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抑郁癥又稱抑郁障礙，是一種具有高發(fā)病率、高復發(fā)率和高自殺率的精神疾病。其臨床特征包括顯著且持續(xù)的情緒不穩(wěn)定、食欲下降、興趣喪失、思維緩慢以及社交活動參與度降低。嚴重的患者可能出現(xiàn)幻覺，甚至會有自殘或自殺行為，對人類健康構(gòu)成嚴重威脅[1-2]。據(jù)估計，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病負擔的主要原因，給家庭和社會帶來巨大的精神壓力和經(jīng)濟負擔[3]。抑郁癥具有高度的異質(zhì)性，致病因素復雜且尚未完全闡明，這嚴重限制了有效藥物的研發(fā)和應用。因此，系統(tǒng)地探究抑郁癥的發(fā)病機制，尋找有效的治療靶點和藥物，為臨床新的診斷、干預措施和治療方法提供理論依據(jù)和實驗支持，對改善人類健康具有重要意義。

目前，已研發(fā)出多種抗抑郁藥物，但研究發(fā)現(xiàn)，化學藥治療雖具有一定的抗抑郁效果，但其起效緩慢、依賴性強、不良反應較多，甚至部分藥物存在抗藥性[4]。因此，探索并研發(fā)可用于治療抑郁癥的補充性及替代性藥物，對改善抑郁癥患者的健康狀況至關重要。中藥具備多方面顯著優(yōu)勢，其包含多種成分，作用于多個靶點，涉及多條信號通路，能產(chǎn)生多重效應，并且不良反應較少，這符合抑郁癥多因素、多機制、多理論的發(fā)病特點，已成為抗抑郁研究領域的熱點。天麻Gastrodia elata Bl.是蘭科多年生草本植物，作為藥食兩用的草藥被廣泛應用，主要分布于云南、貴州、四川和山西等地。在臨床上，天麻在病癥治療領域應用頗為廣泛，常用于治療癲癇、驚厥、頭痛、頭暈和手足麻痹等各類病癥。此外，臨床前研究表明，天麻還具有神經(jīng)保護、改善學習記憶、心臟保護、血管調(diào)節(jié)、抗焦慮、抗疲勞、抗抑郁和抗癌等多種功效[5-7]。天麻含有豐富的化學成分，包括酚類、多糖、甾醇、有機酸、氨基酸和肽類等，其中酚類和多糖為其主要活性成分[8]。天麻含有多種能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性成分，主要包括天麻素、巴利森苷、香草醛、4-羥基芐醇（4-hydroxybenzyl alcohol，4-HBA）和4-羥基苯甲醛（4-hydroxybenzaldehyde，4-HBAL）等[9]。在中醫(yī)理論中，抑郁癥屬于“郁證”范疇，病位主要在肝?！端貑枴分杏小芭瓊巍钡挠涊d，肝主藏血、主疏泄，肝臟功能正常時，氣機順暢，血液得以調(diào)節(jié)，情緒也會舒適；若肝臟功能不足，則會導致情緒活動異常?！侗静菥V目》中記載天麻為肝經(jīng)氣分之藥，天麻歸經(jīng)于肝經(jīng)，具有息風止痙以及平肝潛陽等功效，從這些特性來看，天麻具備發(fā)揮抗抑郁作用的潛在可能性。目前，這一推測已得到初步證實，其相關抗抑郁機制也在逐漸明晰。本文通過檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫（檢索時限1993—2024年），以“Gastrodia elata”“天麻”“抑郁癥”“抗抑郁機制”“active ingredients”為關鍵詞，篩選實驗研究、臨床研究及機制探討類文獻，排除個例報告，總結(jié)抑郁癥的病理機制、天麻中作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性成分、天麻及其活性成分的抗抑郁機制，以及天麻相關藥物在抑郁癥治療中的臨床應用，并對其面臨的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展前景進行了探討，以期為天麻抗抑郁的進一步研究提供理論依據(jù)和新方向。

1 抑郁癥的病理機制

抑郁癥的病理機制主要與以下幾個方面相關。①單胺假說：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）等的表達降低[10]。②神經(jīng)營養(yǎng)因子假說：神經(jīng)營養(yǎng)因子水平下降，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）[11]。③HPA軸功能障礙假說：下丘腦-垂體-腎上腺（
hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸功能失調(diào)伴功能增強[12]。④炎癥假說：炎癥反應增強[13]。⑤神經(jīng)可塑性假說：神經(jīng)可塑性損傷或重塑障礙[14-15]。⑥腸道菌群假說：腸道菌群失衡通過微生物-腸-腦軸影響神經(jīng)系統(tǒng)[16]。⑦氧化應激假說：過度的氧化應激損傷大腦神經(jīng)元[17]。⑧神經(jīng)元凋亡假說：過度的神經(jīng)元凋亡影響海馬體可塑性[18]。此外，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)病還與神經(jīng)細胞骨架異常[19]、線粒體功能障礙[20]、腦脂質(zhì)代謝紊亂[21]和微小RNA（microRNA，miRNA）表達異常等有關[22]。然而，抑郁癥的發(fā)病往往是由多種途徑共同誘導的，其病理機制見圖1。

