授為通訊作者，婁熙冉博士生和陳輝教授為第一作者。

事后分析是什么？

可能很多朋友聽這個詞很迷惑，所謂的事后分析，其實就是在一個研究項目中，拿到數(shù)據(jù)、做了一些分析之后，想到我還可以基于數(shù)據(jù)的情況，拓展性進行其它的分析。

為什么是事后分析Post hoc analysis？是該了解這一統(tǒng)計學概念的時候了

先前的臨床試驗研究結(jié)果表明血必凈注射液可改善膿毒癥患者的預后。然而，膿毒癥是一種異質(zhì)性綜合征，目前尚不清楚哪些患者獲益最大。因此，本研究開展事后分析的目標是確定最可能從XBJ治療中獲益的膿毒癥表型。

回顧EXIT-SEP 試驗設(shè)計

• XBJ 組：每 12 小時接受 100 毫升 XBJ，持續(xù) 5 天；
• 安慰劑組：接受等量安慰劑。
  

膿毒癥具有高度異質(zhì)性，個體治療反應差異大，目前尚不清楚哪些患者從血必凈注射液中獲益最大?；谀摱景Y患者臨床表型的分析為探索治療效果異質(zhì)性（HTE）提供了新思路。

這項事后分析涵蓋了 EXIT-SEP 試驗的1760名膿毒癥患者。

1.在中國人群中復現(xiàn)膿毒癥表型

多個臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者經(jīng)典臨床表型（α、β、γ和δ），并且不同表型在臨床結(jié)局和治療反應上存在顯著差異。然而，這些表型是否適用于中國人群尚不明確。

本文基于19個變量（如年齡、性別、體溫和實驗室檢查結(jié)果），采用k均值（k-means）聚類方法復現(xiàn)了四種膿毒癥表型（α、β、γ和δ）。

• 表型α（497例，28.2%）：患者較年輕且實驗室異常值較少；

• 表型β（422例，24.0%）：患者年齡較大，伴有更多慢性病和腎功能不全；

• 表型γ（509例，28.9%）：主要表現(xiàn)為更嚴重的呼吸功能障礙；

• 表型δ（332例，18.9%）：病情最嚴重，ALT 和血清乳酸水平最高，存在凝血功能障礙，且膿毒癥休克比例最高。

（紅色表示臨床變量水平更高，藍色表示更低）

2. 4種表型在結(jié)局指標上的差異

28 天死亡率在不同表型間存在顯著差異（p<0.001），表型 δ 為 32.5%，表型 γ 為 22.4%，表型 β 為 26.8%，表型 α 為 12.1%。

在VFD 和 IFD 數(shù)量也存在顯著差異（p<0.001）：α表型患者 的VFD（中位數(shù) 24 [17–28]天）和 IFD均最長（中位數(shù) 19 [10–22]天）。

3.XBJ 在表型間的異質(zhì)性治療效應

相比于安慰劑組，在表型 γ 和表型δ患者中，XBJ組28天死亡率更低。

• 表型γ的 28 天死亡率，安慰劑組 27.8% vs XBJ 組16.3%（風險差：11.5%，95%CI：4.0~19.0；p = 0.003）

• 表型δ中，死亡率，38.9% vs 27.3%（風險差：11.6%，95%CI: 0.8~22.4；p = 0.033）

此外，治療與表型的交互作用顯著，在接受XBJ后，與表型α相比，表型δ的患者有更多的 VFD 和 IFD，表型γ的患者有更多的 IFD（p 值均<0.001）。

4.構(gòu)建簡化的表型預測模型

研究者按7:3 比例將患者隨機分為開發(fā)隊列和驗證隊列，并在開發(fā)隊列中，使用GBM和XGBoost進行關(guān)鍵變量選擇，確定了相同的前五個預測因子，然后依次將其添加到邏輯回歸模型中。

預測模型最終納入4個預測變量：肌酐、PaO ₂ /FiO ₂ 比率、PaO ₂ 和乳酸。

隨后在驗證隊列中評估模型的性能。結(jié)果顯示，四種表型的 AUROC 值為：

• α，0.937（0.916–0.957）；

• β，0.893（0.861–0.924）；

• γ，0.945（0.927–0.964）；

• δ，0.900（0.866–0.935）。

老鄭小評

其實關(guān)于事后分析，在醫(yī)學統(tǒng)計學領(lǐng)域還是有點爭議的，認為這是一種“馬后炮”或“投機取巧”式的分析方法。

從醫(yī)學證據(jù)的可靠性角度，分析過程是事先設(shè)定的，其結(jié)果可靠；凡是事先未設(shè)定，事后分析的，結(jié)果不可靠。

當然，馬后炮分析不是說不能做，但是你要告訴讀者，告訴他們這個結(jié)果不可靠。這篇論文在標題就如實地闡明了研究是事后分析。坦誠相告，不僅沒有壞影響，而且加強了審稿人的好感度。

這篇文章目的很明確，通過這項事后分析確定最可能從XBJ治療中獲益的膿毒癥表型。實現(xiàn)了血必凈基于臨床表型的精準治療，推動個性化干預邁向新階段。另外，啟發(fā)了之后的臨床隨機對照試驗的方向。

所以說，好的試驗數(shù)據(jù)，加上好的事后分析能夠幫助研究人員發(fā)現(xiàn)一些初始研究設(shè)計未考慮到的因素和結(jié)果，從而豐富研究的內(nèi)涵。