（一）以Met為基礎(chǔ)的二聯(lián)治療

Met主要通過減少肝臟葡萄糖輸出和改善胰島素抵抗從而降低血糖，具有良好的降糖作用和降糖之外的潛在益處，是大多數(shù)無并發(fā)癥/合并癥的T2DM患者控制高血糖的基礎(chǔ)用藥。由于新型降糖藥物聯(lián)合治療的療效和安全性的上市前臨床試驗(yàn)要求以Met作為背景用藥，故Met與其他OAD聯(lián)合治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)豐富，臨床應(yīng)用較為廣泛。不同OAD與Met聯(lián)合治療在降糖效果、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重變化、不良反應(yīng)等方面亦有所不同。

1. Met聯(lián)合SU：SU屬于胰島素促分泌劑，主要通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加內(nèi)源性胰島素水平從而降低血糖。Met聯(lián)合SU可同時(shí)改善胰島素抵抗和胰島素分泌不足。兩者聯(lián)合治療的降糖作用強(qiáng)，但可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重，老年和肝腎功能不全患者尤應(yīng)引起注意。該方案適用于年輕、初診HbA _1c較高、β細(xì)胞功能較好、不伴超重或肥胖的T2DM患者。

SU單藥治療可使HbA _1c降低0.7%~2.0%，平均降幅為1.5%（單藥治療的降糖效果在本共識(shí)中統(tǒng)一采用扣除安慰劑效應(yīng)） ^{［ 10 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合SU可使HbA _1c自基線降低0.5%~1.3% ^{［ 10 ］} 。與Met聯(lián)合TZD相比，Met聯(lián)合SU的降糖療效相當(dāng)，體重增加較少，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)更高 ^{［ 11 ］} 。TOSCA.IT研究表明，對(duì)于Met單藥治療效果不佳的T2DM患者，加用SU或吡格列酮對(duì)主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ^{［ 12 ］} 。CAROLINA研究表明，格列美脲與利格列汀的心血管安全性相似 ^{［ 13 ］} 。

2. Met聯(lián)合GLN：GLN屬于另一類胰島素促分泌劑，主要通過刺激胰島素的早時(shí)相分泌從而降低餐后血糖，故又被稱為餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑。Met聯(lián)合GLN可同時(shí)控制空腹血糖和餐后血糖，但可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重。該方案適用于進(jìn)食時(shí)間不規(guī)律、餐后血糖升高顯著的T2DM患者。

GLN單藥治療可使HbA _1c降低0.5%~1.5% ^{［ 14 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合瑞格列奈可使HbA _1c自基線降低1.16% ^{［ 15 ］} 。與Met聯(lián)合格列美脲相比，Met聯(lián)合瑞格列奈降低HbA _1c療效相當(dāng)，降低餐后血糖效果更優(yōu)，兩種方案的安全性相似 ^{［ 16 , 17 ］} 。Met+瑞格列奈與Met+羅格列酮兩種FDC之間的降糖療效和安全性相似 ^{［ 18 ］} 。

3. Met聯(lián)合AGi：AGi主要通過抑制碳水化合物在小腸上部的消化和吸收從而降低餐后血糖。Met聯(lián)合AGi兼顧空腹血糖和餐后血糖，輕度減輕體重 ^{［ 19 , 20 ］} ，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但增加胃腸道不良反應(yīng)。該方案適用于以進(jìn)食碳水化合物為主、餐后血糖控制差的T2DM患者。使用AGi治療時(shí)，如果出現(xiàn)低血糖，需補(bǔ)充葡萄糖或蜂蜜。

