歐洲腫瘤研究所（European Institute of Oncology，IEO）是意大利首家擁有質(zhì)子治療能力的癌癥中心。鑒于近年來(lái)AI技術(shù)的快速發(fā)展以及在醫(yī)療實(shí)踐中的應(yīng)用潛力，他們牽頭與來(lái)自波蘭、英國(guó)、美國(guó)等9個(gè)國(guó)家的研究機(jī)構(gòu)，共同回顧了當(dāng)前質(zhì)子治療中人工智能不斷變化的角色，該綜述近期發(fā)表在Critical Reviews in Oncology / Hematology雜志。上一期我們簡(jiǎn)要介紹AI在質(zhì)子治療領(lǐng)域中使用的背景，數(shù)據(jù)收集的方法及部分研究結(jié)果，詳情請(qǐng)見《專家點(diǎn)評(píng)|在質(zhì)子治療中崛起的人工智能（上）》。本期將繼續(xù)介紹AI在質(zhì)子治療中的應(yīng)用及專家對(duì)AI發(fā)展的見解。

預(yù)測(cè)并計(jì)算最佳放射劑量是放射治療的核心任務(wù)，劑量計(jì)算的準(zhǔn)確性直接影響治療效果。Jampa-Ngern的研究團(tuán)隊(duì)提出一種“簡(jiǎn)易劑量預(yù)測(cè)（SDP）”工具，利用深度學(xué)習(xí)與基于輪廓的數(shù)據(jù)增強(qiáng)來(lái)估算肝臟的平均受照劑量；該工具雖需進(jìn)一步提升精度以適應(yīng)三維放療計(jì)劃，但已凸顯其成本效益與潛在應(yīng)用價(jià)值。另有研究將人工智能有效用于前列腺癌治療計(jì)劃中各體素劑量百分位值的預(yù)測(cè)，顯示深度學(xué)習(xí)可顯著提升魯棒性評(píng)估的精度與速度。還有研究開發(fā)了基于小波的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，采用雙向長(zhǎng)短期記憶（Bi-LSTM）循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行三維劑量驗(yàn)證，在劑量分布預(yù)測(cè)方面達(dá)到高精度水平，并與聲學(xué)波形高度相關(guān)。

利用人工智能融合多模態(tài)影像（磁共振與DECT）有望準(zhǔn)確生成患者質(zhì)量密度圖，該圖可直觀展示患者體內(nèi)不同密度的分布情況。為此，研究團(tuán)隊(duì)引入了物理約束的深度學(xué)習(xí)多模態(tài)成像框架，通過(guò)整合物理與影像信息來(lái)降低質(zhì)子射程不確定性。此前亦有研究開發(fā)出物理信息的深度學(xué)習(xí)框架，可從DECT推導(dǎo)質(zhì)量密度圖及相對(duì)阻止本領(lǐng)圖。

射程預(yù)測(cè)與驗(yàn)證亦是已獲深入研究的另一項(xiàng)應(yīng)用。研究團(tuán)隊(duì)利用具備不確定性意識(shí)的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)布拉格峰位置，提出一種借助二次帶電粒子探測(cè)來(lái)提升射程驗(yàn)證精度的質(zhì)量控制方法。另有研究通過(guò)深度學(xué)習(xí)模型，根據(jù)模擬中測(cè)得的電流估計(jì)射程，展示了束內(nèi)可視化系統(tǒng)的潛力；該方法利用閃爍探測(cè)器捕捉散射質(zhì)子，并且整合CT掃描數(shù)據(jù)后可取得更佳結(jié)果。類似地，還有研究采用了前饋與循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，在基于CT的患者模體模擬中建立劑量分布與質(zhì)子誘發(fā)正電子發(fā)射體活度分布之間的關(guān)系，以驗(yàn)證質(zhì)子治療的射程與劑量。

