中國是全球糖尿病患者人數最多的國家 ^{［ 1 ］} 。根據世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）的標準，2018年我國的糖尿病患病率分別為11.9%和12.4% ^{［ 2 ］} ，高于全球平均水平（10.5%） ^{［ 3 ］} 。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占比超過90% ^{［ 4 ］} 。

血糖達標是T2DM管理的關鍵，早期良好的血糖控制可有效降低微血管和大血管并發(fā)癥以及死亡風險 ^{［ 5 ］} 。中國T2DM患者的血糖控制率不足40% ^{［ 6 , 7 ］} ；接受兩種口服降糖藥聯合治療也有近50%患者血糖控制不達標 ^{［ 8 ］} 。T2DM的發(fā)病機制復雜，包括胰島β細胞功能下降、胰高糖素水平升高、肌肉組織胰島素敏感性降低、肝臟葡萄糖生成增加、脂質代謝異常、腸道菌群失調、炎癥、免疫功能紊亂等，因此，單純使用某一種降糖藥物很難達到或維持目標糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A _1c，HbA _1c）水平，而很多經單藥治療后血糖控制不佳的T2DM患者未能及時接受聯合治療 ^{［ 8 , 9 , 10 , 11 ］} 。目前以二甲雙胍為基礎的口服降糖藥物三聯方案至少有11種，其中，二甲雙胍、二肽基肽酶Ⅳ抑制劑（dipeptidyl peptidase Ⅳ inhibitor，DPP-4i）與鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）這3種口服降糖藥物組成的三聯方案具有互補的作用機制，可覆蓋T2DM的多重病理生理缺陷，能改善多種代謝指標，且安全性良好，適用于多數T2DM患者 ^{［ 12 ］} 。

目前，國內外指南對T2DM患者使用口服降糖藥物三聯方案的推薦意見仍然不夠系統(tǒng)與全面。2021年，由中國研究型醫(yī)院學會糖尿病學專業(yè)委員會牽頭制訂了《成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯優(yōu)化方案（二甲雙胍+二肽基肽酶4抑制劑+鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑）中國專家共識》 ^{［ 13 ］} ，提高了臨床醫(yī)師對二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯優(yōu)化方案的認識，為臨床實踐提供了參考依據。隨著此三聯方案在T2DM患者中的高級別證據不斷積累，對指南和共識提出了更為明確的要求?；诖?，中國研究型醫(yī)院學會糖尿病學專業(yè)委員會組織專家對三聯優(yōu)化方案臨床應用場景的核心臨床問題展開討論，基于當前可獲得的證據，同時結合我國臨床實踐，對上一版共識進行修訂，制訂了《成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯優(yōu)化方案（二甲雙胍+二肽基肽酶Ⅳ抑制劑+鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑）中國專家共識（2025年更新版）》，為優(yōu)化T2DM的管理提供參考。

本共識的制訂嚴格遵循《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則（2022版）》 ^{［ 14 ］} 以及《世界衛(wèi)生組織指南制定手冊》 ^{［ 15 ］} ，并參照衛(wèi)生保健實踐指南報告條目（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT） ^{［ 16 ］} 進行報告。