AGi單藥治療可使HbA _1c降低0.5%~0.7% ^{［ 21 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿卡波糖可使HbA _1c自基線降低0.78%，療效非劣于聯(lián)合沙格列汀，兩組低血糖發(fā)生率相似，聯(lián)合阿卡波糖減重效果更優(yōu)，但胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更高 ^{［ 22 ］} 。Met聯(lián)合阿卡波糖還可降低甘油三酯水平 ^{［ 23 ］} 。與Met聯(lián)合瑞格列奈相比，Met聯(lián)合阿卡波糖在改善血糖變異性方面更具優(yōu)勢 ^{［ 24 ］} 。ACE研究顯示，與安慰劑相比，阿卡波糖不增加冠心病合并葡萄糖耐量受損患者的MACE風(fēng)險(xiǎn) ^{［ 25 ］} 。

4. Met聯(lián)合TZD：TZD又稱為胰島素增敏劑，主要通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，從而降低血糖。Met與TZD聯(lián)合可有效改善胰島素抵抗，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但增加體重。該方案適用于存在明顯胰島素抵抗的T2DM患者。TZD使用與水腫、HF及骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，故伴有HF［紐約心臟學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上］、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥或骨折病史的患者禁用。

TZD單藥治療可使HbA _1c降低0.8%~1.5% ^{［ 26 , 27 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合TZD可使HbA _1c自基線降低0.8%~1.2% ^{［ 26 , 27 ］} 。與Met聯(lián)合SU相比，Met聯(lián)合TZD的降糖效果相似，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較小，但體重增加更多 ^{［ 11 ］} 。Met聯(lián)合羅格列酮與Met聯(lián)合西格列汀兩組之間的療效和安全性相似，但后者在體重管理方面更具優(yōu)勢 ^{［ 28 ］} 。IRIS研究顯示，在有缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史伴胰島素抵抗的患者中，與安慰劑相比，吡格列酮可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24% ^{［ 29 ］} 。

5. Met聯(lián)合pan-PPARA：西格列他鈉屬于新型非TZD結(jié)構(gòu)的pan-PPARA。Met聯(lián)合西格列他鈉可改善胰島素抵抗、降低血糖、調(diào)節(jié)血脂。該方案適用于存在明顯胰島素抵抗的T2DM患者。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，西格列他鈉32 mg和48 mg單藥治療分別降低HbA _1c 0.87%和1.05% ^{［ 30 ］} ，療效非劣于西格列汀100 mg ^{［ 31 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合西格列他鈉32 mg和48 mg分別可使HbA _1c自基線降低0.91%和1.14%，并可降低甘油三酯和游離脂肪酸水平，升高高密度脂蛋白膽固醇水平，體重增加、水腫、骨折等不良反應(yīng)發(fā)生率較低 ^{［ 32 ］} 。盡管如此，由于上市時(shí)間較短，故在使用過程中仍需關(guān)注HF和骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的問題。

6. Met聯(lián)合DPP4i：DPP4i通過抑制體內(nèi)二肽基肽酶4對(duì)胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）的快速滅活，使內(nèi)源性GLP-1和GIP水平升高，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，從而發(fā)揮降糖作用。Met聯(lián)合DPP4i兼顧空腹血糖和餐后血糖，安全性和耐受性良好。該方案適用于新診斷T2DM患者的起始聯(lián)合治療，尤其是老年、低血糖風(fēng)險(xiǎn)高或者高劑量Met單藥治療胃腸道不良反應(yīng)明顯的患者。DPP4i治療中曾有發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)（如血管性水腫、剝脫性皮膚損害等），大皰性類天皰瘡的臨床報(bào)道，需加警惕。

