許寧 | 前列腺癌新輔助治療的研究進(jìn)展與展望

果凍715 2025-11-20 發(fā)布于江蘇

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【引用本文】許寧, 劉孟欣, 柯志濱. 前列腺癌新輔助治療的研究進(jìn)展與展望[J]. 中華外科雜志, 2025, 63(12): 1075-1081. DOI: 10.3760/cma.j.cn112139-20250730-00380.

前列腺癌新輔助治療的研究進(jìn)展與展望

許寧劉孟欣柯志濱

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院濱海院區(qū) 國家區(qū)域醫(yī)療中心泌尿外科）

摘要

前列腺癌是泌尿男生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，我國多數(shù)患者在初次就診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。近年來，對(duì)前列腺癌新輔助治療的探索不斷深入，形成以雄激素剝奪療法為基礎(chǔ)的新輔助內(nèi)分泌治療、新輔助化療、新輔助聯(lián)合治療等多種新輔助治療方式，可提升病理學(xué)降期率，為高危局限性和局部進(jìn)展性前列腺癌患者帶來新的希望。然而，新輔助治療在延長(zhǎng)患者總體生存期和無轉(zhuǎn)移生存期等關(guān)鍵終點(diǎn)方面尚未顯示出明確的優(yōu)勢(shì)，不同治療方案之間療效差異及安全性問題仍有待進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】//前列腺腫瘤；新輔助治療；療效評(píng)估；生存預(yù)后

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率顯著上升^［1］。在我國，因前列腺癌早期缺乏特異性表現(xiàn)，患者初次就診時(shí)即為中晚期的比例較高^［2］。對(duì)于局部進(jìn)展性或高危局限性前列腺癌患者，接受根治性前列腺切除術(shù)可有效改善患者預(yù)后，但術(shù)后5年生化復(fù)發(fā)率較高。如何改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)或無進(jìn)展生存時(shí)間是臨床亟待解決的重要問題，為此，學(xué)者們展開了新輔助治療在前列腺癌領(lǐng)域中的探索。

在符合治療標(biāo)準(zhǔn)的局部進(jìn)展性及高危局限性前列腺癌患者中，新輔助治療可縮小原發(fā)腫瘤體積、降低局部侵犯程度，并消除可見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，從而提高無轉(zhuǎn)移生存率^［3］。前列腺癌的新輔助治療是以雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy， ADT）為核心的多模式治療體系，包括新輔助內(nèi)分泌治療（neoadjuvant endocrine therapy， NHT）、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy， NCT）、新輔助化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療（neoadjuvant chemo-hormanal therapy，NCHT）、新輔助核素治療等。目前，前列腺癌患者能否從新輔助治療中獲益仍存在爭(zhēng)議。近年來，對(duì)新輔助治療方案的深入探索與實(shí)踐不斷增多，為優(yōu)化患者預(yù)后提供了更為豐富的選擇。前列腺癌的新輔助治療雖可帶來腫瘤體積縮小、病理學(xué)降期等短期獲益，卻尚未在隨機(jī)對(duì)照研究中確立總體生存期或無轉(zhuǎn)移生存期的明確優(yōu)勢(shì)，不同藥物組合之間亦缺乏系統(tǒng)比較。同時(shí)，傳統(tǒng)前列腺特異性抗原（prostate?specific antigen， PSA）、影像學(xué)及術(shù)后病理學(xué)對(duì)療效與殘余風(fēng)險(xiǎn)的判別能力有限，亟需引入多維生物標(biāo)志物構(gòu)建新的評(píng)估體系。鑒于此，本文擬梳理當(dāng)前主要新輔助治療策略的有效性與安全性差異，并探討以分子影像和循環(huán)標(biāo)志物為核心的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為高危及局部進(jìn)展期前列腺癌的術(shù)前新輔助治療優(yōu)化提供循證依據(jù)與研究方向。