證據支持 國內外指南均建議，二聯降糖治療3個月后HbA _1c未達標的患者應及時啟動三聯治療，即在原方案基礎上加用另一種作用機制不同的降糖藥。既往2項Meta分析和8項RCT結果顯示，對于二甲雙胍+DPP-4i控制不佳（HbA _1c≥7.0%）的T2DM患者，與二甲雙胍+DPP-4i相比，在二甲雙胍+DPP-4i基礎上添加SGLT2i血糖控制更優(yōu)，第12~26周HbA _1c較基線下降0.65%~1.4%，血糖達標率為35.5%~90%；對于二甲雙胍+SGLT2i血糖控制不佳（HbA _1c≥7.0%）的T2DM患者，與二甲雙胍+SGLT2i相比，在二甲雙胍+SGLT2i基礎上添加DPP-4i血糖控制更優(yōu)，第12~24周HbA _1c較基線下降0.36%~0.86%，血糖達標率為32.1%~66.7%；第52周降糖效果仍可維持穩(wěn)定 ^{［ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 ］} 。此外，RCT結果表明，與二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i相比，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案可為二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i療效不佳的T2DM患者帶來更多的β細胞功能［穩(wěn)態(tài)模型評估胰島β細胞功能（homeostasis model assessment for β-cell function，HOMA-β）指數較基線提高15.6］、胰島素敏感性［穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指數較基線降低1.4］、體重（較基線降低1.8~2.8 kg）、收縮壓［較基線降低3.6~4.9 mmHg（1 mmgHg=0.133 kPa）］和舒張壓（較基線降低1.5~2.2 mmHg）改善等降糖外獲益 ^{［ 24 , 25 , 26 ， 28 ］} 。

安全性方面，該三聯方案未報告嚴重低血糖事件。一項基于匈牙利國家健康保險基金數據庫的真實世界研究（ n=84 915）結果顯示，與DPP-4i轉換為SGLT2i相比，在DPP-4i基礎上添加SGLT2i可降低T2DM患者的全因死亡風險54%（HR=0.46，95%CI 0.31~0.67），降低心血管復合終點（非致死性心肌梗死、卒中和全因死亡）風險36%（HR=0.64，95%CI 0.49~0.83），降低SGLT2i相關下肢截肢風險37%（HR=0.63，95%CI 0.36~1.10） ^{［ 29 ］} 。該結果提示，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i可能有助于降低T2DM患者的全因死亡風險和大血管及微血管并發(fā)癥風險。

臨床問題2 足量二甲雙胍單藥治療3個月后，HbA _1c未達標的T2DM患者是否啟用二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案？

推薦意見2 對于足量二甲雙胍單藥治療3個月后，HbA _1c≥7.5%的T2DM患者建議添加SGLT2i和DPP-4i［證據級別：A級；推薦強度：推薦（同意率：87%）］

證據支持 一項為期24周的RCT結果顯示（ n=778），在二甲雙胍（≥1 500 mg/d）單藥控制不佳（基線HbA _1c 7.5%~10.5%）的T2DM患者中，二甲雙胍+恒格列凈（SGLT2i）+瑞格列?。―PP-4i）三聯方案與單一添加恒格列凈或瑞格列汀的二聯方案相比，HbA _1c降幅（分別為1.54%、0.95%和0.98%）更大，血糖達標率（分別為56.4%、24.4%和27.1%）更高；安全性方面，該三聯方案與二聯方案的低血糖發(fā)生率分別為7.7%、3.2%和2.6%，且均未報告嚴重低血糖事件 ^{［ 9 ］} 。一項Meta分析和7項RCT結果表明，在二甲雙胍單藥控制不佳（基線HbA _1c 7.0%~12.0%）的T2DM患者中，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案與二甲雙胍+SGLT2i/DPP-4i二聯方案相比，可使第16~26周的HbA _1c降幅進一步提高0.27%~0.65%，血糖達標率提高17.3%~36.2%，且該降糖效果在第52周仍可維持；同時可改善β細胞功能（HOMA-β指數較基線提高26.4）、體重（較基線降低1.1~3.0 kg）、收縮壓（較基線降低1.9~4.7 mmHg）和舒張壓（較基線降低1.0~2.2 mmHg）等代謝指標 ^{［ 9 ， 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 ］} 。因此，已接受二甲雙胍（≥1 500 mg/d）單藥治療3個月后HbA _1c≥7.5%，添加SGLT2i和DPP-4i的三聯方案能夠實現快速且長期良好血糖管理。