2 天麻中作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性成分

天麻含有多種活性成分，是其發(fā)揮治療作用的基礎，其中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的主要化合物包括天麻素、巴利森苷、香草醛、4-HBA和4-HBAL等，化學結(jié)構(gòu)見圖2。天麻素作為天麻標志性成分，同時也是其主要活性成分之一，展現(xiàn)出顯著的抗氧化與抗炎等特點，在抑郁癥、帕金森綜合征（Parkinson’s disease，PD）和阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著關鍵作用[23-24]。巴利森苷是天麻素與檸檬酸的結(jié)合物，具有神經(jīng)保護及促進神經(jīng)生成的效果，能夠有效改善小鼠的學習記憶功能障礙[25]。研究發(fā)現(xiàn)，香草醛在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò≒D）中均表現(xiàn)出神經(jīng)保護特性[26]。以往研究表明，天麻在大鼠大腦中的抗氧化作用可能源于4-HBA和其他酚類化合物（如香草醛）在細胞和分子水平上的抗氧化作用[27]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，對短暫性全腦缺血的蒙古沙鼠進行香草醛、4-HBA和4-HBAL處理后，可對海馬CA1區(qū)缺血性神經(jīng)元死亡起到神經(jīng)保護作用[28]。大量研究表明，4-HBA具有增強學習、認知及記憶能力的作用，且呈現(xiàn)出對大腦神經(jīng)元予以保護的潛能[29]。香草醇與4-HBAL可有效拮抗γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）轉(zhuǎn)氨酶活性，在PD和焦慮癥等疾病的治療中顯示一定的治療效果。

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3 天麻及其活性成分的抗抑郁機制

天麻可能通過多種方式發(fā)揮其抗抑郁作用。研究發(fā)現(xiàn)，天麻提取物（G. elata extracts，GBE），包括天麻水提取物（water extract of G. elata，WGE）、天麻乙醇提取物（ethanol extract of G. elata，EGE）、天麻醋酸乙酯提取物（ethyl acetate extract of G. elata，EAGE）、天麻甲醇提取物（methanolic extracts of G. elata，MGE），以及天麻素、巴利森苷、香草醛、4-HBA等活性成分，均能顯著改善小鼠的抑郁癥狀[9]。天麻及其活性成分在抗抑郁中的作用機制較為復雜，如表1所示。本文將從天麻及其活性成分增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、抑制HPA軸功能亢進、抑制炎癥反應、改善神經(jīng)可塑性、調(diào)節(jié)腸道菌群以及其他抗抑郁機制等方面進行闡述。

