靶向生物制劑

目前臨床上用于MG 治療的靶向生物制劑主要包括FcRn拮抗劑(艾加莫徳、羅澤利昔珠單抗、 巴托利單抗、尼卡利單抗)、補體抑制劑(依庫珠單 抗、瑞利珠單抗、zilucoplan)、靶向 B 細胞治療(利妥昔單抗、伊奈利珠單抗、泰它西普及貝利尤單抗)和 靶向細胞因子白細胞介素‐6 受體( I L ‐ 6 R )( 托 珠 單 抗 、 薩 特 利 珠 單 抗 ) 。 其中，已經被中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于MG治療的藥物為艾加莫徳、依庫珠單抗、瑞利珠單抗、 羅澤利昔珠單抗及泰它西普(telitacicept)。

    艾 加 莫 德(efgartigimod)為 人IgG1 衍生的 Fc 片段，可與 IgG 競爭性結合 FcRn，從 而阻斷 IgG 再循環(huán)，促進致病性 IgG 的清除。推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性的 GMG 成人 患者。推薦用法:每次 10 mg/kg，靜脈輸注;或每次1 000 mg，皮下注射?？筛鶕颊邆€體狀態(tài)及醫(yī)療 中心的實際情況選擇:方案 1:起始給予 1 個治療周期(每周 1 次，共 4 次)，之后如需鞏固每 2 周 1 次;方 案 2:起始給予 1 個治療周期(每周 1 次，共 4 次)，之 后如需鞏固，間隔 4 周進入下一個治療周期。如患 者癥狀控制穩(wěn)定，3 個周期后可考慮逐漸增加周期間隔。常見不良反應為呼吸道感染，頭痛，尿路感染，感覺異常和肌痛。建議治療期間每周評估MG‐ADL 以評價療效，定期監(jiān)測 IgG 水平。

    羅 澤 利 昔 珠 單 抗(rozanolixizumab)為 靶 向FcRn 的人源化 IgG4 單克隆抗體，推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性或 MuSK 抗 體陽性的 GMG 成人患者。推薦用法:420 mg(患者 體 重 <50 kg)、560 mg(50~100 kg)和 840 mg( ≥ 100 kg)，皮下注射，每周 1 次，6 周為 1 個治療周期。 常見不良反應為頭痛、感染、腹瀉、發(fā)熱、超敏反應以及惡心。

    巴托利單抗(batoclimab)為人源化 IgG1 單克隆抗體。推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性難治性 GMG成人患者。推薦用法:前 4 周每周 1 次輸注 900 mg， 第5周1200mg，之后如需鞏固則每2周給予1 200 mg。最常見的不良反應為頭痛及上呼吸道 感染，最嚴重的不良反應為腦膜炎球菌感染風 險。

    依庫珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，它的作用機制非常獨特。它通過結合C5蛋白，阻止其裂解為C5a和C5b，進而抑制補體復合物C5b-9的形成。這樣就能減少因補體過度激活導致的AChR破壞。接受依庫珠單抗治療前至少 2 周需進行腦 膜炎球菌疫苗接種;疫苗接種之后未滿 2 周即開始 接受本品治療的患者，必須采用抗生素預防性治療直至疫苗接種滿 2 周。

    瑞利珠單抗(ravulizumab)為靶向補體 C5 的人 源化單克隆抗體，其作用機制與依庫珠單抗類似。推薦意見:適用于 AChR 抗體陽性 GMG 成人患 者。推薦用法:根據體重評估具體用藥劑量:當患 者體重為 40~60 kg 時，導入劑量為 2 400 mg，維持 劑量為 3 000 mg;患者體重為 60~100 kg 時，導入劑 量為 2 700 mg，維持劑量為 3 300 mg;患者體重≥ 100 kg 時，導入劑量 3 000 mg，維持劑量 3 600 mg。 每 8 周給藥 1 次。最常見的不良反應為腹瀉和上呼吸道感染。

推薦意見:利妥昔單抗可用于治療新發(fā) MG、難 治性 AChR 抗體陽性 GMG 及 MuSK 抗體陽性 GMG。 推薦用法:500 mg，每 6 個月輸注 1 次。常見不 良反應包括輸液反應、感染(肺炎、帶狀皰疹、病毒 性胃腸炎和膽囊炎)等。需定期監(jiān)測B細胞計 數、IgG、IgM 水平，中性粒細胞計數及其他感染指 標等，有助于判斷疾病復發(fā)以及指導追加給藥。（青 少 年G M G可供選擇）