臨床問題3 血糖水平較高的新診斷T2DM患者初始啟用三聯方案還是階梯方案？

證據支持 新診斷T2DM患者基線HbA _1c水平與微血管及大血管事件和死亡風險增加等長期不良結局密切相關 ^{［ 5 ］} 。早期強化血糖控制有助于降低大血管事件和微血管病變風險。一項回顧性單隊列研究（ n=53）顯示，在基線HbA _1c≥9.0%的新診斷T2DM患者中（基線空腹C肽2.7 ng/ml、空腹胰島素8.3 μU/ml），初始二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯治療4個月后，HbA _1c明顯下降（由基線12.2%降至6.3%），同時血壓、HOMA-IR指數、HOMA-β指數、身體成分及其他代謝指標明顯改善 ^{［ 37 ］} 。美國糖尿病學會《糖尿病診療標準（2025版）》建議，基線HbA _1c高于目標值1.5%（健康狀態(tài)良好的患者目標值設為HbA _1c<6.5%，大多數成年人目標值設為HbA _1c<7.0%）的新診斷T2DM患者，應考慮初始聯合應用降糖藥治療。一項RCT結果顯示（ n=105），對于基線HbA _1c 8.0%~11.0%的新診斷T2DM患者，初始二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案2年內可持續(xù)控制血糖，與傳統(tǒng)逐步添加治療相比，HbA _1c降幅相似（分別為2.56%和2.75%），達標（HbA _1c<6.5%）中位時間更短（分別為2.88和3.19個月），“血糖控制、耐受性和安全性”復合終點達標率更高（分別為39.0%和17.1%），“低血糖、體重增加或因不良事件導致的停藥”發(fā)生率更低（分別為16.7%和62.0%） ^{［ 38 ］} 。

臨床問題4 非高基線HbA _1c（<9.0%）的新診斷T2DM患者是否啟用三聯方案？

證據支持 2023年《美國臨床內分泌醫(yī)師學會共識聲明：2型糖尿病綜合管理方案》建議，HbA _1c≥7.5%的新診斷T2DM患者可考慮早期二聯治療 ^{［ 39 ］} 。VERIFY研究顯示，在新診斷T2DM患者（基線HbA _1c 6.7%）中，維格列汀與二甲雙胍早期聯合治療在血糖早期達標及長期維持方面優(yōu)于序貫藥物治療 ^{［ 40 ］} ?，F有證據表明，對于非高基線HbA _1c的新診斷T2DM患者，初始三聯治療可實現長期血糖控制和代謝參數改善且安全性良好。一項前瞻性單隊列研究納入170例基線HbA _1c≥7.5%且無嚴重高血糖癥狀的新診斷T2DM患者，評估初始二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案療效，及序貫二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i二聯方案或維持二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案的臨床結局 ^{［ 41 ］} 。結果顯示，初始三聯方案治療12個月后，72.5%的患者實現血糖達標（HbA _1c<7.0%），血糖控制可維持長達24個月，且無嚴重不良事件發(fā)生。與基線相比，初始三聯方案治療12個月可改善β細胞功能（HOMA-β指數由25.3提高至55.4，空腹胰島素水平由9.0 μU/ml降至8.1 μU/ml，空腹C肽由3.0 ng/ml降至2.6 ng/ml）、胰島素敏感性（HOMA-IR指數由5.1降至2.5）、身體成分和代謝狀況（血脂水平、肝酶和腎臟保護）；此外，初始三聯方案治療12個月后根據血糖控制良好及醫(yī)師判斷，患者降階為二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i二聯方案治療后，血糖控制效果仍能得到長期維持 ^{［ 41 ］} 。因此，對于HbA _1c≥7.5%的非高基線新診斷T2DM患者，初始二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案亦是可行選擇，血糖達標后根據臨床需求及綜合因素考量決定降階梯治療。