DPP4i單藥治療可使HbA _1c降低0.5%~0.9% ^{［ 33 , 34 , 35 , 36 , 37 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合DPP4i可使HbA _1c自基線降低0.5%~1.1% ^{［ 38 ］} 。Met聯(lián)合瑞格列汀100 mg可降低HbA _1c 1.04%，分別降低空腹血糖和餐后血糖1.36和3.42 mmol/L，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重 ^{［ 39 ］} 。Met聯(lián)合DPP4i雙周制劑考格列汀10 mg可降低HbA _1c 0.96%，分別降低空腹血糖和餐后血糖0.96和1.82 mmol/L，療效非劣于Met聯(lián)合利格列汀，安全性和耐受性良好，患者依從性更高 ^{［ 40 ］} 。與Met聯(lián)合SU相比，Met聯(lián)合DPP4i降低HbA _1c和空腹血糖的作用稍弱，降低餐后血糖的作用相似，但在低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重管理方面更具優(yōu)勢 ^{［ 41 , 42 ］} 。多項(xiàng)國際多中心研究表明，新診斷T2DM患者起始低劑量Met聯(lián)合DPP4i治療與高劑量Met單藥治療降糖效果相當(dāng)，但可更持久地維持血糖控制水平，推遲需要強(qiáng)化治療的時(shí)間 ^{［ 43 , 44 , 45 , 46 ］} 。

CVOT研究顯示，在合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或CVD高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中，DPP4i對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)的影響為中性，證實(shí)這類藥物的心血管安全性 ^{［ 47 , 48 , 49 , 50 ］} 。然而，對(duì)于有HF誘發(fā)因素，如感染、貧血、電解質(zhì)紊亂、鹽攝入過量、過度補(bǔ)液等患者，使用沙格列汀應(yīng)謹(jǐn)慎。

7. Met聯(lián)合GLP-1RA：GLP-1RA通過激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖輸出，還可通過延緩胃排空、抑制食欲等機(jī)制，發(fā)揮降糖和減重作用。司美格魯肽片在司美格魯肽的基礎(chǔ)上添加了吸收促進(jìn)劑SNAC（一種修飾的辛酸鈉），SNAC不僅可克服胃酸、胃蛋白酶所致的司美格魯肽降解破壞，還可克服大分子多肽不容易吸收的障礙，促進(jìn)司美格魯肽片在胃內(nèi)吸收進(jìn)入血循環(huán)，從而發(fā)揮其療效。Met聯(lián)合司美格魯肽片不僅具有良好的降糖效果，還可減輕體重、降低血壓、改善血脂譜等。司美格魯肽片具有心血管保護(hù)作用。T2DM合并ASCVD或CKD患者采用該治療方案獲益更大。

PIONEER系列研究表明，司美格魯肽片單藥治療可使HbA _1c降低0.7%~1.6% ^{［ 51 , 52 , 53 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合司美格魯肽片可使HbA _1c自基線降低1.0%~1.6% ^{［ 54 , 55 ］} 。Met聯(lián)合司美格魯肽片14 mg降低HbA _1c幅度優(yōu)于Met聯(lián)合恩格列凈25 mg（1.3%比0.9%） ^{［ 54 ］} 和Met聯(lián)合西格列汀100 mg（1.6%比0.6%） ^{［ 55 ］} ，并且顯著減輕體重。司美格魯肽片最常見的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉和惡心 ^{［ 53 ］} 。

SOUL研究證實(shí)，在T2DM合并ASCVD和（或）CKD患者中，司美格魯肽片可顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%，其中使非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低26% ^{［ 56 ］} 。

8. Met聯(lián)合SGLT2i：SGLT2i可抑制近端腎小管對(duì)葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，從而促進(jìn)尿糖和尿鈉的排泄。SGLT2i兼具降糖、減重、降壓、心腎保護(hù)等作用，不良反應(yīng)主要為泌尿生殖系感染和血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)，其次是血糖正常性糖尿病酮癥酸中毒，短期內(nèi)采用生酮飲食模式干預(yù)的T2DM患者需要特別警惕 ^{［ 57 ］} 。Met聯(lián)合SGLT2i可進(jìn)一步降低血糖、減輕體重，改善心腎結(jié)局。T2DM合并心腎疾病或CVD高風(fēng)險(xiǎn)患者采用該方案治療獲益更多。