FcRn拮抗劑

    FcRn具有作為自身免疫性疾病治療靶點的潛力，FcRn靶向藥被認為是自身免疫性疾病的“革命性療法”。

cRn中文全稱為新生兒Fc受體（The neonatal Fc receptor），新生兒Fc受體不僅僅是在新生兒中表達的，據文獻報道，最早對FcRn的研究可追溯到1958年。早期科學家們發(fā)現在胎兒及新生兒時期FcRn在免疫球蛋白從母體轉運至新生兒的過程中發(fā)揮至關重要的作用母體通過胎盤內合胞滋養(yǎng)細胞的FcRn新生兒通過十二指腸和空腸段腸上皮細胞上的FcRn分別完成與IgG結合內吞轉運和釋放過程幫助IgG進入新生兒循環(huán)以產生被動免疫降低早期感染風險。

AChR‐MG(MGFAII~IVa 型) 達標治療

1. 輕‐中度患者，使用膽堿酯酶抑制劑的同時，推薦激素聯合非激素類免疫抑制劑(證據等級:Ia 級，推薦等級:A 級);因激素早期可一過性加重病情，甚至誘發(fā)肌無力危象，推薦小劑量起始，逐漸加量。

上述藥物足量足療程尚未達到 治療目標，或者發(fā)現有疾病活動時則升級為更強效的藥物，如艾加莫德(證據等級:Ia 級，推薦等 級 : A 級 ) 或 依 庫 珠 單 抗 ]( 證 據 等 級 : I a 級 ， 推 薦 等級:A 級)。為達到癥狀快速及持續(xù)緩解或存在激素及非激素類免疫抑制藥物使用禁忌證時，也可早期選擇靶向生物制劑(如艾加莫德、依庫珠單抗) 治療。

盡管依庫珠單抗獲批的適應證是難治性MG，依據其關鍵的III期臨床研究及真實世界研究結果顯示其快速起效，也可用于達標治療。

對于新發(fā)患者(癥狀出現12 個月以內且未接受過免疫治療)，激素聯合利妥昔單抗更有利于在 短時間內(16 周)達到最小疾病表現(證據等級:I b 級 ，推 薦 等 級 :A 級 )。

2.高度活動性 MG(包含難治性 MG)，應在診斷后早期啟動更高療效的治療藥物，推薦使用艾加莫德、依庫珠單抗、利妥昔單抗。若病情短期內迅速加重，建議啟用快速起效療法，如I V I G、血 漿 置 換 、免 疫 吸 附等 ( 證 據 等 級 :I a級，推薦等級:A 級)或艾加莫德 (證據等級:IIb級，推薦等級:B 級)以快速控制癥狀，改善患者 預后。

3.非激素類免疫抑制劑可選擇他克莫司 (證據等級 :I a 級 ， 推薦等級 : A 級 ) 、 M M F ( 證據等級 : II b 級 ， 推薦等級 : B 級 ) 、 硫唑嘌呤 ( 證據等級:Ib 級，推薦等級:A 級)、環(huán)孢素(證據等級:I a 級 ， 推薦等級 : A 級 ) 、 甲氨蝶呤 ( 證 據 等 級 :Ib 級，推薦等級:A 級)、環(huán)磷酰胺(證據等級:I b 級 ，推 薦 等 級 :A 級 )。

維持治療 :若達到治療目標 ，溴吡斯的明可酌情減停(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級);激素減 量至 5~10 mg 維持或者停藥(證據等級:Ib 級， 推薦等級:A 級)，單獨口服非激素類免疫抑制劑或者利妥昔單抗定期輸注維持疾病穩(wěn)定狀態(tài)。非激素類免疫抑制劑每3~6個月減量1次，減至最低劑量長期維持;利妥昔單抗500 mg，每 6 個月輸注1 次(證據等級:IIa 級，推薦等級:B 級)。上述藥物維持時間需依據患者復發(fā)風險、治療相關不良反應 等方面綜合考慮，最終由醫(yī)生和患者來共同決策。 也可根據具體情況繼續(xù)接受艾加莫德或依庫珠單 抗維持治療。

MuSK‐MG的達標治療

1. 為達到快速、持續(xù)緩解，推薦激素聯合非激素類免疫抑制劑 (證據等級:IV級，推薦等級:C 級)或聯合靶向 B 細胞治療(如利妥昔單抗;證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。MuSK‐MG患者需結合臨床實際療效，酌情使用膽堿酯酶抑制劑。

