臨床之困  安全性再惹爭議

“中藥劑型的創(chuàng)用，從夏禹時代的藥酒算起，至今已有4100多年歷史。”中國中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所的周超凡從事中醫(yī)藥研究逾60年，曾擔(dān)任國家藥典委員會委員。他介紹，中藥劑型的創(chuàng)新始于20世紀(jì)50年代，其中以中藥注射劑的改進(jìn)最大、起效最快、生物利用度最高，可謂是當(dāng)代中藥劑型的突破性創(chuàng)新。

據(jù)統(tǒng)計，目前上市的中藥注射劑品種達(dá)130余種，涵蓋心腦血管病、腫瘤、感染疾病等多個領(lǐng)域，在醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)揮著重要作用，但中藥注射劑的安全性問題一直備受詬病。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2024年）》數(shù)據(jù)顯示，中藥所致不良反應(yīng)占12.1%，其中注射劑不良反應(yīng)占24.6％。

以此次引發(fā)關(guān)注的刺五加注射液為例，《中國藥物警戒》刊出的一項(xiàng)對1270例刺五加注射液不良反應(yīng)報告的統(tǒng)計分析顯示，刺五加注射液不良反應(yīng)人群以45歲以上的中老年患者居多，超6成患者不良反應(yīng)出現(xiàn)在用藥30分鐘內(nèi)。主要不良反應(yīng)包括瘙癢、皮疹、胸悶、心悸、呼吸困難、過敏樣反應(yīng)等?！杜R床合理用藥》的一篇論文分析了58篇文獻(xiàn)，共收集71例嚴(yán)重不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，刺五加注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)超過90%為過敏性休克，其中4例因過敏性休克導(dǎo)致死亡。

有專家猜測，此次事件大概率也是發(fā)生了由中藥注射劑引起的過敏性休克。國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科中西醫(yī)結(jié)合心血管內(nèi)科學(xué)科帶頭人吳宗貴分析：“中藥注射劑因直接入血，過敏反應(yīng)更為致命。不過這并非注射劑獨(dú)有，而是中藥成分復(fù)雜性和制備工藝問題的綜合體現(xiàn)?！?/span>

對此，吳宗貴建議對于高風(fēng)險注射劑，即使說明書未要求，也應(yīng)主動進(jìn)行皮試。皮試雖不能完全避免過敏，但能顯著降低風(fēng)險。不過，有專家認(rèn)為這頗難實(shí)現(xiàn)：“雖然推廣類似青霉素一樣的過敏原篩查理論上可行，但實(shí)際操作卻可能面臨困境。如果中藥注射劑本身的風(fēng)險獲益比不明確，還需要患者配合皮試治療，無論是醫(yī)院還是患者都不容易接受?！?/span>

針對此次事件，北京市華衛(wèi)律師事務(wù)所劉凱從法律層面對中藥注射劑的合理使用作出提醒，他表示，醫(yī)務(wù)人員是否承擔(dān)民事責(zé)任的重點(diǎn)，是此次診療活動是否存在過錯，以及過錯與該患者死亡之間是否存在因果關(guān)系。

目前醫(yī)院正在展開尸檢調(diào)查，實(shí)際用藥方式、用藥必要性，以及過敏是否是導(dǎo)致死亡的主因、是否存在其他因素等，仍需等待進(jìn)一步的尸檢結(jié)果。不過可以明確的是，如果醫(yī)生的診療行為有違反中藥注射劑臨床使用的基本原則、違反說明書用藥等違反注意義務(wù)的問題，可能受到行政處罰，如警告、暫停執(zhí)業(yè)等；如經(jīng)調(diào)查認(rèn)定醫(yī)務(wù)人員存在嚴(yán)重不負(fù)責(zé)任的情形，不排除會被依法追究刑事責(zé)任這一結(jié)果的出現(xiàn)。

政策之變  上市后再評價迫在眉睫

自20世紀(jì)40年代第一個中藥注射劑——“柴胡注射劑”問世，注射劑劑型的優(yōu)越性使其迅速發(fā)展，70年代進(jìn)入大發(fā)展時期，經(jīng)臨床試用且有資料報道的品種達(dá)700種以上，至80年代達(dá)到1400種左右?！白⑸鋭┰趽尵任＜敝匕Y中的獨(dú)特作用是其他劑型望塵莫及的，中藥注射劑具有注射劑的優(yōu)點(diǎn)，又在一定程度上保留中醫(yī)藥特色，在當(dāng)時的醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)揮了巨大作用。”周超凡介紹。

實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)，中藥注射劑的問題在大范圍的推廣應(yīng)用過程中逐漸暴露出來。周超凡曾發(fā)表多篇論文分析中藥注射劑所面臨的嚴(yán)峻問題并提出應(yīng)對策略，“因中藥注射劑化學(xué)成分很復(fù)雜、制備工藝有待完善、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠合理、臨床療效缺乏嚴(yán)格觀察、不良反應(yīng)較多，目前又處于產(chǎn)量大、研發(fā)勢頭強(qiáng)勁的狀態(tài)，很需要通過上市后再評價為今后的長遠(yuǎn)發(fā)展提供依據(jù)。”2006年全國“兩會”期間，第十屆全國政協(xié)委員周超凡牽頭20位代表委員提交了《關(guān)于重視中藥注射劑上市后再評價》的提案。