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3.1 增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要產(chǎn)生于大腦和腎上腺，包括5-HT、NE和DA，這些物質(zhì)在大腦發(fā)育、情緒調(diào)控及應激反應中起著關鍵作用。酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）和色氨酸羥化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）分別是DA和5-HT合成過程中的關鍵酶。研究人員觀察到，使用降壓藥利血平的過程中，少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重抑郁癥狀，與之形成對比的是，抗結(jié)核藥物異煙肼可顯著緩解抑郁癥狀，這一現(xiàn)象的潛在原因在于利血平能夠致使大腦中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)被大量消耗，而異煙肼屬于單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOI），可對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝起到抑制作用，能夠增強5-HT和NE的功能[30]?；诖?，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說提出大腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降會引發(fā)抑郁癥。目前，絕大多數(shù)抗抑郁藥物的研發(fā)都以該假說為理論依據(jù)，其中涵蓋了MAOI、三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCA）和選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective 5-HT reuptake inhibitors，SSRI）等。大量動物模型研究發(fā)現(xiàn)，對慢性不可預知應激模型（chronic unpredictable mild stress，CUMS）大鼠ig WGE，可降低DA和5-HT的周轉(zhuǎn)率，減少抑郁樣行為[31-34]。使用天麻素[34]、4-HBA[34]和香草醛[35-36]進行實驗時，也觀察到了類似結(jié)果。以上研究表明，天麻及其所含的活性成分可能通過調(diào)節(jié)單胺類物質(zhì)的周轉(zhuǎn)速率，進而發(fā)揮抗抑郁功效。單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）在單胺類物質(zhì)的分解代謝進程中發(fā)揮重要作用，抑郁癥患者大腦內(nèi)的MAO活性通常會呈現(xiàn)出上升趨勢[37]。研究發(fā)現(xiàn)，將鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞瘤12細胞（pheochromocytomaof the rat adrenal medulla 12，PC12）與WGE和天麻素共培養(yǎng)48 h后，單胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAO-A）的活性和表達水平呈現(xiàn)降低趨勢，與此同時，TH的表達水平呈現(xiàn)上升趨勢[33]。由此可見，WGE和天麻素具有調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的作用。此外，在抑郁癥患者的大腦中，另一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)GABA的表達水平通常較低，GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，幫助人體抵抗壓力[38-39]。研究發(fā)現(xiàn)，WGE能夠顯著逆轉(zhuǎn)CUMS誘導4周的大鼠蔗糖偏好異常等行為，顯著恢復大腦中5-HT和DA的周轉(zhuǎn)率，并降低血清皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）水平。WGE和天麻素能夠抑制PC12細胞中MAO-A的活性和蛋白表達，提高TH水平，這表明WGE和天麻素的抗抑郁作用可能是通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)來介導[33]。其他研究表明，MGE經(jīng)微生物發(fā)酵后，能夠緩解CUMS誘導的小鼠抑郁狀態(tài)，減少海馬體中神經(jīng)元的凋亡。此外，與對照組相比，MGE能夠提高腦組織和血清中5-HT、DA的含量，降低Ca2+濃度和MAO活性[40]。最近的研究表明，口服巴利森苷C和氟西汀，可顯著改善慢性社會挫敗應激（chronic social defeat stress，CSDS）誘導的抑郁樣行為。巴利森苷C給藥可降低血清CORT水平，提高海馬體和前額葉皮層中5-HT、DA和NE的濃度[41]。因此，上述研究表明，天麻及其活性成分通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT/DA/NE）的合成、代謝或受體功能改善抑郁樣行為，成分結(jié)構(gòu)與作用環(huán)節(jié)的多樣性共同構(gòu)成多環(huán)節(jié)互補的調(diào)控網(wǎng)絡。

3.2 增加神經(jīng)營養(yǎng)因子水平

神經(jīng)營養(yǎng)因子假說認為，神經(jīng)營養(yǎng)因子尤其是BDNF在表達和功能方面出現(xiàn)降低時，個體情緒易趨向抑郁，這種狀況持續(xù)發(fā)展最終可能引發(fā)抑郁癥。研究顯示，在自殺的抑郁癥患者海馬體中BDNF的水平相較于正常狀態(tài)呈現(xiàn)出顯著的降低趨勢。同時，在接受抗抑郁治療的自殺患者腦區(qū)中，BDNF的表達程度顯著高于未接受治療的同類患者[42]。研究人員發(fā)現(xiàn)，70% EGE能夠提高BDNF水平，促使分化的人胚胎神經(jīng)干細胞（human embryonic neural stem cells，hENSCs）伸出的樹突以及樹突棘數(shù)量增多，降低了巢蛋白的mRNA表達，但增加了神經(jīng)元特異性Ⅲ類β-微管蛋白（neuron-specific class III β-tubulin，Tuj1）和微管相關蛋白2（microtubule-associated protein 2，MAP2）的表達，通常認為，這些基因與蛋白質(zhì)的表達是神經(jīng)元分化程度增加的標志[43]。研究發(fā)現(xiàn)，給ICR小鼠服用4-HBA和香草醛后，BDNF及其受體酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）的表達增加，增強了青春期小鼠齒狀回（dentate gyrus，DG）中細胞的增殖、神經(jīng)母細胞的分化和顆粒細胞的整合[43]。研究發(fā)現(xiàn)，向DG中注入BDNF可導致顆粒細胞的神經(jīng)發(fā)生增加[44]。在抗抑郁藥物治療抑郁癥的臨床過程中，也觀察到了類似的神經(jīng)營養(yǎng)作用[45-46]。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，口服WGE可改善CSDS模型小鼠的抑郁樣行為，增加BDNF的蛋白表達，提升海馬體中cAMP反應元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）和蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的蛋白磷酸化比例[47]。最近的研究表明，MGE經(jīng)微生物發(fā)酵后，可逆轉(zhuǎn)BDNF、N-甲基-D-天冬氨酸受體2A（N-methyl-D-aspartate receptor 2A，NMDAR2A）和NMDAR2B表達的降低，并增加NMDAR1的蛋白表達。對MGE的活性成分進行研究，得到了2種新化合物4-{[(4-ethoxybenzyl)oxy]methyl}-phenol和3-[(4-hydroxybenzyl)oxy]propane-1,2-diol以及12種已知化合物，其中3-[(4-hydroxybenzyl)oxy]propane-1,2-diol、2,4,4'-dihydroxyd iphenyl methane和bungein A能夠保護PC-12細胞免受NMDA誘導的損傷。最終表明，MGE具有神經(jīng)保護作用，能夠緩解抑郁癥狀[40]。對CUMS大鼠ip天麻素，能夠逆轉(zhuǎn)其呈現(xiàn)出的抑郁樣行為表現(xiàn)，并使海馬體中膠質(zhì)纖維酸性蛋白（gial fibrillary acidic protein，GFAP）及BDNF的表達水平得以恢復。同時，該研究體外實驗表明，天麻素處理72 h還可觀察到細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）磷酸化水平和BDNF蛋白水平的增加，這表明天麻素具有抗抑郁作用，海馬體中星形膠質(zhì)細胞的激活和BDNF水平的變化可能在天麻素的藥理作用中發(fā)揮關鍵作用[48]。在1項臨床試驗中，對照組卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）患者接受常規(guī)藥物鹽酸氟西汀治療2個月，實驗組患者接受天麻素治療。治療后，實驗組患者血清中的BDNF蛋白水平顯著高于對照組，這表明天麻素具有治療PSD的潛力[49]。因此，上述研究表明，各成分通過上調(diào)BDNF及TrkB、CREB等靶點促進神經(jīng)元存活與突觸可塑性，BDNF作為關鍵橋梁既支持單胺類神經(jīng)元功能又直接促進神經(jīng)再生，與神經(jīng)可塑性機制緊密關聯(lián)。