SGLT2i單藥治療可使HbA _1c降低0.4%~1.2% ^{［ 58 , 59 , 60 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合SGLT2i可使HbA _1c自基線降低0.5%~1.0% ^{［ 61 , 62 , 63 , 64 , 65 ］} 。與Met聯(lián)合SU相比，Met聯(lián)合SGLT2i的短期（40~50周）降糖作用相對(duì)較弱，但長期（2~4年）的降糖療效更具優(yōu)勢，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低，且可減輕體重、降低血壓 ^{［ 61 , 62 , 63 ］} 。與Met聯(lián)合DPP4i相比，Met聯(lián)合SGLT2i在降低HbA _1c和減輕體重方面更優(yōu)，但增加泌尿生殖系感染風(fēng)險(xiǎn)，兩種方案的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均較低 ^{［ 66 , 67 , 68 , 69 ］} 。

SGLT2i具有心血管和腎臟保護(hù)作用 ^{［ 70 , 71 ］} ，各類結(jié)局研究的具體證據(jù)如下：（1）EMPA-REG OUTCOME ^{［ 72 ］} 和CANVAS ^{［ 73 ］} 研究顯示，恩格列凈和卡格列凈可使T2DM合并ASCVD或CVD高風(fēng)險(xiǎn)患者的MACE風(fēng)險(xiǎn)降低14%，但卡格列凈治療與截肢發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。DECLARE-TIMI 58 ^{［ 74 ］} 和VERTIS CV ^{［ 75 ］} 研究顯示，達(dá)格列凈和艾托格列凈對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)的影響為中性。（2）DAPA-HF研究顯示，達(dá)格列凈可降低射血分?jǐn)?shù)減低性HF患者的心血管死亡或HF惡化復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26% ^{［ 76 ］} ，無論患者是否合并T2DM，其有益效應(yīng)相似。EMPEROR- Reduced和EMPEROR-Preserved研究分別顯示，恩格列凈可降低射血分?jǐn)?shù)減低性HF患者的心血管死亡或HF住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25% ^{［ 77 ］} ，降低射血分?jǐn)?shù)保留性HF患者的心血管死亡或HF住院復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)21% ^{［ 78 ］} ，無論患者是否合并T2DM，其有益效應(yīng)相似。（3）CREDENCE研究顯示，卡格列凈可降低T2DM合并CKD患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)30% ^{［ 79 ］} 。DAPA-CKD研究顯示，達(dá)格列凈可降低伴或不伴T2DM的CKD患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)39% ^{［ 80 ］} 。EMPA-KIDNEY研究顯示，恩格列凈可降低伴或不伴T2DM的CKD患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)28% ^{［ 81 ］} 。

值得注意的是，在估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）<45 ml/（min·1.73m ²）的患者中，SGLT2i的降糖效果顯著減弱 ^{［ 82 , 83 , 84 , 85 , 86 ］} 。盡管如此，從器官保護(hù)的角度，對(duì)于eGFR≥20 ml/（min·1.73m ²）的患者，建議其治療方案中仍保留SGLT2i。

9. Met聯(lián)合GKA：GKA通過提高葡萄糖激酶的活性從而改善血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。Met聯(lián)合GKA兼顧空腹和餐后血糖，安全性和耐受性較好。該聯(lián)合方案適用于病程較短、胰島β細(xì)胞功能較好的患者，可作為新診斷T2DM患者的起始聯(lián)合治療選擇之一。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，GKA多格列艾汀單藥治療24周可降低HbA _1c 0.57%，降低餐后血糖2.33 mmol/L，無嚴(yán)重低血糖事件，未見增加體重 ^{［ 87 ］} 。在Met治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合多格列艾汀可使HbA _1c自基線降低1.02% ^{［ 88 ］} 。病例報(bào)告顯示，在1例經(jīng)過其他多種OAD治療血糖控制不佳的青少年的成人起病型糖尿病患者，使用多格列艾汀治療6個(gè)月可降低HbA _1c水平1.3% ^{［ 89 ］} 。