一、前列腺癌新輔助治療的方案選擇

（一）ADT聯(lián)合NHT或NCT

雄激素通過與腫瘤細(xì)胞內(nèi)雄激素受體結(jié)合，驅(qū)動(dòng)前列腺癌細(xì)胞增殖、存活及轉(zhuǎn)移^［4?6］。ADT通過抑制雄激素來源從而抑制前列腺癌進(jìn)展^{［5， 7］}，因此，ADT被視為前列腺癌新輔助治療的基石。

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，術(shù)前使用二代抗雄激素藥物新輔助治療有改善患者預(yù)后的潛力。阿帕他胺單藥或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于新輔助治療的臨床研究已逐步展開^［8?10］。ARNEO試驗(yàn)評(píng)估了在行根治性前列腺切除術(shù)前使用阿帕他胺聯(lián)合地加瑞克的療效，結(jié)果顯示，該治療方案可顯著增強(qiáng)患者病理學(xué)反應(yīng)性，表現(xiàn)為微小殘留病灶（minimal residual disease， MRD）與殘留病灶負(fù)荷的減少，證明二代抗雄激素藥與ADT的組合優(yōu)于ADT單獨(dú)使用^［11］。達(dá)羅他胺展現(xiàn)出較高的受體親和力，在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出更顯著的治療優(yōu)勢(shì)。SUGAR研究的初期結(jié)果顯示，達(dá)羅他胺可促使腫瘤降期，并清除微轉(zhuǎn)移灶，優(yōu)化高危或局部進(jìn)展性前列腺癌患者行根治術(shù)后的預(yù)后^［12］。一項(xiàng)前瞻性多中心研究納入30例前列腺癌患者，旨在評(píng)估達(dá)羅他胺新輔助治療后的病理學(xué)緩解情況及安全性。研究結(jié)果顯示，患者治療后6個(gè)月的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率為7%，MRD率為33%，腫瘤體積平均值縮小56.1%，手術(shù)切緣陽性率僅13%；生存數(shù)據(jù)顯示，12個(gè)月無進(jìn)展生存（progression?free survival，PFS）率高達(dá)90%^［13］。

基于多西他賽的全身化療聯(lián)合ADT已被證實(shí)可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者的PFS期和總體生存期^［14］。近年來，諸多學(xué)者試圖將化療應(yīng)用于前列腺癌新輔助治療。ACDC?RP是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、二期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估根治性前列腺切除術(shù)前予醋酸阿比特龍+潑尼松+亮丙瑞林聯(lián)合或不聯(lián)合卡巴他賽的療效，研究結(jié)果表明，術(shù)前新輔助治療中加入卡巴他賽未能提升患者pCR或MRD率，且兩組患者術(shù)后12個(gè)月生化無進(jìn)展生存（biochemical progression?free survival， bPFS）無差異，但卡巴他賽可能會(huì)引發(fā)更多3級(jí)及以上不良事件^［15］。

我國學(xué)者針對(duì)局限性及局部晚期高危前列腺癌，開展多項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證新輔助治療方案的療效與安全性，為新輔助治療策略優(yōu)化提供重要參考。一項(xiàng)二期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入135例極高危的局限性前列腺癌患者，分為單純ADT組、ADT聯(lián)合阿比特龍組、ADT聯(lián)合多西他賽組，研究結(jié)果顯示，與單純ADT相比，兩個(gè)聯(lián)合治療組在pCR及MRD率方面均具有優(yōu)勢(shì)，但兩個(gè)聯(lián)合治療組之間無差異^［16］。聯(lián)合治療組與單純ADT組在降低陽性邊緣率、病理學(xué)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、前列腺包膜外侵犯風(fēng)險(xiǎn)等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合治療組的病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，且病理學(xué)降期率有所提高。另一項(xiàng)研究納入141例局部晚期高危前列腺癌患者，以2∶1的比例隨機(jī)分配至NCHT（ADT+比卡魯胺+多西他賽）組和NHT（ADT+比卡魯胺）組，主要觀察終點(diǎn)為3年bPFS，次要終點(diǎn)為病理學(xué)反應(yīng)^［17］。NCHT組的3年bPFS具有明顯優(yōu)勢(shì)（29%比9.5%），但組間病理學(xué)反應(yīng)無差異。NCT聯(lián)合ADT的新輔助治療可提高前列腺癌患者的病理學(xué)緩解率并延長(zhǎng)bPFS，但不同方案間療效差異以及安全性尚需更多研究評(píng)估。

