【綜述】維生素D與腎結石風險相關性的研究進展

劉溝村圖書館 2025-09-13 發(fā)布于河南

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摘要

腎結石是泌尿外科最常見的疾病之一。補充維生素D可促進腸道吸收鈣，并增加尿鈣排泄和腎結石形成的風險。但有研究結果表明，普通人群補充維生素D并沒有患腎結石的風險。因此，攝入維生素D是否會導致腎結石尚無定論。本文對維生素D的概況及其與腎結石風險相關性的基礎研究、臨床研究和機制研究作一綜述，當聯(lián)合服用維生素D和鈣補充劑時，應考慮可能增加腎結石形成的潛在風險。

腎結石是泌尿系統(tǒng)最常見的疾病之一，其在北美、歐洲和亞洲人群中的發(fā)病率分別為7%～13%、5%～9%和1%～5% ^[ 1 ]。在全球范圍內，約80%的腎結石是由草酸鈣和磷酸鈣混合組成，而由磷酸銨鎂、尿酸和胱氨酸組成的腎結石分別僅約占所有腎結石的10%、9%和1% ^[ 2 ]。研究結果表明，尿鈣排泄增加是腎結石形成的重要危險因素 ^[ 3 ]。理論上，補充維生素D可促進腸道吸收鈣，增加尿鈣排泄和腎結石形成的風險 ^[ 4 ]。但一項大樣本前瞻性研究結果顯示，對193 551例健康人補充常規(guī)量維生素D并未觀察到腎結石事件 ^[ 5 ]。因此，攝入維生素D是否會導致腎結石尚無定論。本文綜述維生素D的概況及其與腎結石相關性的研究，以期為臨床上指導腎結石患者合理使用維生素D提供依據(jù)。

一、維生素D概述

1．來源、代謝與主要功能：

維生素D作為一種脂溶性維生素，存在形式包括維生素D ₂(麥角鈣化醇，主要來源于植物)和維生素D ₃(膽鈣化醇，主要來源于動物) ^[ 6 ]。在人體中，80%～90%的維生素D可由皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下內源性合成，經(jīng)肝臟和腎臟分別發(fā)生1次羥化后轉化成具有生物活性的1，25-二羥基維生素D ₃[1，25-dihydroxy vitamin D ₃，1，25(OH) ₂D ₃]；10%～20%的維生素D可通過飲食和膳食補充劑獲得，其中富含維生素D的食物主要有動物內臟、深海魚、魚肝油、蘑菇、牛奶、蛋黃等 ^{[ 6 , 7 ]}。因此，人體通過日光照射和正常飲食攝入基本可以滿足對維生素D的需求。

經(jīng)皮膚合成和經(jīng)口攝入獲得的維生素D，均需要進入血液循環(huán)與維生素D結合蛋白結合，后者將其輸送到臟器中進行代謝：在肝臟中，維生素D-25羥化酶(CYP2R1和CYP27A1)將維生素D催化生成穩(wěn)定的25-羥基維生素D ₃[25-hydroxy vitamin D ₃，25(OH)D ₃]；在腎臟中，25(OH)D ₃-1α-羥化酶(CYP27B1)將25(OH)D ₃催化轉變?yōu)榫哂猩锘钚孕问降?，25(OH) ₂D ₃，隨后其通過結合維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)發(fā)揮調節(jié)人體內鈣磷代謝等主要功能 ^[ 8 ]。

2．維生素D缺乏的診斷標準、高危人群和推薦防治劑量：

臨床上，25(OH)D ₃是衡量人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標 ^[ 9 ]。血清25(OH)D ₃水平<20 ng/ml(50 nmol/L)為維生素D缺乏，20～30 ng/ml(50～75 nmol/L)為維生素D不足，>30 ng/ml(75 nmol/L)為維生素D充足 ^[ 10 ]。

《維生素D及其類似物的臨床應用共識》 ^[ 11 ]推薦，佝僂病、骨軟化癥、甲狀旁腺功能減退癥、骨質疏松癥、慢性腎臟病-礦物質和骨異常、皮膚疾病等患者常需補充維生素D。雖然血清維生素D升高是含鈣腎結石形成的潛在危險因素，但維生素D缺乏可能通過誘導腎組織氧化應激和炎癥進一步加劇腎結石的形成或嚴重程度 ^[ 10 ]。故腎結石患者維生素D缺乏狀態(tài)下也常需補充維生素D。