2.對于病情短期內迅速加重的 MuSK‐MG 患者，建議首選血漿置換或IVIG 治療，以快速改善肌無力癥狀 (證據等級:Ia 級，推薦等級:A 級)。

3. 啟動血漿置換或 IVIG 治療時，可序貫糖皮 質激素或靶向生物制劑治療。激素采用快速加量/減量方案，以盡快改善癥狀，達到治療目標(證據等級:Ib 級，推薦等級:A 級)。靶向生物制 劑建議選擇利妥昔單抗
(證據等級:IIb 級，推薦等級 : B 級 )或羅澤利昔珠單抗 ( 證據等級 : I b級，推薦等級:A級)。艾加莫德雖未獲批MuSK‐MG適應證，但III期研究和真實世界研究均包括MuSK‐MG 患者，可作為治療選擇參考。維持治療 :若達到治療目標 ，可使用小劑量糖皮質激素;或小劑量激素聯合非激素類免疫抑制 劑維持治療;也可采用靶向生物制劑維持治療 :如利妥昔單抗 (500mg ，每6個月輸注1 次 )( 證據等級 :II a 級 ，推薦等級:B 級 ) 或艾加莫德 (證據等級:Ib 級，推薦等級:A 級)或羅澤利昔珠單抗 (證據等級:Ib級，推薦等級:A級)。

LRP4‐MG的達標治療

 1.LRP4‐MG患者的治療方法可參考 AChR‐MG患者 ，首 選 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 和( 或 )糖 皮 質 激 素 (證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)2.非胸腺瘤相關的 LRP4‐MG 患者，目前的證 據不支持胸腺切除術的可能獲益，但若在疾病前2 年內具有高疾病活動度，可考慮進行胸腺切除(證據等級:IV級，推薦等級:C 級)。

(四)SNMG 1.SNMG患者的治療方法與 AChR‐MG 患者相 似，對于輕/中度SNMG，除對癥治療外，糖皮質激素和(或)硫唑嘌呤應作為一線治療方法(證 據等級:Ib 級，推薦等級:A 級)。

2.對于激素聯合非激素類免疫抑制劑治療后 仍出現疾病進展的患者，可考慮使用利妥昔單抗(證據等級:IIa 級，推薦等級:B 級)，可能有助于改善患者癥狀。

危象前狀態(tài)(MGFAIVb 型)

危象前狀態(tài)指患者在短期內(≤2 周)出現延髓肌或呼吸肌相關癥狀明顯進展，且符合MGFAIVb型或QMG 延髓肌單項評分為 3 分或呼吸肌評分療;為快速、持久改善癥狀，達到治療目標，建議同2分，或延髓肌+呼吸肌評分≥4 分。

應轉入具有神經肌肉疾病診治經驗的重癥監(jiān)護病房，密切評估呼吸功能，監(jiān)測動脈血氣。盡快 啟用快速起效療法，如IVIG、血漿置換、免疫吸附等 (證據等級:Ia 級，推薦等級:A 級)，或 FcRn拮抗劑等(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)，使 用血漿置換或 FcRn 拮抗劑時需全面評估患者的感 染情況。

肌無力危象(MGFAV型)
指 MG 病情快速惡化，需要立即開放氣道，輔助通氣，MGFA 分型為V型。一旦出現呼吸衰竭 (I型或II型)，應及時氣管插管，正壓通氣。篩查 危象誘因，如是否由感染、手術或使用加重肌無力 的藥物所致，并積極采取相應控制措施(如控制感 染、停用加重病情的藥物等)。機械通氣的患者需 加強氣道護理，定時翻身、拍背、吸痰及霧化，積極 控制肺部感染，逐步調整呼吸機模式，盡早脫離呼吸機。

1.首選 IVIG、血漿置換或免疫吸附，以快速控制癥狀。因上述治療作用維持時間短(如 IVIG為 1~3 個月)，待危象控制后盡快啟動維持治療(證 據等級:Ia 級，推薦等級:A 級)。

2.上述治療療效欠佳時，建議在重癥監(jiān)護病房或已接受插管的患者聯合大劑量甲潑尼龍沖擊治療，有助于減少肌無力危象患者的通氣持續(xù)時間，盡早停用呼吸機 (證據等級:Ib 級，推薦等級:A級);也可使用 FcRn 拮抗劑艾加莫德，迅速改善MG患者癥狀( 證 據 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 。 也有病例報道顯示依庫珠單抗可用于迅速改善肌 無力危象狀態(tài)。