（二）ADT聯(lián)合PARPi

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly ADP?ribose polymerase inhibitor， PARPi）基于抑制PARP酶催化活性，將PARP蛋白“捕獲”在DNA上，干擾DNA損傷修復(fù)過程，致使依賴該修復(fù)路徑的癌細(xì)胞死亡。美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)多個(gè)PARPi用于伴有BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者治療^［18?19］。但PAPRi在前列腺癌新輔助領(lǐng)域探索較少。一項(xiàng)PARPi聯(lián)合抗雄激素治療的新輔助治療方案的二期臨床試驗(yàn)納入35例高危局部前列腺癌患者，術(shù)前給予ADT基礎(chǔ)治療加6個(gè)周期的氟唑帕利+阿比特龍或潑尼松新輔助治療，結(jié)果顯示，在意向治療人群中，pCR和MRD率分別為9%與37%；影像學(xué)評(píng)估結(jié)果顯示，治療后臨床T分期和淋巴結(jié)受累情況均有所改善。2年bPFS率和無轉(zhuǎn)移生存率分別為53%和94%；安全性方面，94%的患者發(fā)生至少1種治療相關(guān)不良事件，但3級(jí)不良事件發(fā)生率僅為14%，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。進(jìn)一步分子探索發(fā)現(xiàn)，雙等位BRCA2或其他HRR基因突變者的PSA快速降至0.1 μg/L以下，病理學(xué)緩解率亦顯著提高；若治療早期MYC擴(kuò)增能被清除，術(shù)后更易獲得pCR或MRD；相反，殘留病灶一旦呈現(xiàn)EMT/AP?1通路激活，生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；值得注意的是，高TMB/dMMR患者出現(xiàn)唯一1例原發(fā)腫瘤進(jìn)展，提示該亞群患者或需接受免疫治療等強(qiáng)化治療策略^［20］。

PARPi憑借其對(duì)DNA損傷修復(fù)通路的精準(zhǔn)干預(yù)，有望成為前列腺癌新輔助治療有力補(bǔ)充，為基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化術(shù)前治療策略優(yōu)化提供關(guān)鍵證據(jù)，也為未來深入探索其在前列腺癌綜合治療中的應(yīng)用潛力奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

（三）新輔助核素治療與新輔助放射治療

放射性核素通過精準(zhǔn)靶向遞送機(jī)制，借助前列腺特異性膜抗原（prostate?specific membrane antigen， PSMA）等分子的腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)特性，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞選擇性靶向，實(shí)現(xiàn)局部輻射殺傷作用^［21］。LuTectomy試驗(yàn)評(píng)估了¹⁷⁷Lu?PSMA在局部前列腺癌中的安全性和可行性，研究招募20例患者，分別接受一或兩次5GBq的¹⁷⁷Lu?PSMA?617治療，研究結(jié)果提示，80%患者在術(shù)后病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)組織學(xué)改變，具體表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化、腫瘤細(xì)胞密度降低以及細(xì)胞外黏液沉積^［22］。全組未報(bào)告3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)及嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，初步顯示新輔助核素治療的安全性和可行性良好。另一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的一期臨床試驗(yàn)納入15例患者，術(shù)前給予2~3療程¹⁷⁷Lu?PSMA?I&T治療，研究結(jié)果表明，治療整體安全性高，92%患者在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)尿控能力^［23］，但53%患者存在陽性手術(shù)切緣，且未出現(xiàn)腫瘤降級(jí)現(xiàn)象。盡管¹⁷⁷Lu?PSMA?I&T在前列腺癌新輔助治療中展現(xiàn)出良好的安全性，但較高的手術(shù)切緣陽性率提示其存在治療局限：一方面，腫瘤對(duì)放射性核素?cái)z取不足及脫靶毒性，導(dǎo)致核素在高位或邊緣等侵襲性區(qū)域分布不均，造成不完全放射學(xué)應(yīng)答^［24］；另一方面，劑量限制性毒性（尤其是腎與骨髓毒性）使治療劑量下調(diào)，進(jìn)一步削弱對(duì)局部進(jìn)展病灶的有效控制。PSMA靶向核素治療效果的“天花板”，與“中度腫瘤攝取?脫靶毒性”二元制約密切相關(guān)，因此，必須在全身耐受劑量框架內(nèi)嚴(yán)格優(yōu)化給藥方案^［25?26］?，F(xiàn)階段，前列腺癌新輔助核素治療相關(guān)研究較少且樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，但為¹⁷⁷Lu?PSMA應(yīng)用提供重要證據(jù)。