臨床問題5 高劑量二甲雙胍（≥1 500 mg/d）不耐受或HbA _1c未達標時，是否轉換為中低劑量二甲雙胍（≤1 000 mg/d）聯合降糖方案？

證據支持 二甲雙胍的推薦劑量范圍為500~2 550 mg/d，并采用“小劑量起始、逐漸加量”的用藥策略。在500~2 000 mg/d劑量范圍內，二甲雙胍的降糖效果與劑量呈正相關。然而，高劑量二甲雙胍往往伴隨顯著的胃腸道不良反應，導致不少患者無法耐受。既往4項RCT結果表明，對于高劑量二甲雙胍（≥1 500 mg/d）不耐受或血糖控制不佳（HbA _1c 8.0%~11.0%）的T2DM患者，中低劑量二甲雙胍（≤1 000 mg/d）聯合DPP-4i與SGLT2i的固定劑量復方（fix-dose combination，FDC）制劑可使HbA _1c降低1.45%~1.73%，血糖達標率提高至27.5%~54%，且安全性良好 ^{［ 42 , 43 , 44 , 45 ］} 。

臨床問題6 二甲雙胍+胰島素治療已達到血糖控制目標時，是否建議轉換為二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i口服藥物三聯方案？

證據支持 一項為期52周的3b期RCT（ n=643）在二甲雙胍血糖控制不佳（HbA _1c 8.0%~12.0%）的患者中，評估了二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i或二甲雙胍+胰島素治療的療效和安全性。結果顯示，與甘精胰島素組相比，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i組HbA _1c降幅（分別為1.5%和1.3%）和體重變化（分別為降低1.8 kg和增加2.8 kg）更明顯，低血糖事件發(fā)生率（分別為28.7%和46.1%）更低 ^{［ 46 ］} 。另一項為期12個月的小規(guī)模2b期RCT（ n=33）顯示，在內源性胰島素產生尚可（非胰島素依賴階段）的隱匿性自身免疫性糖尿病患者中，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i組β細胞功能不劣于二甲雙胍+甘精胰島素組（2 h混合餐刺激的C肽曲線下面積分別為152.0和122.2 ng·min ^-1·ml ^-1， P=0.008 7）；二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i組體重指數（body mass index，BMI）變化更明顯（分別為降低0.4 kg/m2和增加0.4 kg/m2），血糖控制和低血糖發(fā)生率兩組間未見差異 ^{［ 47 ］} 。二甲雙胍與胰島素聯合使用是一種可行的短期治療選擇，能快速實現血糖控制，但會增加低血糖發(fā)生和體重上升風險，并且患者胰島素注射依從性不足可能影響長期臨床療效。一項小規(guī)模探索性治療前后對照研究（ n=80）表明，在二甲雙胍+DPP-4i控制不佳（HbA _1c>7%）的T2DM患者中，口服降糖藥三聯方案與口服降糖藥聯合預混胰島素方案相比，HbA _1c降幅相似（分別為1.2%和0.9%），但低血糖事件發(fā)生率更低（分別為7.5%和47.5%） ^{［ 48 ］} 。因此，對于二甲雙胍+胰島素治療后已達標的患者，可選擇二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i作為長期降糖方案。

臨床問題7 T2DM患者已使用二甲雙胍+磺脲類藥物治療時，是否轉換為二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案？