3.3 抑制HPA軸功能亢進

HPA軸作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的關鍵途徑，在應激反應調(diào)節(jié)方面起著舉足輕重的作用，并且廣泛參免疫、情緒以及能量儲存與消耗等諸多功能的調(diào)控過程[50]。當機體處于應激狀態(tài)時，HPA軸作為應激反應的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)會被迅速激活，進而使得促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）的分泌量顯著增加，而當機體長時間處于持續(xù)應激的狀態(tài)下時，GCs水平會一直呈現(xiàn)上升趨勢，這會致使GCs受體產(chǎn)生脫敏現(xiàn)象。受體脫敏又會進一步刺激HPA軸，最終造成GCs與其受體之間的負反饋調(diào)節(jié)機制出現(xiàn)障礙，使得HPA軸持續(xù)保持功能亢進狀態(tài)，這一惡性循環(huán)最終可能導致抑郁癥的發(fā)生[51]。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，給CUMS模型大鼠ig WGE可改善其蔗糖偏好，使HPA軸恢復正常[33]。研究結(jié)果表明，WGE處理可降低CORT、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）和糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）的水平，并降低血漿白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達水平。WGE顯著改善了CUMS大鼠的異常行為，表現(xiàn)為蔗糖消耗增加、運動活性提高和不動時間減少[52]。這些研究表明，WGE改善了CUMS模型大鼠的抑郁行為，這可能歸因于其對HPA軸活性的調(diào)節(jié)。此前的研究發(fā)現(xiàn)，香草醛的抗抑郁活性可能是由于其對α2腎上腺素能受體或阿片受體的激動作用，或因其具有抗氧化特性[35]。但目前關于天麻對HPA軸影響的研究較少。上述研究表明，天麻及其活性成分可降低CORT、ACTH、CRH等激素水平以恢復負反饋調(diào)節(jié)，該作用與抗炎、神經(jīng)營養(yǎng)機制形成級聯(lián)效應。