新輔助放射治療通過誘導(dǎo)腫瘤組織和周圍組織纖維化改變，減少術(shù)中癌細(xì)胞播散風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，放射誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡釋放腫瘤抗原，為后續(xù)免疫治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)^{［23， 27］}。目前關(guān)于新輔助放療的研究主要集中在安全性方面，一項(xiàng)單中心一期臨床試驗(yàn)探究局部晚期前列腺癌患者根治性前列腺切除術(shù)前接受新輔助立體定向體放療（stereotactic body radiation therapy， SBRT）的安全性，納入具有高危特征或臨床淋巴結(jié)陽性的前列腺癌患者，術(shù)前給予5個(gè)周期SBRT后行根治性前列腺切除術(shù)，所有患者手術(shù)切緣為陰性。中位隨訪40個(gè)月發(fā)現(xiàn)，術(shù)后30 d內(nèi)25%患者出現(xiàn)劑量限制性毒性，75%和25%的患者術(shù)后分別出現(xiàn)3級(jí)泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)，2例患者于術(shù)后2年后行膀胱切除和尿流改道；術(shù)后24個(gè)月，75%的患者每天使用失禁墊≥1片。3年生化復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為45%和28%^［27］。該研究提示，新輔助SBRT后行根治性前列腺切除術(shù)可能因藥物毒性顯著影響患者生活質(zhì)量。

盡管新輔助放療可抑制癌細(xì)胞播散并為免疫治療提供機(jī)會(huì)，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但現(xiàn)有研究提示其術(shù)后安全性問題不容忽視，臨床應(yīng)用需全面權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎決策。

（四）新輔助免疫治療

新輔助免疫療法作為一種新興治療策略，已在多種實(shí)體腫瘤中展現(xiàn)出潛力。但前列腺癌的免疫治療響應(yīng)率有限，主要受限于T細(xì)胞浸潤率低、存在骨髓衍生抑制細(xì)胞、免疫抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生特性等諸多原因^［28］。一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂二期試驗(yàn)共納入27例擬接受根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者，術(shù)前給予4劑PSA靶向疫苗PROSTVAC。26例配對(duì)組織分析結(jié)果顯示，非區(qū)室化分析中，術(shù)后腫瘤區(qū)CD4?T細(xì)胞密度由152個(gè)/mm2升至176個(gè)/mm2；區(qū)室化分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤緣CD4?密度提高1.44倍，腫瘤核心CD8?T細(xì)胞密度提高1.25倍；外周血檢測(cè)中，52%患者對(duì)PSA、MUC?1或brachyury產(chǎn)生陽性T細(xì)胞反應(yīng)^［29］。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)22例局限性前列腺癌患者術(shù)前給予20劑RhoC長(zhǎng)肽疫苗，在21例可評(píng)價(jià)患者中，18例出現(xiàn)持續(xù)約10個(gè)月的顯著CD4? T細(xì)胞應(yīng)答^［30］。然而，上述研究尚未報(bào)告疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)對(duì)長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)果的影響。

