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科普中國(guó) 今天（9 月 21 日）是“世界阿爾茨海默病日”。阿爾茨海默病常被稱為記憶的橡皮擦，但這種病的表現(xiàn)遠(yuǎn)不止是記憶減退，還包括認(rèn)知能力下降，如判斷力、執(zhí)行力、視空間能力受損（如找不到路）。此外，患者可能變得多疑、焦慮抑郁，甚至出現(xiàn)幻覺、攻擊性行為或日夜顛倒，這也給家人帶來(lái)沉重的照護(hù)壓力。近年來(lái)，阿爾茨海默病藥物研發(fā)領(lǐng)域接連取得重大進(jìn)展，為延緩認(rèn)知衰退帶來(lái)了新的希望。隨著侖卡奈單抗、多奈單抗等創(chuàng)新藥物在中國(guó)獲批上市，公眾的關(guān)注焦點(diǎn)從“無(wú)藥可治”轉(zhuǎn)向“新藥是否真的有效”。那么，這類新藥究竟如何起作用？它們真的能為患者帶來(lái)希望嗎？又適用于哪些人群呢？ “媽，我剛剛不是跟您說(shuō)了嗎，菜已經(jīng)放過(guò)鹽了，您怎么又放了一次……”這樣的對(duì)話，在許多家庭里隔幾天就上演一次。起初，子女覺得這只是長(zhǎng)輩年紀(jì)大了，記憶力下降很正常。直到老人開始忘記關(guān)火，家人們才意識(shí)到問題的嚴(yán)重性。經(jīng)過(guò)詳細(xì)的醫(yī)學(xué)檢查，患者被確診為阿爾茨海默?。ˋD）。
2024 年 5 月發(fā)布的《中國(guó)阿爾茨海默病藍(lán)皮書（精簡(jiǎn)版）》顯示，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）數(shù)據(jù)，2019 年全球 AD 及相關(guān)癡呆的患病人數(shù)達(dá)到 5162萬(wàn)，總體患病率為 667.2/10萬(wàn)；同年，我國(guó) AD 及相關(guān)癡呆總?cè)藬?shù)為 1314 萬(wàn)，大約占全球 AD 患者總?cè)藬?shù)的 25.5%，我國(guó) AD 及相關(guān)癡呆總體患病率為 924.1/10 萬(wàn)。
1990～2019 年全球、中國(guó)阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆的患病率（圖源：中華醫(yī)學(xué)會(huì)）阿爾茨海默病就像一場(chǎng)發(fā)生在大腦里的“火災(zāi)”?；馂?zāi)的起因（元兇）是一些叫做“淀粉樣蛋白（Aβ）”的物質(zhì)。它們就像“火星”，如果不能得到免疫系統(tǒng)的及時(shí)清除，就會(huì)慢慢在大腦里堆積。隨著時(shí)間的推移，這些火星最終點(diǎn)燃了更大的火，燒壞了大腦的“內(nèi)部骨架”（Tau蛋白過(guò)度磷酸化），于是人們開始出現(xiàn)記憶力下降、找不到路等癥狀。
從 Aβ 沉積到癡呆癥狀的出現(xiàn)是一個(gè)緩慢漸進(jìn)的過(guò)程（可能需要 10~20 年），因此清除 Aβ 是阿爾茨海默病藥物研發(fā)的主要方向。距離 Aβ 假說(shuō)提出至今已有 30 多年，但阿爾茨海默病的藥物研發(fā)是醫(yī)學(xué)界最著名的“滑鐵盧”之一，基本都失敗了。原因是因?yàn)槲覀冮L(zhǎng)期以來(lái)在錯(cuò)誤的時(shí)間（疾病晚期，大腦的損傷可能已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)）、用可能錯(cuò)誤的方法（單一靶點(diǎn)治療可能不足以阻止疾病進(jìn)程）、去對(duì)付一個(gè)我們并不完全了解的敵人（疾病機(jī)制的極端復(fù)雜性）。新藥的出現(xiàn)： 從“緩解癥狀”轉(zhuǎn)向 “延緩疾病進(jìn)程”的革命性轉(zhuǎn)變 盡管傳統(tǒng)藥物只能緩解癥狀，無(wú)法阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展，但近年來(lái)這一領(lǐng)域正在經(jīng)歷一場(chǎng)革命。治療策略正從傳統(tǒng)的“癥狀改善”轉(zhuǎn)向了針對(duì)病因的“疾病修正治療（DMTs）”。以侖卡奈單抗（Lecanemab）和多奈單抗（Donanemab）為代表的靶向藥物相繼在美國(guó)、日本及中國(guó)獲批上市，為患者帶來(lái)了新的希望。
尤其是 2025 年 3 月 31 日，全球首款每月僅需注射 1 次的阿爾茨海默病治療新藥——多奈單抗注射液——在國(guó)內(nèi)正式開打，用于治療成人因阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。據(jù)新華網(wǎng)介紹，多奈單抗注射液是唯一一個(gè)有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白的療法，這可以通過(guò)減少輸液次數(shù)和治療成本來(lái)幫助患者降低治療負(fù)擔(dān)。多奈單抗（Donanemab）和侖卡奈單抗（Lecanemab）均是靶向 Aβ 的單克隆抗體，但其作用機(jī)制各有側(cè)重。