3.4 抑制炎癥反應

炎癥假說指出當機體處于炎癥狀態(tài)下，促炎細胞因子的表達水平顯著上升，同時抗炎細胞因子的表達水平顯著下降，這種變化致使免疫系統(tǒng)過度活躍，進而引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的功能失調(diào)，最終導致抑郁癥的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，天麻可減少炎癥細胞因子、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達并減輕氧化應激程度[53-55]。在脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）激活的小鼠小膠質(zhì)細胞（mouse microglial cell，BV-2）中，95% EGE和4-HBA可降低一氧化氮（nitric oxide，NO）的產(chǎn)生、誘導型一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）、COX-2、IL-1β和TNF-α的表達[56]。在另一項針對LPS激活的BV-2細胞的研究中也觀察到類似現(xiàn)象，天麻素進行干預時，能夠?qū)L-1β和TNF-α等促炎細胞因子的表達起到抑制作用，進而通過p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路改善神經(jīng)炎癥[57]。使用香草醛進行干預也觀察到類似的現(xiàn)象，其可以通過對p38 MAPK和NF-κB信號通路進行調(diào)控，進而降低由LPS所誘導的BV-2細胞中IL-1β和IL-6等促炎細胞因子的表達水平[58]。大量研究發(fā)現(xiàn)，一些抗抑郁藥治療抑郁癥后也觀察到炎癥反應下調(diào)[59-61]，并且COX-2抑制劑對抑郁癥的治療有益[62]。1項研究表明，ip LPS能夠致使小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，并且會對神經(jīng)元造成損傷，而天麻多糖（G. elata polysaccharides，GEPs）則可以逆轉(zhuǎn)促炎細胞因子的表達水平，改善LPS誘導的抑郁樣行為，這可能是GEPs發(fā)揮抗抑郁作用的機制之一[63]。研究發(fā)現(xiàn)，WGE改善了CUMS模型大鼠的抑郁行為，這可能歸因于其對炎癥反應的調(diào)節(jié)[52]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，天麻素逆轉(zhuǎn)了CUMS模型大鼠的抑郁樣行為，并上調(diào)了海馬中神經(jīng)干細胞（neural stem cells，NSCs）的增殖，CUMS中增強的磷酸化NF-κB抑制蛋白（phosphorylated inhibitor of NF-κB，p-IκB）、NF-κB和IL-1β表達也被天麻素逆轉(zhuǎn)。同時，體外實驗表明，單獨使用天麻素不會增加NSCs的活力，但可保護其免受IL-1β誘導的損傷[64]。研究發(fā)現(xiàn)，天麻素通過核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞表型，減緩LPS誘導的神經(jīng)炎癥的有害影響，從而改善抑郁和焦慮樣行為[65]。最近的研究表明，口服巴利森苷C可抑制小膠質(zhì)細胞的激活，降低IL-1β、IL-6和TNF-α的水平，同時降低NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）、含CARD結(jié)構(gòu)域的凋亡相關斑點樣蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（cystein-asparate protease-1，Caspase-1）等蛋白表達，進而顯著改善抑郁樣行為[41]。因此，上述研究表明，天麻及其活性成分通過抑制NF-κB、p38 MAPK等通路，減少IL-1β、TNF-α等促炎細胞因子并增強抗氧化能力，此抗炎作用既獨立改善神經(jīng)微環(huán)境又協(xié)同抑制HPA軸過度激活，形成多維保護網(wǎng)絡。

3.5 調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性

神經(jīng)可塑性假說認為神經(jīng)可塑性障礙和抑郁癥之間存在著必然聯(lián)系，主要通過神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導通路異常、海馬體結(jié)構(gòu)改變及突觸可塑性受損等展現(xiàn)出來。研究發(fā)現(xiàn)，天麻可通過控制伴侶/蛋白酶體降解途徑，包括鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin，CALR）、FK506結(jié)合蛋白3/4（FK506-binding protein 3/4，F(xiàn)KBP3/4、熱休克蛋白70/90（heat shock protein 70/90，HSP70/90）、激活神經(jīng)保護基因 [如凋亡抑制因子5（apoptosis inhibitor 5，AIP5）] 等；調(diào)動神經(jīng)保護基因，如凋亡抑制因子5（apoptosis inhibitor 5，AIP5）；以及調(diào)節(jié)其他與神經(jīng)突觸可塑性相關的具有不同再生方式和能力的蛋白質(zhì)，如網(wǎng)蛋白1/4（reticulon 1/4，RTN1/4）、神經(jīng)細胞黏附分子（neural cell adhesion molecule，NCAM）、神經(jīng)元中蛋白激酶C和酪蛋白激酶底物2（protein kinase C and casein kinase substrate in neurons 2，PACSIN2）、含PDZ和LIM結(jié)構(gòu)域蛋白1/5（PDZ and LIM domain protein 1/5，PDLIM1/5）等，從而促進神經(jīng)再生信號級聯(lián)反應[66]。此外，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)，天麻可通過抑制應激相關蛋白，同時激活Nexilin蛋白（Nexilin，Nxn）、腦衰蛋白樣蛋白（drebrin-like protein，Dbnl）、氯離子細胞內(nèi)通道蛋白4（chloride intracellular channel protein 4，Clic4）、增殖標記物Ki-67（marker of proliferation Ki-67，Mki67）及Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）等神經(jīng)保護相關分子，促進神經(jīng)再生過程，這些基因與神經(jīng)突觸可塑性相關，具有不同的再生方式和能力[67]。通過網(wǎng)絡藥理學預測，天麻抗抑郁作用的靶點涉及網(wǎng)狀蛋白4受體（reticulon 4 receptors，RTN4R）及凋亡相關基因。體外實驗發(fā)現(xiàn)，GBE可增強PC12細胞活力，抑制CORT處理誘導的細胞凋亡。同時體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，GBE處理斑馬魚導致其RTN4R和凋亡相關基因的表達水平下降，進而緩解其抑郁樣行為[68]。近期研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可增加PSD動物海馬CA1區(qū)受損的突觸傳遞相關蛋白的表達，恢復已經(jīng)發(fā)生改變的棘突密度，緩解抑郁相關的行為缺陷。此外，結(jié)果表明天麻素的抗PSD作用依賴于膜大麻素-1受體（membrane cannabinoid-1 receptor，CB1R）的表達[69]。據(jù)此，上述研究表明，天麻及其活性成分通過修復突觸結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)RTN4R等再生相關蛋白改善神經(jīng)元，其修復過程依賴神經(jīng)營養(yǎng)因子、單胺類遞質(zhì)及抗炎機制的共同作用。