3.由于溴吡斯的明可能增加患者的毒蕈堿樣 反應，增加呼吸道分泌物，故在治療期間可短期停 用溴吡斯的明，避免氣道管理困難，同時可恢復AChR的敏感性。

4.脫機困難的肌無力危象患者(>14 d)，可考 慮按難治性危象使用依庫珠單抗治療(證據等級:IV級，推薦等級:C 級)。

5.出現肌無力危象的患者應進行多學科管理 評估，由多學科團隊從氣道管理、重癥肺炎的監(jiān)測 和預防、身心護理及綜合康復等方面，為 MG 患者 提供高效的個體化治療。

OMG

1.OMG .OMG患者建議首選膽堿酯酶抑制劑對癥治療;為快速、持久改善癥狀，達到治療目標，建議同時聯合免疫抑制治療 (證據等級:IIb 級，推薦 等 級 :B 級 )。

2.糖皮質激素應作為 OMG 基礎免疫治療藥 物 ( 證 據 等 級 : I b 級 ， 推 薦 等 級 : A 級 ) 。 若 糖皮質激素治療無效、不耐受或存在禁忌證時，或患者具有較高的GMG 轉化風險，建議聯合其 他非激素類免疫抑制劑以改善病情，降低繼發(fā) 全身轉化風險[110](證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。

3.除對癥治療外，小劑量糖皮質激素和(或)非 激素類免疫抑制劑應作為防止復發(fā)的維持治療方案 ( 證 據 等 級 :II b 級 ，推 薦 等 級 :B 級 )。

4.非激素類免疫抑制劑可選擇硫唑嘌呤、MMF 、他克莫司或甲氨蝶呤( 證 據 等 級 :II b 級 ，推 薦 等 級 :B 級 )。

5.經評估具有高度 GMG 進展風險的 OMG 患 者也可在出現眼部癥狀 2 年內接受胸腺切除術，可快速緩解癥狀，并可降低發(fā)展為 GMG 的風險 (證據等級:IIa 級，推薦等級:B 級)。
6. 對于病程較長、難治性 OMG(如出現眼球固定 )患 者 ，早 期 大 劑 量 甲 潑 尼 龍 靜 脈 輸 注 (1 000 mg/d)可能更有利于改善 OMG 癥狀，降低激 素劑量(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)，或治療同難治性GMG。

長程管理(隨訪)  推薦意見:建議至少每 3 個月使用 MG‐ADL、QMG和MG‐QOL15等量表評估患者的狀態(tài)，并根 據患者自身情況及治療方案制定個體化的隨訪策略。

特殊MG 患者的治療

一、JMG

JMG是指發(fā)病年齡在18歲之前的MG患者(包 括兒童和青少年)。JMG在我國以眼肌型多見，多 數于 12 歲前發(fā)病，中位發(fā)病年齡約為 6 歲，很少向 全身型轉化，可合并胸腺增生或胸腺瘤(少見)，且 與成人 MG 相比，具有較高的自發(fā)緩解率[114]。因 此，JMG 治療以溴吡斯的明為主，起始劑量建議0.5~1.0 mg/kg，3~4 次/d，可 逐 漸 增 加 到 1.5 mg/kg，5 次/d，單日最大劑量不超過 450 mg，可根據患兒日 常活動時間表酌情調整用藥方案(證據等級:V級，推薦等級:D 級)。在不能達到治療目標時可 添加糖皮質激素及其他非激素類口服免疫抑制劑。 目前糖皮質激素仍是 JMG 最有效的免疫抑制劑，被 用作 JMG 的一線免疫抑制治療(證據等級:IV級，推薦等級:C 級)。