當(dāng)前，前列腺癌免疫治療仍受制于腫瘤微環(huán)境多重免疫抑制屏障及免疫逃逸機(jī)制，新輔助免疫治療尚無確證陽性終點(diǎn)，亟需基于生物標(biāo)志物深度優(yōu)化聯(lián)合干預(yù)策略以突破療效瓶頸。NCCN等國際權(quán)威臨床指南明確建議，新輔助治療方案應(yīng)嚴(yán)格限制在臨床試驗(yàn)中用于高風(fēng)險(xiǎn)或局部進(jìn)展期患者（cT3~4/cN+），以探索病理學(xué)降期或手術(shù)減瘤潛力。在臨床研究的框架內(nèi)，ADT聯(lián)合NHT或NCT可優(yōu)先考慮，因其在病理學(xué)緩解率和短期無生化復(fù)發(fā)生存方面優(yōu)于傳統(tǒng)激素治療^［31］。針對(duì)特定的分子分型，如BRCA2突變的患者接受ADT聯(lián)合PARPi治療可能獲得更好效果^［20］。新輔助核素治療或新輔助放療尚處于二期臨床試驗(yàn)階段，需謹(jǐn)慎評(píng)估其毒性及長(zhǎng)期獲益。

二、前列腺癌新輔助治療療效評(píng)估方式

（一）腫瘤標(biāo)志物

腫瘤標(biāo)志物在腫瘤早期診斷以及療效評(píng)估方面具有顯著價(jià)值。在監(jiān)測(cè)前列腺癌新輔助治療效果時(shí)，可依據(jù)血清學(xué)指標(biāo)如PSA水平等進(jìn)行有效評(píng)判。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療后PSA>0.5 g/L與新輔助治療后預(yù)后惡化相關(guān)，表現(xiàn)為更高的生化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和前列腺癌特異性病死率，以及更差的OS^［32］。不同新輔助療法對(duì)血清學(xué)指標(biāo)的影響存在差異，一項(xiàng)基于99例樣本的真實(shí)世界研究對(duì)NHT與NCT在根治性前列腺切除術(shù)前的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，NHT組患者在接受治療后PSA平均降幅相對(duì)更大，生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低70%^［31］。這一結(jié)果表明PSA的動(dòng)態(tài)變化可作為一種敏感指標(biāo)，用于預(yù)測(cè)新輔助治療療效。

循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）具備成為預(yù)后標(biāo)志物的潛力。新輔助免疫治療后ctDNA被清除或可預(yù)測(cè)pCR，為術(shù)前方案優(yōu)化提供依據(jù)，但其檢測(cè)規(guī)范尚待確立^［33］。此外，ctDNA可用于評(píng)估MRD，術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ctDNA可在影像學(xué)復(fù)發(fā)前提示分子進(jìn)展^［34?35］，為輔助治療決策爭(zhēng)取時(shí)間。