多項(xiàng)研究致力于在質(zhì)子治療的各個(gè)環(huán)節(jié)中實(shí)現(xiàn)提速。一類方法利用DL對(duì)蒙特卡羅劑量計(jì)算模擬進(jìn)行降噪。蒙特卡羅方法依賴概率隨機(jī)模擬，通常需相當(dāng)多次的重復(fù)。Javaid等人提出的CNN可在粒子數(shù)更少的情況下獲得與傳統(tǒng)方法相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，并在多種腫瘤部位顯著縮短模擬時(shí)間。與此同時(shí)，采用DiscoGAN（跨域發(fā)現(xiàn)型生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)）架構(gòu)的DL模型在保持與蒙特卡羅同等精度的同時(shí)進(jìn)一步降低計(jì)算耗時(shí)，為質(zhì)子治療計(jì)劃優(yōu)化邁出關(guān)鍵一步。另一思路則是直接繞過(guò)蒙特卡羅步驟，通過(guò)DL直接預(yù)測(cè)照射劑量。Mentzel等人在微束質(zhì)子放療場(chǎng)景中驗(yàn)證了這一策略，結(jié)果顯示所有DL模型均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)方法，其中以回歸訓(xùn)練的3D U-Net精度最高。

大量研究還探索了在放射治療中應(yīng)用AI進(jìn)行（近）實(shí)時(shí)或在線劑量預(yù)測(cè)。這包括開發(fā)一種高效的深度學(xué)習(xí)增強(qiáng)框架，旨在提高前列腺癌和肺癌在線自適應(yīng)質(zhì)子治療中的臨床決策和重新計(jì)劃效率。另一項(xiàng)研究采用新穎的循環(huán)U-Net架構(gòu)，用于前列腺癌患者的調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療快速三維劑量預(yù)測(cè)；還有研究開發(fā)了基于質(zhì)子誘導(dǎo)正電子發(fā)射體的三維劑量分布預(yù)測(cè)機(jī)器學(xué)習(xí)框架。此外，研究還采用DiscoGAN進(jìn)行質(zhì)子治療的患者特異性劑量驗(yàn)證，突出了質(zhì)子誘導(dǎo)正電子發(fā)射體和機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合作為在線劑量驗(yàn)證工具的潛力。

精確劑量計(jì)算一直是自適應(yīng)治療的重大挑戰(zhàn)。為此，研究者開發(fā)了一種用于CBCT圖像散射校正的U-Net CNN，提高了頭頸癌治療的準(zhǔn)確性和速度。此外，還有研究從日常CBCT圖像預(yù)測(cè)相對(duì)阻止本領(lǐng)圖，使頭頸癌患者的調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療計(jì)劃更具適應(yīng)性。

此外，有研究提出一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，利用瞬發(fā)伽馬設(shè)備檢測(cè)計(jì)劃劑量與實(shí)際照射劑量之間的差異，與傳統(tǒng)方法相比提高了靈敏度，盡管計(jì)算時(shí)間仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。

最后，研究者利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)開發(fā)了顱腦質(zhì)子治療的三維劑量加權(quán)線性能量傳遞預(yù)測(cè)模型，這是該領(lǐng)域的首次嘗試。其良好的劑量準(zhǔn)確性為后續(xù)研究提供了支持，有助于充分發(fā)揮基于知識(shí)的質(zhì)子治療計(jì)劃的潛力。

如同在放射腫瘤學(xué)其他領(lǐng)域中的應(yīng)用一樣，人工智能可用來(lái)估算和預(yù)測(cè)質(zhì)子治療的療效，包括副作用、毒性以及臨床和技術(shù)終點(diǎn)。在此情境下，Huet-Dastarac等人開發(fā)了一種用于預(yù)測(cè)放射劑量分布以及估算口咽癌中正常組織并發(fā)癥概率（NTCP）的AI工具，實(shí)現(xiàn)了卓越的準(zhǔn)確性。Chamseddine等人運(yùn)用淺層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建了一個(gè)針對(duì)肝細(xì)胞癌的肝毒性預(yù)測(cè)模型，著重考量了光子和質(zhì)子劑量數(shù)據(jù)與患者特征之間的相互作用。