證據支持 磺脲類藥物屬于胰島素促泌劑，主要通過刺激胰島β細胞分泌胰島素發(fā)揮降糖作用，適用于β細胞功能較好的患者。二甲雙胍+磺脲類藥物可導致低血糖風險增加和體重上升，在老年患者等低血糖風險高、肝腎功能不全及合并超重/肥胖患者中使用時應尤為注意。一項RCT納入382例二甲雙胍控制不佳（HbA _1c 7.5%~10.5%）的T2DM患者，評估二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i和二甲雙胍+磺脲類藥物的療效與安全性。患者基線特征為平均年齡56.1歲，病程7.8年和BMI 32.3 kg/m ^{2［ 49 ］} 。結果顯示，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i在長期療效與安全性方面較二甲雙胍+磺脲類藥物更優(yōu)：第156周，HbA _1c<7.0%的達標率更高（分別為21.4%和11.7%），血糖達標且無低血糖的患者比例更高（分別為16.7%和3.2%），胰島素強化治療需求更低（分別為37.0%和55.6%），并且低血糖事件發(fā)生率減少（分別為22.5%和47.7%）；代謝獲益方面，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i組第122周肝臟脂肪含量（分別為減少4.49%和增加0.4%）、內臟脂肪組織體積（分別為減少0.347 L和增加0.058 L）、皮下脂肪組織體積（分別為減少0.431 L和增加0.011 L）和體重（分別為減少4.36 kg和增加1.96 kg）改善程度均優(yōu)于二甲雙胍+磺脲類藥物組 ^{［ 49 ］} 。另一項RCT（ n=64）顯示，在二甲雙胍+DPP-4i控制不佳（HbA _1c 7.0%~9.0%）的T2DM患者中，第24周時，添加SGLT2i的三聯方案與添加磺脲類藥物相比可改善多項代謝指標：體脂降低（分別為降低0.7 kg和增加0.7 kg）、體重下降（分別為降低2.0 kg和增加1.6 kg）、腹圍縮減（分別為減少2.7 cm和增加2.5 cm）、丙氨酸氨基轉移酶水平降低（分別為降低7.0 U/L和升高2.8 U/L）和血尿酸水平下降（分別為下降0.9和0.0 mg/dl） ^{［ 50 ］} 。

臨床問題8 T2DM患者已使用二甲雙胍+胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）治療時，是否轉換為二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案？

證據支持 一項RCT納入711例二甲雙胍單藥或聯合SGLT2i控制不佳（HbA _1c 7.0%~9.5%）的T2DM患者，隨機分配接受口服GLP-1RA、注射GLP-1RA或安慰劑治療，背景降糖藥物繼續(xù)使用。結果顯示，第26周，二甲雙胍單藥或聯合SGLT2i加用口服GLP-1RA的降糖效果非劣于聯合注射GLP-1RA（HbA _1c降幅分別為1.3%和1.1%），顯著優(yōu)于安慰劑組（0.1%），且該療效在第52周仍可持續(xù)維持 ^{［ 51 ］} 。因此，對于接受二甲雙胍+GLP-1RA注射劑治療HbA _1c已達標的患者，口服GLP-1RA可作為注射劑型的替代選擇。但需注意，注射與口服GLP-1RA藥物均存在明顯的不良反應，其中口服GLP-1RA的胃腸道不良反應（如惡心）發(fā)生率高達20% ^{［ 51 ］} 。一項網狀Meta分析納入25項RCT，共14 264例二甲雙胍控制不佳（HbA _1c>7.0%）的T2DM患者，比較在二甲雙胍基礎上添加單藥或雙藥（SGLT2i、DPP-4i或GLP-1RA）的療效。結果顯示，在二甲雙胍基礎上添加SGLT2i+DPP-4i與添加GLP-1RA在HbA _1c［分別為1.21%（95%CI 0.95%~1.48%）和0.99%（95%CI 0.64%~1.33%）］、體重［分別為2.37（95%CI 0.95~1.48）和2.16（95%CI 0.97~3.37）kg］和收縮壓［分別為6.31（95%CI 3.51~9.09）和4.80（95%CI 1.94~7.65）mmHg］的下降幅度均相近 ^{［ 36 ］} 。基于上述證據，對于不合并ASCVD的T2DM患者，在使用二甲雙胍+GLP-1RA注射劑或口服藥物治療存在不耐受或為簡化治療方式，可考慮轉換為二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i口服藥物三聯方案。

臨床問題9 T2DM患者已使用其他三聯方案治療時，是否轉換為二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案？有哪些其他三聯方案？