3.6 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群是寄居于人體腸道內(nèi)所有微生物的集合，這些微生物彼此協(xié)同合作，在維系人體健康方面發(fā)揮著極為重要的作用。腸-腦軸作為精神疾病研究領域的關鍵途徑，可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[70-71]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的變化可能導致抑郁癥的發(fā)生。例如，抑郁癥患者的腸道菌群與健康人存在顯著差異，且抑郁癥患者腸道菌群的多樣性和豐富度明顯降低[72]。最近的研究表明，通過補充益生菌增加小鼠腸道中放線菌和擬桿菌的相對豐度時，miRNA-146a的表達會上調(diào)，而miRNA-146a可通過減少海馬中小膠質(zhì)細胞的激活和降低炎癥因子的表達來改善小鼠的抑郁樣行為[73-75]。腸道微生物還參與多種信號通路的信號調(diào)節(jié)，這可能對抑郁癥產(chǎn)生影響。乳酸菌可通過BDNF-TrkB信號通路改善CUMS誘導的大鼠抑郁樣行為[76]。然而，研究表明，WGE可顯著增加正常小鼠腸道菌群中的益生菌數(shù)量，長期食用新鮮天麻可調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群[77]。已證實WGE通過調(diào)節(jié)腸道內(nèi)微生物活性、緩解腸道菌群失調(diào)、調(diào)節(jié)腸道炎癥和代謝產(chǎn)物，發(fā)揮天麻的抗抑郁作用[78]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，WGE可通過調(diào)節(jié)多種腸道菌群的豐度，上調(diào)雙歧桿菌家族、增加放線菌水平和平衡糞便短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs），預防慢性應激小鼠的抑郁樣行為[79]。上述研究表明，盡管不同研究在菌群分類學變化與下游信號通路的細節(jié)上存在差異，但一致證實天麻可通過改善腸道菌群失調(diào)（如增加有益菌豐度、降低促炎菌比例），經(jīng)腸-腦軸間接調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應激反應與神經(jīng)炎癥，為“從腸治腦”的抗抑郁策略提供了跨學科證據(jù)。