（二）影像學(xué)評(píng)估

前列腺癌新輔助治療評(píng)估的常用影像學(xué)技術(shù)主要包括多參數(shù)磁共振成像（multiparameter magnetic resonance imaging， mpMRI）與PSMA靶向正電子發(fā)射斷層掃描（prostate?specific membrane antigen PET， PSMA?PET）。前者可提供高分辨率解剖及功能信息^［36］，后者則以分子靶向成像量化代謝活性，其定量參數(shù)已成為療效判定的重要參考^［37?38］。一項(xiàng)研究整合mpMRI影像學(xué)特征，包括前列腺周圍脂肪與腫瘤內(nèi)放射組學(xué)特征，并與PSA結(jié)合共同構(gòu)建NCHT療效預(yù)測(cè)模型^［39］。該模型篩出的pCR或MRD患者占38.9%，其PFS期顯著延長(zhǎng)，證實(shí)MRI放射組學(xué)可用于NCHT療效評(píng)估與決策。相較于傳統(tǒng)影像，PSMA PET?CT檢查在監(jiān)測(cè)原發(fā)灶治療反應(yīng)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。⁶⁸Ga?PSMA?11 PET?CT預(yù)測(cè)NCT治療反應(yīng)療效的EAU/EANM標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)后病理學(xué)結(jié)果高度契合（κ=0.739），而mpMRI?RECIST 1.1與PSA的κ值分別僅為0.426與0.257。PSMA PET?CT檢查對(duì)前列腺內(nèi)微小病灶的空間分辨率有限，缺乏精細(xì)解剖信息，故在局部T分期及神經(jīng)血管束浸潤評(píng)估方面不及mpMRI檢查^［40］。反之，mpMRI檢查憑借高軟組織對(duì)比度在局部分期和解剖結(jié)構(gòu)判定上保持優(yōu)勢(shì)，而PSMA PET?CT檢查則在全身分期、轉(zhuǎn)移灶檢出和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中存在優(yōu)勢(shì)。二者聯(lián)合可精準(zhǔn)勾畫腫瘤范圍并識(shí)別多灶病變，診斷靈敏度由單獨(dú)使用mpMRI檢查的73.6%升至92.5%，陰性預(yù)測(cè)值由53.3%升至78.9%。

前列腺癌新輔助治療療效精準(zhǔn)評(píng)估需多方面協(xié)同，以PSA動(dòng)態(tài)變化為先導(dǎo)敏感指標(biāo)，結(jié)合mpMRI高分辨率解剖及放射組學(xué)模型鎖定pCR及MRD人群，并用PSMA PET?CT的靶向代謝成像進(jìn)行病理學(xué)反應(yīng)終末驗(yàn)證，三者互補(bǔ)整合，可在新輔助全程中準(zhǔn)確判斷療效并指導(dǎo)后續(xù)治療決策。

三、新輔助治療對(duì)前列腺癌患者生存預(yù)后影響

新輔助治療對(duì)前列腺癌預(yù)后具有多方面影響^{［27， 41?42］}，不同新輔助治療方案對(duì)于預(yù)后的影響亦存在差異。一項(xiàng)研究比較了接受6個(gè)周期NCHT（ADT+比卡魯胺+多西他賽）或NHT（ADT+比卡魯胺）后行前列腺癌根治術(shù)的治療效果，結(jié)果顯示NCHT能夠改善生化無復(fù)發(fā)生存^［17］。RTOG 0521試驗(yàn)的10年隨訪結(jié)果表明，ADT+外照射放療+多西他賽三聯(lián)方案的10年總體生存率為71%，而標(biāo)準(zhǔn)ADT+放療組為65%^［43］。在CALGB90203試驗(yàn)對(duì)NCHT（LHRH激動(dòng)劑+多西他賽）治療后殘留腫瘤的分子特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)殘留腫瘤比例較高與多個(gè)影響長(zhǎng)期結(jié)局的分子特征緊密相關(guān)，如活躍的細(xì)胞周期基因以及神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)基因等^［44］，這一結(jié)果凸顯對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行精準(zhǔn)分子分層的重要性。目前臨床風(fēng)險(xiǎn)分層主要基于病理學(xué)參數(shù)，無法充分反映患者之間異質(zhì)性^［45］。通過整合分子特征的精準(zhǔn)分層可優(yōu)化患者選擇，進(jìn)而提升無進(jìn)展生存率，最終降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善前列腺癌患者長(zhǎng)期生存預(yù)后。

四、前列腺癌新輔助治療的爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)

盡管前列腺癌新輔助治療能夠給患者帶來病理學(xué)改善，但尚未轉(zhuǎn)化為生存獲益。當(dāng)前，前列腺癌新輔助治療臨床試驗(yàn)受限于樣本量小和隨訪時(shí)間不足，導(dǎo)致難以全面評(píng)估治療效果。尤其在高風(fēng)險(xiǎn)患者群體中，隨訪時(shí)間不足使得試驗(yàn)多聚焦于短期終點(diǎn)，如病理學(xué)緩解和生化反應(yīng)率，而無法有效驗(yàn)證治療對(duì)長(zhǎng)期生存期的影響，導(dǎo)致生存數(shù)據(jù)不成熟，難以判斷新輔助治療長(zhǎng)期療效。