證據支持 一項回顧性研究納入123例雙藥聯合（二甲雙胍+DPP-4i、二甲雙胍+格列本脲、二甲雙胍+艾塞那肽、二甲雙胍+胰島素）控制不佳（HbA _1c>7.0%）的T2DM患者，評估在原方案基礎上添加SGLT2i的降糖效果。52周隨訪結果顯示，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案HbA _1c<7%的患者比例（約45%）、空腹血糖降幅（第52周總平均變化差異為降低46.20 mg/dl）和血壓改善（收縮壓降低23.82 mmHg、舒張壓降低7.77 mmHg）均優(yōu)于其他治療方案，其HbA _1c降幅僅次于二甲雙胍+SGLT2i+胰島素三聯方案（上述三聯方案HbA _1c降幅分別為0.73%、0.65%、0.70%、0.92%） ^{［ 52 ］} 。一項登記數據庫研究分析了66 807例接受二甲雙胍二聯或三聯降糖治療的T2DM患者的臨床結局，包括以下8種治療方案：二甲雙胍+DPP-4i、二甲雙胍+磺脲類藥物、二甲雙胍+SGLT2i、二甲雙胍+GLP-1RA、二甲雙胍+胰島素、二甲雙胍+DPP-4i+磺脲類藥物、二甲雙胍+SGLT2i+GLP-1RA、二甲雙胍+GLP-1RA+胰島素。結果顯示，二甲雙胍+GLP-1RA+SGLT2i在3個終點（不良心血管事件、嚴重低血糖和全因死亡率）的發(fā)生風險均低于另外7種聯合方案，與二甲雙胍+磺脲類藥物相比，顯著降低主要不良心血管事件（HR=0.53，95%CI 0.35~0.80）和全因死亡（HR=0.18，95%CI 0.11~0.28）發(fā)生風險，且無嚴重低血糖事件報告 ^{［ 53 ］} 。DPP-4i可升高內源性GLP-1水平，與GLP-1RA作用機制部分重疊，因此，對于部分患者（例如有減輕注射負擔需求），可考慮將GLP-1RA替換為DPP-4i，采用二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案。

二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案與其他以二甲雙胍為基礎的口服降糖藥物三聯方案相比，具有降糖療效及降糖外獲益優(yōu)勢（ 表3 ）。

證據支持 短期胰島素強化治療（short-term intensive insulin therapy，SIIT）是指在生活方式干預的基礎上，通過每日多次皮下注射胰島素或使用胰島素泵持續(xù)皮下胰島素輸注，以使血糖快速達標的一種治療方法，通常需要住院完成。在院內完成規(guī)定療程的SIIT后，可根據患者具體情況轉換為簡便易行的院外治療方案，以實現長期的血糖控制。根據《2型糖尿病短期胰島素強化治療專家共識（2021年版）》 ^{［ 85 ］} ，對于接受SIIT后未能誘導長期緩解的新診斷T2DM患者，后續(xù)院外治療優(yōu)選以二甲雙胍為基礎的單藥或聯合降糖方案。一項在中國10家醫(yī)院開展的RCT納入412例伴有嚴重高血糖（HbA _1c≥8.5%）且BMI為22.0~35.0 kg/m2的新診斷T2DM患者。所有患者在完成2~3周SIIT后，隨機轉為二甲雙胍+DPP-4i、單用DPP-4i、單用二甲雙胍、單純生活方式指導（對照組）治療 ^{［ 86 ］} 。48周的隨訪顯示，二甲雙胍+DPP-4i組HbA _1c<7.0%達標率顯著高于對照組（分別為80%和60%，OR=2.78，95%CI 1.37~5.65），HbA _1c降幅更大（分別為4.8%和4.2%， P<0.001）；同時，該組β細胞功能指標胰島素分泌敏感性指數-2比對照組更高（分別為345.7和265.4， P=0.009）?，F有大量證據表明，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案的降糖療效優(yōu)于二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i二聯方案，且安全性良好。因此，對于SIIT后繼續(xù)接受院外降糖治療的新診斷T2DM患者，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i可作為后續(xù)治療的一種選擇。此外，若患者在SIIT前已接受口服降糖藥治療，且病程短、BMI高、胰島功能尚好，部分可在SIIT后恢復對口服藥的敏感性，繼續(xù)維持原有降糖方案。故對于原先已使用二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i治療的患者，SIIT結束后仍可考慮繼續(xù)使用該三聯方案。