3.7 其他抗抑郁機制

在大腦生理環(huán)境中，氧化應激反應的強化將引發(fā)神經(jīng)元的惡化態(tài)勢，最終可能導致抑郁癥的發(fā)生，這表明過度的氧化應激是抑郁癥的病因之一。大量研究發(fā)現(xiàn)，天麻素、4-HBA和香草醛等活性成分均具有顯著的抗氧化效能[80-83]。研究發(fā)現(xiàn)，香草醛的抗抑郁活性可能是由于其對α2腎上腺素能受體或阿片受體的激動作用，或因其具有抗氧化特性[35]。抑郁癥的病因與海馬體中神經(jīng)元的萎縮和壞死密切相關，過度的神經(jīng)元凋亡會導致海馬組織損傷，這是抑郁癥引發(fā)器質(zhì)性病變的基礎之一[84]?；趯σ钟舭Y患者大腦的影像學研究，發(fā)現(xiàn)一些神經(jīng)元回路存在選擇性結(jié)構(gòu)變化，這會惡化細胞的可塑性和彈性。其中最明顯的變化發(fā)生在海馬體，患者海馬體的體積嚴重縮小。有充分證據(jù)表明抑郁癥患者存在海馬萎縮，許多研究也表明海馬尾部區(qū)域的體積較小。然而，在神經(jīng)影像學觀察下，藥物治療可抑制海馬萎縮[85-86]。這與細胞凋亡密切相關，甚至神經(jīng)元凋亡可能起決定性作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可作為Caspase-3抑制劑，通過抑制Caspase-3介導的細胞凋亡，改善CUMS小鼠的抑郁樣行為和神經(jīng)元損傷[87]。神經(jīng)細胞骨架所呈現(xiàn)出的異常狀態(tài)極有可能是誘發(fā)抑郁癥的因素之一，在臨床實踐中被廣泛應用的抗抑郁藥物能夠促進神經(jīng)細胞骨架重新排列。研究顯示，在神經(jīng)再生過程中天麻可使神經(jīng)細胞黏附因子1（nerve cell adhesion factor 1，NCAM1）的表達水平上升，這一發(fā)現(xiàn)提示天麻可能通過激發(fā)神經(jīng)細胞骨架的重組來展現(xiàn)其抗抑郁的潛力[88]。此前的一項研究表明，WGE給藥調(diào)節(jié)的核心蛋白網(wǎng)絡與神經(jīng)生長導向因子Slit及其受體Roundabout（Slit-Roundabout，Slit-Robo）通路的下調(diào)密切相關，該通路調(diào)節(jié)神經(jīng)元細胞骨架重塑過程。該研究表明，Slit-Robo通路和神經(jīng)元細胞骨架重塑可能是與WGE抗抑郁樣作用相關的途徑之一[89]。研究發(fā)現(xiàn)，WGE、天麻素和4-HBA通過降低單胺代謝和調(diào)節(jié)Slit-Robo通路中細胞骨架重塑相關蛋白的表達，在大鼠中表現(xiàn)出潛在的抗抑郁作用[34]。此外，天麻及其活性成分可能通過調(diào)節(jié)特定miRNA發(fā)揮抗抑郁作用。例如，研究發(fā)現(xiàn)益生菌聯(lián)合天麻提取物可上調(diào)miR-146a表達，該miRNA通過抑制海馬小膠質(zhì)細胞激活及IL-1β、TNF-α等炎癥因子釋放，改善慢性應激小鼠的抑郁樣行為[73-75]。盡管目前針對天麻與miRNA調(diào)控的直接研究較少，但其在炎癥和神經(jīng)可塑性中的作用提示miRNA可能是潛在靶點之一，需進一步探索。綜上，天麻的抗抑郁效果并非單一成分的孤立作用，而是多種活性成分通過互補或協(xié)同機制實現(xiàn)的綜合效應，相應機制見圖3。

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4 天麻相關藥物在抑郁癥治療中的臨床應用

目前，天麻在臨床上的主要應用形式包括片劑、注射劑、顆粒劑、膠囊、丸劑以及中藥復方等。其功效主要包括促進血液循環(huán)、緩解疼痛、舒筋活絡、祛風除濕、清熱安神、平肝息風等，適用于肢體麻木、癲癇驚厥、腰腿疼痛、神經(jīng)衰弱、頭暈頭痛、失眠健忘、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗驚厥等癥狀。然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)專用于治療抑郁癥的天麻相關藥物。許多專家針對天麻相關藥物與傳統(tǒng)西醫(yī)抗抑郁藥聯(lián)合治療抑郁癥展開了研究，證實二者聯(lián)合使用可提高抗抑郁藥的療效。例如，使用天麻素片聯(lián)合鹽酸帕羅西汀治療PSD患者，發(fā)現(xiàn)該組合療法能夠有效提升血清中BDNF的水平，同時減少胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）的表達，顯著緩解患者的焦慮和抑郁癥狀，從而改善其生活質(zhì)量[90]。在1項針對神經(jīng)衰弱患者的治療研究中，對84例患者采用天麻素注射液聯(lián)合阿普唑侖的治療方案，其有效率達92.86%，在有效治療失眠的同時，還能緩解疲勞、改善記憶力減退、減輕頭暈頭痛癥狀，顯著改善焦慮和抑郁癥狀[91]。其他研究也發(fā)現(xiàn)，天麻素注射液聯(lián)合帕羅西汀可緩解焦慮和抑郁情緒，顯著改善抑郁癥患者的癥狀，療效明顯優(yōu)于單用帕羅西汀，且安全性高[92]。另一項研究中，對照組使用氟西汀治療，治療組使用天麻鉤藤飲聯(lián)合氟西汀治療，通過漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）和不良反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）對治療前、治療2周及治療6周后的療效和不良反應進行評估，結(jié)果顯示，治療組的療效顯著優(yōu)于氟西汀組，表明天麻鉤藤飲聯(lián)合氟西汀在治療抑郁癥及頭暈頭痛方面具有更優(yōu)的療效和安全性[93]。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤湯與鹽酸帕羅西汀片聯(lián)合使用在治療重度抑郁癥方面展現(xiàn)出比單獨使用鹽酸帕羅西汀片更顯著的臨床效果，可有效緩解患者的抑郁癥狀，降低血清炎癥因子IL-1β和IL-6的水平[94]。上述研究表明，天麻相關藥物與西醫(yī)抗抑郁藥聯(lián)合治療抑郁癥已取得良好的臨床療效，具有良好的應用前景。目前臨床應用中，天麻相關藥物（如天麻素注射液）總體安全性較高，但偶見輕微頭暈、胃腸道不適等不良反應，長期用藥的潛在毒性需系統(tǒng)評估。