基于ML的模型也被用于預(yù)測(cè)放射引起的副作用，例如預(yù)測(cè)前列腺癌患者的直腸出血和肺癌患者的食管炎，研究者們建議在數(shù)據(jù)有限的情況下，簡(jiǎn)單模型可能更可取。Qiu等專注于使用隨機(jī)生存森林預(yù)測(cè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的腫瘤進(jìn)展，但發(fā)現(xiàn)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型在準(zhǔn)確性和可解釋性方面更有效。最后，Baumann等使用集成ML方法來(lái)估計(jì)傾向得分，以模擬非轉(zhuǎn)移性、局部晚期癌癥患者的不良結(jié)局和生存情況，表明質(zhì)子放化療相比光子放化療可減少急性不良事件，且生存率相似。

AI在質(zhì)子治療中的應(yīng)用范圍廣泛，遠(yuǎn)超前文提及的類別。有研究嘗試?yán)锰厥馓綔y(cè)器測(cè)量受照區(qū)域內(nèi)的單個(gè)粒子類型與能量，并結(jié)合人工智能來(lái)提升質(zhì)子治療模擬的驗(yàn)證效果。所測(cè)得的線性能量傳遞值與模擬結(jié)果高度吻合，展現(xiàn)出一種簡(jiǎn)化且更易獲取的模擬驗(yàn)證及治療計(jì)劃精度提升方法。此外，Lerendegui-Marco的研究還借助AI提高了i-TED探測(cè)系統(tǒng)中的信號(hào)總比，證實(shí)了其在實(shí)時(shí)射程成像方面的潛力。另有研究探索了運(yùn)用UNet和ResNet框架推導(dǎo)DECT圖像元素濃度，聚焦于頭部區(qū)域質(zhì)子治療劑量驗(yàn)證。 

眾多研究聚焦于利用AI分析瞬發(fā)伽馬成像數(shù)據(jù)。一項(xiàng)研究展示了利用雙層深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)生成三維瞬發(fā)伽馬圖像的可行性，可實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確、更精確的體內(nèi)射程驗(yàn)證。另一項(xiàng)研究通過(guò)實(shí)施神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理實(shí)際瞬發(fā)伽馬數(shù)據(jù)，不僅提高了數(shù)據(jù)保真度，還增強(qiáng)了圖像重建與治療輸送驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)了卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在利用模擬瞬發(fā)伽馬成像數(shù)據(jù)自動(dòng)檢測(cè)和分類頭頸部癌癥放療中的治療偏差方面的有效性。

Kalendralis團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)符合FAIR數(shù)據(jù)原則的知識(shí)圖譜，旨在標(biāo)準(zhǔn)化腫瘤組數(shù)據(jù)的收集，以確保放射治療中心之間數(shù)據(jù)交換的靈活性和互操作性。Grewal 等人展示了基于患者質(zhì)量保證數(shù)據(jù)，利用高斯過(guò)程回歸和淺層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)均勻掃描質(zhì)子治療中的輸出和跳數(shù)，其方法表現(xiàn)優(yōu)于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ?。在眼部質(zhì)子治療中，有研究提出了一個(gè)CNN框架用于自動(dòng)檢測(cè)瞳孔和虹膜，其準(zhǔn)確性與人工標(biāo)記相當(dāng)。

其他臨床研究調(diào)查了前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（PI-RADS）在前列腺癌中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其與質(zhì)子治療后的癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)。此外，還研究了放射組學(xué)數(shù)據(jù)在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，以增強(qiáng)顱內(nèi)室管膜瘤的疾病監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估。最后，AI還被用于預(yù)測(cè)肺部自適應(yīng)放療中可變圖像配準(zhǔn)的不確定性，以有效估計(jì)劑量學(xué)不確定性，并通過(guò)考慮通氣肺區(qū)的輻射劑量來(lái)改善放射性肺炎結(jié)果的預(yù)測(cè)。

本綜述涵蓋76項(xiàng)研究，強(qiáng)調(diào)了AI在質(zhì)子治療中的多方面潛力——通過(guò)最小化局限性并最大化治療效果，為質(zhì)子治療帶來(lái)變革。從優(yōu)化治療計(jì)劃工作流程到促進(jìn)對(duì)不良事件的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，AI在質(zhì)子治療的廣泛應(yīng)用中展現(xiàn)出強(qiáng)大的實(shí)用性。值得注意的是，質(zhì)子治療中AI研究的迅速發(fā)展，表明了在工作流程優(yōu)化和臨床決策提升方面有巨大提升空間。盡管初步探索已為AI在質(zhì)子治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，但仍需進(jìn)一步研究以充分挖掘這一新興領(lǐng)域的潛力。