前列腺癌新輔助治療中病理學(xué)反應(yīng)與生存獲益脫節(jié)涉及多種復(fù)雜因素。首先，病理學(xué)反應(yīng)評(píng)估尚未標(biāo)準(zhǔn)化，不同研究中治療反應(yīng)的病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)存在異質(zhì)性，尤其在接受激素治療后的前列腺標(biāo)本中，病理科醫(yī)師判斷難度明顯增加^［46］。ADT治療可能選擇或激發(fā)去勢(shì)抵抗性克隆增殖^［47］，導(dǎo)致初始病理學(xué)響應(yīng)良好但長(zhǎng)期生存獲益不足，這是由于殘留病變中存在的抵抗機(jī)制（如雄激素受體信號(hào)異?；蛏窠?jīng)內(nèi)分泌分化^［48?49］）驅(qū)動(dòng)復(fù)發(fā)和進(jìn)展所致。分子異質(zhì)性如腫瘤亞型差異（如神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌或管腔型、基底型亞型在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中非均勻響應(yīng)^［50］）可造成部分患者雖達(dá)到病理學(xué)緩解但預(yù)后較差，同時(shí)基線分子程序（如特定基因表達(dá)或突變狀態(tài)）未能充分預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存模式^［51?52］，進(jìn)一步加劇病理學(xué)緩解與生存預(yù)后脫節(jié)。

五、前列腺癌新輔助治療的展望

在前列腺癌治療策略中，根治性前列腺切除術(shù)前序貫應(yīng)用ADT、新型雄激素受體拮抗劑或細(xì)胞毒性化療等多模式干預(yù)手段，有望實(shí)現(xiàn)腫瘤臨床降期、降低PSA水平并優(yōu)化病理學(xué)反應(yīng)?，F(xiàn)有臨床證據(jù)表明，新輔助治療主要改善pCR、PFS等替代終點(diǎn)指標(biāo)，對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響尚未得到高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持?，F(xiàn)階段指南制定仍需基于更多大型、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究的成熟數(shù)據(jù)，以明確其風(fēng)險(xiǎn)?獲益比及最佳治療窗口。

NCHT能夠?yàn)榫植客砥谇傲邢侔┗颊邘聿±韺W(xué)獲益并延長(zhǎng)bPFS，但由于患者的異質(zhì)性、耐藥性以及可能發(fā)生不良反應(yīng)等，NCHT對(duì)生存結(jié)局的明確獲益仍存在不確定性，未來需通過大型三期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證生存獲益，并優(yōu)化治療策略以提升患者整體預(yù)后。

核素治療在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌領(lǐng)域取得令人矚目的進(jìn)展。在新輔助治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)放療與核素治療的整合仍處于摸索階段。新輔助SBRT聯(lián)合根治性前列腺切除術(shù)的一期臨床試驗(yàn)展示了該療法的可行性^［27］。但作為新輔助治療手段的遠(yuǎn)期療效預(yù)測(cè)及長(zhǎng)期影響評(píng)估仍需開展更深入的探索與研究。

綜上所述，ADT聯(lián)合二代雄激素受體抑制劑、化療、PARPi或核素治療能夠提高前列腺癌患者的病理學(xué)降期率，但尚未轉(zhuǎn)化為總體生存期或無轉(zhuǎn)移生存期的獲益。未來研究需依托更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，整合基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)特征，構(gòu)建動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)模型，以篩選出最可能從新輔助治療中獲益的患者人群，優(yōu)化聯(lián)合治療策略。同時(shí)，深入探索分子標(biāo)志物與治療反應(yīng)之間的關(guān)系，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和改善前列腺癌患者的長(zhǎng)期生存預(yù)后的目標(biāo)。

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