5 結(jié)語與展望

抑郁癥由于其病因復雜、病理機制尚未完全明確，臨床用藥受到限制，迫切需要尋找新的治療方法。天麻的多種活性成分（如天麻素、巴利森苷及4-HBA等）通過多靶點、多通路機制在抗抑郁領域展現(xiàn)出明確的科學價值與臨床潛力，具體貢獻可聚焦幾個方面展開：（1）調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、DA、NE）水平，改善情緒；（2）提升神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF），支持神經(jīng)元存活與修復；（3）抑制HPA軸過度激活，減少CORT分泌；（4）抗炎、抗氧化應激，減輕神經(jīng)損傷；（5）改善神經(jīng)可塑性，促進神經(jīng)元連接與信號傳遞；（6）調(diào)節(jié)腸道菌群-腦軸功能；（7）抑制神經(jīng)元凋亡，維持細胞穩(wěn)態(tài)；（8）調(diào)控特定miRNA介導的炎癥反應，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。相較于傳統(tǒng)抗抑郁藥物具有多靶點協(xié)同效應、安全性與耐受性良好、中西醫(yī)結(jié)合的協(xié)同價值等潛在優(yōu)勢，天麻“多成分-多通路-多系統(tǒng)”調(diào)控模式為抑郁癥這種復雜性疾病提供了新方向，但其成分協(xié)同效應及關鍵調(diào)控靶點仍需深入研究。

盡管眾多研究已充分證實天麻在抑郁癥治療方面具有重要價值，然而，在其進一步發(fā)展與應用的道路上，依然存在諸多亟待解決的挑戰(zhàn)：（1）提取工藝與質(zhì)量控制體系尚未標準化，導致藥物成分穩(wěn)定性差、療效參差不齊，且存在雜質(zhì)殘留風險；（2）研究多局限于動物和細胞實驗，臨床數(shù)據(jù)匱乏，需推進多中心臨床試驗以驗證療效；（3）雖拓展至腸道菌群等新領域，但缺乏中醫(yī)臟腑協(xié)同理論的系統(tǒng)性探索；（4）活性成分研究集中于天麻素，微量元素、核苷類成分及其相互作用機制亟待深入；（5）多成分及成分協(xié)同比例、多靶點及靶點優(yōu)先級（如BDNF vs NF-κB）、跨通路交互效應尚未明晰，需結(jié)合系統(tǒng)生物學揭示關鍵作用機制。

鑒于上述不足，未來應進一步加強天麻及其活性成分治療抑郁癥的藥理作用機制研究及臨床實踐探索。在藥理作用機制方面，以傳統(tǒng)天麻相關方劑為研究基礎，通過整合系統(tǒng)生物學、合成生物學、網(wǎng)絡藥理學及生物信息學等現(xiàn)代技術，對藥物配伍進行優(yōu)化，深入探究特定活性成分的作用機制，以確認治療效果。這一過程能夠充分發(fā)揮天麻多成分、多靶點的治療特性，進而增強其抗抑郁效果。圍繞天麻中的活性成分（天麻素、巴利森苷及4-HBA等），將其當作先導化合物來開展后續(xù)研究工作。通過深入研究與開發(fā)，有望獲取活性更強的藥性成分，并深入探究其抗抑郁的作用機制，從而為抗抑郁藥物的創(chuàng)新性研發(fā)奠定堅實基礎。在臨床實踐方面，開展多中心臨床試驗，深入研究天麻的抗抑郁作用，精準評價其治療成效，為天麻及其活性成分作為抗抑郁藥物投入臨床實踐提供科學依據(jù)，助力其在臨床實踐中發(fā)揮更大作用。因此，隨著科學技術的不斷深入發(fā)展，天麻及其活性成分在抑郁癥治療方面有望取得突破，為后續(xù)研究提供有價值的參考，同時也為臨床抗抑郁新藥的研發(fā)提供新的方向。

來 源：陳 悅，施輝煌，崔繼哲，李 竹．天麻及其活性成分抗抑郁作用的研究進展：機制、應用及展望 [J]. 中草藥, 2025, 56(15): 5678-5689.