專家點(diǎn)評(píng)

在放射診斷領(lǐng)域，提高圖像質(zhì)量的AI技術(shù)已可從主要供應(yīng)商（如“GPS”）處獲取。與之不同，專門用于放射治療的AI工具的商業(yè)可用性卻一直有限。瓦里安（在其Ethos系統(tǒng)中）和醫(yī)科達(dá)（在其EVO CT-LINAC系統(tǒng)中）均已為光子應(yīng)用開發(fā)了勾畫和計(jì)劃（劑量計(jì)算與計(jì)劃優(yōu)化）工具。迄今為止，瓦里安的RapidPlan-PT是唯一與質(zhì)子治療相關(guān)的商業(yè)可用工具。顯然，與光子放療相比，AI在質(zhì)子治療中的應(yīng)用仍處于“追趕”階段。更重要的是，質(zhì)子治療在劑量計(jì)算、計(jì)劃優(yōu)化及計(jì)劃質(zhì)量保證（QA）方法與要求方面具有獨(dú)特性，為AI應(yīng)用提供了額外機(jī)會(huì)，例如基于質(zhì)子誘導(dǎo)正電子發(fā)射成像或瞬發(fā)伽馬粒子的射程驗(yàn)證研究等。

本文綜述了AI技術(shù)在質(zhì)子治療中應(yīng)用的最新發(fā)表文獻(xiàn)，特別是在技術(shù)層面進(jìn)行了詳細(xì)的說(shuō)明，對(duì)于描繪這一重要領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀具有重要價(jià)值，也可作為希望進(jìn)入該領(lǐng)域的研究人員的良好參考。本文的獨(dú)特之處還在于使用AI對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分類。然而，這或許也成為文章的一個(gè)潛在弱點(diǎn)：從質(zhì)子治療臨床應(yīng)用角度看，AI生成的分類似乎存在重疊，這或許是分類存在問(wèn)題的原因之一。例如，關(guān)于“康普頓相機(jī)成像優(yōu)化”的文獻(xiàn)被歸入“圖像增強(qiáng)與質(zhì)量提升”類別（該類別本身幾乎成了一個(gè)萬(wàn)能分類），然而其可能更適合與其他相關(guān)研究共同歸納到“治療計(jì)劃、支持與實(shí)施”部分。這也引發(fā)了一個(gè)思考：AI工具本身是否已經(jīng)成熟到足以勝任作者所賦予的任務(wù)？

ESTRO和AAPM在2024年曾在綠皮雜志發(fā)布了關(guān)于在放療中開發(fā)、驗(yàn)證和報(bào)告AI模型的聯(lián)合指南（Herkmans et al., Radiotherapy and Oncology 197 (2024) 110345），將AI在放療領(lǐng)域中的應(yīng)用劃分為11個(gè)場(chǎng)景主題，并給出了19條基于共識(shí)的建議和指引。僅從分類角度，該文章提出的場(chǎng)景似乎更符合當(dāng)前放療領(lǐng)域的思路。讀者不妨與本篇一起閱讀，在了解指南（how-to）與現(xiàn)狀（what-has-been-done）的同時(shí)，還可獲得更多啟發(fā)。

圖源：Herkmans et al., Radiotherapy and Oncology 197 (2024) 110345

李左峰

美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)放射治療系教授，佛羅里達(dá)大學(xué)質(zhì)子中心物理師。曾任廣州泰和腫瘤醫(yī)院、美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)質(zhì)子中心物理主任、首席物理師，國(guó)際粒子治療聯(lián)合會(huì) ( PTCOG ) 指導(dǎo)委員會(huì)委員，美國(guó)醫(yī)學(xué)物理學(xué)會(huì)放療物理委員會(huì)主任，美國(guó)近距離放療學(xué)會(huì)主任。

（質(zhì)子中國(guó) 編譯報(bào)道）

參考文獻(xiàn)：Isaksson L J, Mastroleo F, Vincini M G, et al. The emerging role of Artificial Intelligence in proton therapy: A review[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2024, 204: 104485.

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