臨床問題11 使用二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯方案時，是否選擇其FDC制劑形式？

證據支持 FDC制劑指將不同作用機制的兩種或兩種以上藥物的固定劑量組合成一片藥片。其核心優(yōu)勢為：（1）與大劑量單一療法相比，療效更佳；（2）與大劑量單一療法相比，不良事件風險更低；（3）簡化用藥方案；（4）提高治療依從性；（5）克服臨床惰性，特別是針對聯合治療延遲的患者；（6）具有成本效益優(yōu)勢，減少經濟負擔。其可能局限性為：（1）單個成分的劑量調整靈活性受限；（2）難以將不良事件歸咎于特定成分。在臨床實踐中應仔細考慮這些優(yōu)勢和局限性，以確保安全有效地使用FDC制劑 ^{［ 87 ］} 。

FDC制劑上市前需通過生物等效性試驗證實其與各單方制劑自由聯合方案的等效性 ^{［ 88 ］} 。二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯FDC制劑已被證實與自由聯合方案均具有生物等效性 ^{［ 89 , 90 ］} 。目前中國已上市的二甲雙胍+DPP-4i、二甲雙胍+SGLT2i、二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i的FDC制劑見 表4 。

既往3項關鍵3期臨床試驗證實，對于二甲雙胍單藥控制不佳（HbA _1c 8.0%~11.0%）的T2DM患者，與二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i二聯方案相比，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯FDC制劑可提高降糖效果：二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯FDC制劑治療第16周HbA _1c降幅（1.45%~1.73%）高于二甲雙胍+DPP-4i二聯FDC制劑（1.00%~1.33%）和二甲雙胍+DPP-4i自由聯合方案（1.28%），HbA _1c<7%達標率（38.5%~54%）也高于二聯FDC制劑（29.9%）和自由聯合方案（12.8%） ^{［ 43 , 44 , 45 ］} 。一項前瞻性、單隊列、Ⅳ期研究共納入215例二甲雙胍+DPP-4i/SGLT2i二聯治療療效不佳（HbA _1c≥8%）的T2DM患者，評估二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯FDC制劑的有效性和安全性，結果顯示，治療第24周，HbA _1c較基線下降2.0%，HbA _1c<7%達標率為45.1% ^{［ 91 ］} 。此外，二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i三聯FDC制劑在上述臨床試驗中安全性良好，沒有藥物相關嚴重不良事件或嚴重低血糖事件發(fā)生。

研究表明，血糖控制效果與口服降糖藥物的治療依從性相關，治療依從性每增加10%可降低HbA _1c約0.1% ^{［ 92 ］} 。目前已有大量研究證實，FDC制劑對藥物依從性有積極影響，有望改善血糖控制效果，進而降低糖尿病并發(fā)癥風險和減輕經濟負擔。一項針對2017至2020年德國T2DM患者的管理數據分析顯示，盡管FDC制劑在短期內增加了糖尿病特異性藥物費用支出，但這一增長并未導致總醫(yī)療成本支出的顯著增加。從患者視角來看，FDC制劑治療可能是更優(yōu)選擇，因為其顯著降低了自付費用 ^{［ 93 ］} 。降糖藥物支出增加的潛在原因可能是患者依從性提高或自付費用轉移至支付方 ^{［ 93 ］} 。另外，數項基于美國或意大利的處方索賠數據研究結果普遍支持FDC制劑相較于自由劑量組合在降低總體醫(yī)療成本和糖尿病相關成本方面的優(yōu)勢 ^{［ 93 ］} 。當前的經濟效益研究主要來源歐美國家，尚缺乏針對中國T2DM患者的FDC制劑經濟效益證據，尤其是以二甲雙胍+DPP-4i+SGLT2i為核心的三聯或二聯FDC制劑的成本效益分析。