它們就像“消防隊(duì)”，能精準(zhǔn)地?fù)錅缒切盎鹦恰保ㄇ宄矸蹣拥鞍装邏K）。不同之處在于，侖卡奈單抗主要針對(duì)“火星”——?jiǎng)倓偝鰜?lái) Aβ 可溶性原纖維以及不溶性 Aβ 聚集體（纖維）；而多奈單抗主要是針對(duì)“火苗”——大的 Aβ 斑塊。 研究證明，侖卡奈單抗和多奈單抗能夠延緩早期 AD 患者認(rèn)知和功能衰退約 27%~35%[1]。它們有一個(gè)共同點(diǎn)：更適合于疾病早期階段的患者，對(duì)中晚期效果有限。道理很簡(jiǎn)單，在火苗剛起時(shí)撲滅最容易。如果等到大火燎原（腦損傷已非常嚴(yán)重），再好的工具也會(huì)事倍功半。當(dāng)然啊，“消防隊(duì)”也有副作用。在撲救過(guò)程中水壓太大可能會(huì)對(duì)“房屋”的結(jié)構(gòu)（大腦血管壁）造成一些沖擊，導(dǎo)致暫時(shí)性的“水漬損傷”（即淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常，表現(xiàn)為大腦腫脹或微量出血），所以需要密切監(jiān)控。其中侖卡奈單抗因?yàn)榉绞较鄬?duì)溫和，這種風(fēng)險(xiǎn)比多奈單抗低一些。但需要注意的是，這類藥物不是每一個(gè) AD 患者都適用，需要在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。此外，這些藥物價(jià)格昂貴，每年十多萬(wàn)人民幣，對(duì)普通家庭來(lái)說(shuō)是一筆不小的負(fù)擔(dān)。與此同時(shí)，早期診斷手段也在進(jìn)步。在過(guò)去，阿爾茨海默病早期診斷十分困難。我們看到濃煙甚至看到明火（出現(xiàn)明顯癥狀）時(shí)，那時(shí)房子已經(jīng)燒得差不多了，再厲害的消防員也難挽回。如今，我們有 2 種全新的 “報(bào)警器”。第一種是 PET 掃描，就像給大腦拍一張高清照片，能直接看到堆積的“火星”（淀粉樣斑塊）。第二種是通過(guò)抽血檢測(cè)血液中幾種特殊的蛋白（比如 p-tau217、Aβ42/40）。這兩種檢查手段能在非常早的階段，甚至癥狀出現(xiàn)前 10~20 年，發(fā)現(xiàn)疾病的苗頭。2025 年世界阿爾茨海默病月主題宣傳活動(dòng)的主題是“早防早治，守護(hù)認(rèn)知”。越早發(fā)現(xiàn)，越早干預(yù)越好。建議有家族史或認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)的中老年人定期進(jìn)行專業(yè)評(píng)估。
阿爾茨海默病的預(yù)防措施
經(jīng)常堅(jiān)持體育鍛煉，勤做家務(wù)； 膳食平衡：多吃綠葉菜、堅(jiān)果、魚蝦豆類，少吃紅肉、油炸、甜食； 保持樂觀情緒，防治抑郁； 每天保證 6~8 小時(shí)睡眠，午休≤30 分鐘，如果有睡眠呼吸暫停，要及時(shí)診治； 管好血壓、血糖、血脂、體重，對(duì)于聽力、口腔等慢病不要拖； 多進(jìn)行社交，子女也應(yīng)多回家看看[2]。 目前針對(duì) Aβ 蛋白的靶向藥物，不能像抗生素治療肺炎一樣，能直接清除病因。這些藥物的價(jià)值在于延緩認(rèn)知能力下降的速度，讓患者有更長(zhǎng)時(shí)間地記住家人、生活自理、參與家庭活動(dòng)。
未來(lái)，阿爾茨海默病的理想治療藥物是能在疾病最早階段（甚至無(wú)癥狀時(shí)），精準(zhǔn)阻止核心病理并延緩功能衰退，且安全便捷的藥物。不僅要緩解癥狀，更要針對(duì)多靶點(diǎn)（如 Aβ、Tau、神經(jīng)炎癥等）進(jìn)行根本性干預(yù)。[1]ZHAO Z, LIU Y, RUAN S, et al. Current Anti-Amyloid-beta Therapy for Alzheimer's Disease Treatment: From Clinical Research to Nanomedicine [J]. Int J Nanomedicine, 2023, 18(7825-45. [2]林璐, 馬辛, 王剛, et al. 中國(guó)阿爾茨海默病早期預(yù)防指南(2024) [J]. 阿爾茨海默病及相關(guān)病雜志, 2024, 7(3): 168-75. 作者丨趙偉 天津大學(xué)泰達(dá)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師 審核丨李菁晶 北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授 主任醫(yī)師 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)卒中與營(yíng)養(yǎng)專委會(huì)常委
詹麗璇 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科教授 中國(guó)卒中學(xué)會(huì)會(huì)員 策劃丨王夢(mèng)如 責(zé)編丨王夢(mèng)如 審校丨徐來(lái) 張林林
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