通常，維生素D缺乏高危人群在春、夏、秋季每日的11～15時將面部和雙上臂暴露于日光下5～30 min，每周3次即可達到預防目的；若缺少日光時，建議補充普通維生素D ₂或D ₃，兩者在療效和安全性等方面無顯著差異 ^[ 11 ]。對于維生素D缺乏者，推薦補充維生素D ₂或D ₃劑量如下 ^[ 11 ]：0～1歲的嬰幼兒，建議2 000 IU/d或50 000 IU/周，服用6周，使血清25(OH)D ₃>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以400～1 000 IU/d維持；>1歲、<18歲的兒童和青少年，建議2 000 IU/d或50 000 IU/周，服用6周，使血清25(OH)D ₃>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以600～1 000 IU/d維持；≥18歲的成人，建議6 000 IU/d或50 000 IU/周，服用8周，使血清25(OH)D ₃>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以1 500～2 000 IU/d維持；小腸吸收不良綜合征患者、肥胖患者或正使用影響維生素D代謝藥物的患者，建議服用劑量為常規(guī)劑量的2～3倍(6 000～10 000 IU/d)，使血清25(OH)D ₃>30 ng/ml(75 nmol/L)，再以3 000～6 000 IU/d維持。目前，尚不推薦單次使用超大劑量糾正維生素D缺乏，也不建議用活性維生素D及其類似物補充維生素D ^[ 11 ]?？傮w上，常規(guī)劑量的普通維生素D安全性好，一般不需要監(jiān)測血鈣和尿鈣；在長期服用維生素D聯(lián)合鈣劑、活性維生素D及其用于慢性腎臟病患者時，則需要關注其安全性 ^[ 11 ]。

二、維生素D與腎結石的風險關系

1．基礎研究：

主要通過建立動物模型實現(xiàn)，其中最常見的是遺傳性高鈣尿結石(genetic hypercalciuric stone-forming，GHS)大鼠模型。Frick等 ^[ 12 ]研究發(fā)現(xiàn)，注射1，25(OH) ₂D ₃后的GHS大鼠可通過增加腸道鈣吸收和骨吸收加重高鈣尿。Jia等 ^[ 13 ]通過研究1，25(OH) ₂D ₃/VDR對GHS大鼠腎結石形成的影響發(fā)現(xiàn)，敲除VDR基因可降低GHS大鼠BMP2、Runx2、Osterix、OPN的表達水平，并減少腎小管磷酸鈣沉積，而1，25(OH) ₂D ₃上調可增加腎小管上皮細胞中BMP2、Runx2、Osterix的表達水平。因此，1，25(OH) ₂D ₃/VDR在GHS大鼠的高鈣尿生成過程中具有潛在的關鍵作用，且可能是GHS大鼠腎結石形成的重要調節(jié)因子。

附著于腎乳頭頂端的Randall斑塊可能是特發(fā)性草酸鈣腎結石形成的機制之一 ^[ 14 ]。Bouderlique等 ^[ 15 ]對8組小鼠模型(包括Abcc6 ^＋/＋和Abcc6 ^－/－)進行為期6個月的研究，分別單獨接受維生素D(2 500 UI/kg/2周＋自由飲用含80 mg/L鈣的水)、單獨接受富含鈣的飲食(自由飲用含2 g/L鈣的水)、同時接受維生素D和富含鈣的飲食(2 500 UI/kg/2周＋自由飲用含2 g/L鈣的水)、標準飲食(自由飲用含80 mg/L鈣的水)，結果顯示僅Abcc6 ^－/－小鼠聯(lián)合應用維生素D和鈣可顯著加速腎乳頭鈣化。這表明在一些遺傳易感的個體中，維生素D和鈣的聯(lián)合攝入可能會加速Randall斑塊的形成。Letavernier等 ^[ 16 ]研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠維生素D和鈣可逐漸增加尿鈣濃度和腎結石的發(fā)病風險，但單獨補充維生素D或高鈣并不足以促進腎結石的顯著增長。申長發(fā)等 ^[ 17 ]連續(xù)1周給SD大鼠皮下注射10 000 IU/d維生素D并監(jiān)測其尿晶體成分變化，結果顯示維生素D可能通過升高尿鈣、草酸和降低鎂、檸檬酸等多種機制誘導腎結石的形成。因此，單獨服用維生素D是否影響腎結石的形成尚有爭議，且目前還缺乏長期恒量與短期大量攝入維生素D對于腎結石形成風險差異的相關探索，仍需進一步研究。