2017年，中藥注射劑的發(fā)展迎來轉(zhuǎn)折時刻。這一年，國家出臺《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確要求對已上市藥品注射劑進(jìn)行再評價。同年，2017年版《國家醫(yī)保藥品目錄》首次對中藥注射液嚴(yán)格限制使用規(guī)范，26個中藥注射液品種限二級以上醫(yī)院使用。此后，中藥注射劑的使用范圍進(jìn)一步縮緊。

2023年12月，國家藥監(jiān)局組建已上市中藥注射劑上市后研究和評價專家工作組，進(jìn)一步加快中藥注射劑上市后研究和評價工作進(jìn)程。

工作組相關(guān)專家強(qiáng)調(diào)，當(dāng)前中藥注射劑的研究評價亟需建立一套規(guī)范的程序：一是要明確患者診療過程中的不良反應(yīng)是否為中藥造成，即建立好規(guī)范的因果關(guān)系評價方法，明確原因機(jī)制，目前公眾有關(guān)中藥注射劑的擔(dān)憂主要集中于過敏反應(yīng)，因而積極探索中藥注射劑所可能誘發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng)，也是研究評價中的重要內(nèi)容之一；二是要從中醫(yī)藥本身質(zhì)量出發(fā)，加強(qiáng)中藥原料藥和中藥注射劑生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理，而不僅是加強(qiáng)對中藥注射液具體含量的確定；三是明確中藥注射劑的應(yīng)用范圍，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生按照劑量、療程、聯(lián)合用藥方案等進(jìn)行精準(zhǔn)用藥。

“中藥注射劑是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物，其核心價值在于減毒增效、量化、標(biāo)準(zhǔn)化、起效快，這是中醫(yī)藥走向世界的關(guān)鍵步驟。”吳宗貴認(rèn)為，這些優(yōu)勢不應(yīng)因個別安全事故被全盤否定。

對此，周超凡持相同觀點(diǎn)，“藥品同任何事物一樣具有兩面性，它既能治病，也能致病。當(dāng)它發(fā)揮優(yōu)異療效時，要警惕它可能帶來的傷害；當(dāng)它出現(xiàn)不良反應(yīng)，特別是重大不良反應(yīng)事件時，要認(rèn)真總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不能'一棍子打死’。”周超凡表示，在國家大力支持中醫(yī)藥發(fā)展的大好形勢下，應(yīng)當(dāng)全面、深入、細(xì)致地總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步發(fā)揮中藥注射劑的優(yōu)勢，使其在區(qū)別于天然藥物、保持中醫(yī)藥特色的基礎(chǔ)上，科技含量進(jìn)一步躍升，更好地為患者服務(wù)。

當(dāng)然，加大研發(fā)成本也不能濫竽充數(shù)，周超凡提醒要警惕利益驅(qū)使讓中藥注射劑研制、生產(chǎn)、銷售中的種種“不該”被公關(guān)成“該”，給不良反應(yīng)埋下禍根。同時呼吁對目前市場上流行的中藥注射劑進(jìn)行梳理再評價，該退市的要退市，該停用的要停用。

對于如何用好中藥注射劑，周超凡提出應(yīng)堅(jiān)持“能口服不肌注，能肌注不輸注，能單用不合用，藥味宜少不宜多”的基本原則。周超凡期待中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)能夠更積極、主動地與藥檢、科研、醫(yī)院等相關(guān)單位密切合作，經(jīng)得起中藥注射劑再評價的考驗(yàn)。“這場嚴(yán)峻的考驗(yàn)必將促使中藥注射劑提高質(zhì)量，升級換代?！?/span>

展望未來中藥注射劑的發(fā)展路徑，吳宗貴建議：一是改進(jìn)制備工藝，有效成分的提純需更精準(zhǔn)，生產(chǎn)企業(yè)不能滿足于'造出藥’，而要'造好藥’，要在科學(xué)性和安全性上持續(xù)投入；二是闡明作用機(jī)制，打破'黑箱’理論，未來可利用AI工具挖掘中藥多靶點(diǎn)、多途徑的作用機(jī)理，同時借助AI量化療效、優(yōu)化組分，甚至預(yù)測過敏風(fēng)險。“中醫(yī)藥現(xiàn)代化既要堅(jiān)守傳統(tǒng)智慧，也要擁抱技術(shù)創(chuàng)新。只有企業(yè)、醫(yī)生、科研機(jī)構(gòu)多方協(xié)作，中藥注射劑才能在安全有效的道路上行穩(wěn)致遠(yuǎn)?！?/span>

此次事件折射出中藥注射劑發(fā)展過程中的多重困局。正如周超凡所言：“中藥注射劑是從傳統(tǒng)中藥劑型中脫胎換骨演變而來的新生事物，也是研制難度很高的劑型，更需精心培植、不斷完善”。未來，唯有在嚴(yán)格監(jiān)管、技術(shù)創(chuàng)新與臨床規(guī)范三重合力下，中藥注射劑方能真正實(shí)現(xiàn)“減毒增效”，成為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的可靠載體。