10. 以Met為基礎(chǔ)的FDC：主要包括Met+SU、Met+TZD、Met+DPP4i、Met+SGLT2i以及正在研發(fā)的Met+DPP4i+SGLT2i等。相較于自由聯(lián)合治療方案，F(xiàn)DC可減少給藥頻率和漏服藥物概率，簡化治療方案；相較于FDC，自由聯(lián)合治療方案有助于個(gè)體化治療，劑量調(diào)整更靈活。FDC可用于下列情況：（1）單藥治療經(jīng)過充分的劑量調(diào)整后血糖控制仍無法達(dá)標(biāo)的T2DM患者；（2）HbA _1c較高需要起始聯(lián)合治療的新診斷T2DM患者；（3）正在服用Met和其他OAD自由聯(lián)合治療但有簡化治療方案需求的T2DM患者。

近年來，多個(gè)Met+DPP4i和Met+SGLT2i的FDC相繼上市，并積累了豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在新診斷T2DM患者中，起始Met聯(lián)合DPP4i治療可使HbA _1c降低1.6%~2.4%，療效顯著優(yōu)于Met單藥治療，且不額外增加低血糖風(fēng)險(xiǎn) ^{［ 90 ］} 。真實(shí)世界研究顯示，由Met和DPP4i自由聯(lián)合治療方案轉(zhuǎn)換為兩者的FDC后，HbA _1c可進(jìn)一步下降0.3% ^{［ 91 ］} 。在新診斷T2DM患者中，起始Met聯(lián)合SGLT2i治療可使HbA _1c降低1.77%~2.08%，療效顯著優(yōu)于Met單藥治療，并且可減輕體重、降低血壓 ^{［ 92 ］} 。

（二）其他OAD的二聯(lián)治療

無論以哪一種OAD起始治療，如果單藥治療血糖控制不佳，均應(yīng)及時(shí)聯(lián)合另一種不同作用機(jī)制的OAD，以實(shí)現(xiàn)患者的血糖盡早安全達(dá)標(biāo)。除了以Met為基礎(chǔ)的二聯(lián)治療外，其他OAD二聯(lián)治療的某些方案也開展了療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。研究顯示，在西格列汀單藥治療血糖控制不佳的患者中，添加達(dá)格列凈可降低HbA _1c 0.9%，減輕體重2.1 kg，但增加泌尿生殖系感染風(fēng)險(xiǎn) ^{［ 93 ］} ；在卡格列凈單藥治療血糖控制不佳的患者中，添加替格列汀可降低HbA _1c 0.94%，不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ^{［ 94 ］} ；在SU單藥治療血糖控制不佳的患者中，添加利格列汀可降低HbA _1c 0.47%，安全性與安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ^{［ 95 ］} ；在格列美脲單藥治療血糖控制不佳的患者中，添加達(dá)格列凈可降低HbA _1c 0.82%、減輕體重2.26 kg，但增加泌尿生殖系感染風(fēng)險(xiǎn) ^{［ 96 ］} ；在吡格列酮單藥治療血糖控制不佳的患者中，添加達(dá)格列凈可降低HbA _1c 0.55%，減輕體重約2 kg，水腫發(fā)生率更低，但泌尿生殖系感染風(fēng)險(xiǎn)更高 ^{［ 97 ］} ；在阿卡波糖單藥治療血糖控制不佳的患者中，添加西格列汀可降低HbA _1c 0.62%，總體安全性良好 ^{［ 98 ］} 。

總之，無論是以Met為基礎(chǔ)的二聯(lián)治療，還是其他OAD的二聯(lián)治療，當(dāng)治療方案中包含SGLT2i或GLP-1RA時(shí)，有助于T2DM患者減輕體重、降低血壓及心腎疾病風(fēng)險(xiǎn)的管理；治療方案中包含SU或TZD時(shí)，可增加體重；治療方案中包含SU時(shí)，可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)治療需求和患者意愿選擇聯(lián)合治療方案，為患者帶來最大程度的獲益。