2．臨床研究：

目前，有關維生素D與腎結石風險相關性的臨床研究主要集中于觀察性研究。Jackson等 ^[ 18 ]將36 282例50～79歲絕經(jīng)后女性以雙盲方式隨機分組(18 176例接受1 000 mg/d碳酸鈣＋400 IU/d維生素D ₃；18 106例接受安慰劑)，結果顯示聯(lián)合服用維生素D和鈣會增加腎結石的風險[HR＝1.17(1.02～1.34)]。Vitale等 ^[ 19 ]通過研究維生素D缺乏的腎結石患者認為，補充維生素D旨在恢復循環(huán)中25(OH)D ₃的生理水平，一方面有望改善鈣平衡并有利于骨骼健康，但另一方面也可能增加尿鈣排泄和腎結石形成風險。Johri等 ^[ 20 ]也建議，對于補充維生素D的腎結石患者需監(jiān)測尿鈣排泄量。Attalla等 ^[ 21 ]通過研究有腎結石病史患者的尿鈣、尿量和血清維生素D的季節(jié)性變化發(fā)現(xiàn)，男性和女性的尿鈣排泄量在冬季(226.60 mg/d)顯著高于夏季(194.18 mg/d)。因此，當給予腎結石患者補充維生素D時，建議監(jiān)測尿液生化，特別是在冬季，這有助于制訂更有針對性的腎結石預防策略。

盡管補充維生素D可能促進高鈣尿或誘導腎結石的發(fā)生，但也有研究結果顯示維生素D并不影響腎結石形成的風險。Singh等 ^[ 22 ]研究認為，盡管缺乏足夠的證據(jù)表明維生素D補充劑對腎結石患者具有安全性，除非患者出現(xiàn)癥狀或有骨軟化癥的證據(jù)，否則仍建議對缺乏維生素D的患者應優(yōu)先補充低劑量(1 000 IU/d)維生素D，并監(jiān)測患者是否有高鈣尿。de Carvalho和Churilov等 ^[ 23 ]報道2例均接受肌肉注射大劑量(600 000 IU)25(OH)D ₃的腎結石患者，鈣代謝均沒有明顯變化，更重要的是患者沒有出現(xiàn)腎絞痛發(fā)作。但值得強調的是，在治療期間應監(jiān)測血和尿鈣、血清甲狀旁腺素、25(OH)D ₃。Malihi等 ^[ 24 ]通過隨機、雙盲、安慰劑對照研究認為，補充維生素D可能并不影響腎結石或高鈣血癥的發(fā)生率。Irzyniec等 ^[ 25 ]研究認為，對于尿石癥患者，特別是同時伴有高鈣尿，應限制日常飲食中鹽類和磷酸鹽的含量，并補充維生素D。因此，單獨服用維生素D與腎結石的風險關系仍是一個值得商榷的問題。

3．機制研究：

CYP24A1的功能缺失突變是一種相對罕見的代謝紊亂，可能是含鈣腎結石形成的潛在原因之一，尤其是在有腎結石家族史的年輕患者中。Jirá?ková等 ^[ 26 ]報道了1例p.L148P和p.R223*雙等位基因CYP24A1突變的年輕男性，該基因突變可能導致活性維生素D代謝物水平升高、高鈣血癥、高鈣尿癥和腎結石。Howles等 ^[ 27 ]通過確定與腎結石形成相關的20個基因座發(fā)現(xiàn)，CYP24A1基因座可能影響維生素D的代謝，DGKD、DGKH、WDR72、GPIC1和BCR基因座可能影響鈣敏感受體的信號轉導，提示維生素D代謝途徑和鈣敏感受體信號通路在腎結石發(fā)病機制中的重要性。上述研究結果顯示，確定腎結石患者的分子遺傳病因，或許有利于對內源性維生素D的產(chǎn)生進行精準管理。

三、總結與展望

攝入維生素D是否會引起腎結石目前尚有爭議?；诩韧芯拷Y果，若腎結石患者需補充維生素D，可參考如下建議：①當聯(lián)合服用維生素D和鈣劑時，應考慮可能增加腎結石形成的潛在風險；②補充維生素D期間(尤其在冬季)，可監(jiān)測血和尿鈣、血清甲狀旁腺素、25(OH)D ₃水平；③對于有腎結石家族史的患者，可結合基因檢測，尤其注意是否伴有CYP24A1的功能缺失突變。未來尚需進一步開展基因檢測和隨機對照臨床試驗，并明確單獨服用維生素D的推薦劑量，以期為腎結石患者攝入維生素D提供更精準的臨床管理策略。

參考文獻略

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