關于糖皮質激素應用于JMG 的治療方案，國內 新近發(fā)表的專家建議推薦增量法，即潑尼松起始劑 量從 0.5 mg·kg-1 ·d-1 開始，根據病情嚴重程度， 每 2~4 周逐漸增加 5~10 mg，最大劑量不超過1.5 mg · kg-1·d-1，單日最大劑量不超過 60 mg。由于 糖皮質激素具有抑制生長發(fā)育的不良反應，應避免 長期使用，若需長期使用，必須采用最低有效劑量 維持，以免影響兒童生長發(fā)育。在糖皮質激素 無效(6~12 個月)、無法降至最低有效劑量或治療 期間出現嚴重不良反應時可應用硫唑嘌呤、MMF、 他克莫司等其他非激素類口服免疫抑制劑(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。除免疫抑制劑外，研究結果顯示血漿置換或IVIG 可用于全身型JMG 的長期維持治療，因此，MG 患兒可定期應用血漿置換或IVIG，作為免疫抑制劑的替代選擇(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。靶向生物制劑也有用于JMG 的國內外研究，如依庫珠單抗在美國獲批用于6歲及以上難治性MG(中國已遞交上市申請）。伴胸腺瘤的JMG 患者應早期行胸腺切除手術 (證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)?，F有的研究證據提示胸腺切除在JMG患者中有一定作用，但 不 作 為 常 規(guī) 推 薦 ( 證 據 等 級 :II a級 ，推 薦 等 級 :B 級 )。 而 對 A C h R 抗 體 陽 性 全 身 型JMG患兒可考慮行胸腺切除術，尤其是青春期后發(fā)病的患者。 此外 ，小 樣 本 量 臨 床 研 究 報 道 利妥昔單抗用于JMG 患者可減少免疫抑制藥物劑量和緩解癥狀，提示具有良好的耐受性和有效性 (證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)，但仍需前瞻性的大樣本量臨床研究予以證實。

二、晚發(fā)型和極晚發(fā)型MG

發(fā)病年齡≥50歲且<65歲的患者稱為晚發(fā)型MG，≥65 歲的 MG 稱為極晚發(fā) MG。老年患者由于 年齡因素及常合并心腦血管疾病、糖尿病、呼吸系 統(tǒng)疾病、腫瘤、骨質疏松等其他疾病，常被誤診或漏 診而延誤 MG 的診治。研究結果顯示老年患者臨 床癥狀較輕，AChR 抗體滴度較低，對藥物治療的反 應性較好，對于老年 MG，建議使用膽堿酯酶抑制劑 聯合硫唑嘌呤，并根據患者個體情況選用糖皮質激素。 此 外 ，也 可 根 據 患 者 情 況 選 用 他 克 莫 司( 證 據 等 級 :II b 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 或 M M F( 證據等級:IV級，推薦等級:C 級)。另有小樣本量臨床研究報道老年MG 患者接受利妥昔單抗后癥狀緩解，且無明顯不良事件發(fā)生，提示利妥昔單抗在老年MG 中具有良好的有效性和安全性 (證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。但仍需前瞻性的大 樣本量臨床研究予以證實。

由于年齡因素，老年患者會出現免疫功能下降 和機體代謝降低，伴隨多種慢性疾病，并可能需要 同時服用多種藥物。因此，老年MG 在臨床治療過 程中，除了重視 MG 的治療外，還需綜合考慮患者 的疾病史和用藥史，謹慎制訂治療方案。

三 、胸 腺 瘤 相 關MG(TAMG)

TAMG患者早期行胸腺切除可顯著改善病情 和減少免疫抑制藥物劑量，被臨床研究證實有效且 安 全 ( 證 據 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 。 胸 腺切除已成為 TAMG 患者(無論 MG 嚴重程度)的 重要治療方式。研究顯示 TAMG 患者在胸腺切除 術后輔助放射治療有助于改善預后，降低肌無力危 象發(fā)生率，提高術后完全緩解率，達到 MMS時間明顯縮短(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。 對于伴有不可切除胸腺瘤的MG患者，多西他賽聯合順鉑化學治療可能有助于 改善癥狀(證據等級:IV級，推薦等級:C 級)。放射治療和化學治療 也已被國內共識推薦用于 TAMG 患者未能完全切 除腫瘤的術后治療。

此外，靶向生物制劑應用于TAMG 在有限的臨床研究中顯示出治療潛力，但仍需進一步的臨床證據支持。既往標準治療控制不佳的TAMG 患者在接受艾加莫德聯合免疫抑制治療后臨床癥狀快速緩解，可在短時間內行胸腺切除手術(證據等級:IIb 級，推薦等級:B 級)。另有研究報道，難治性TAMG 患者應用依庫珠單抗能有效緩解癥狀，減少激素劑量( 證 據 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B級)。利妥昔單抗單藥治療顯著改善伴胸腺瘤的新術或 CAR‐T 細胞療法也可改善難治性 MG患者的癥狀，但仍需大樣本臨床研究證實。發(fā)GMG 患者的臨床癥狀，減少膽堿酯酶抑制劑的用 量 ( 證 據 等 級 :IV 級 ，推 薦 等 級 :C 級 )。

四、難治性MG

10%~20%的 MG 患者對常規(guī)免疫治療藥物反 應欠佳，不能耐受藥物不良反應或有使用禁忌證， 或病情易反復，需要定期給予補救治療，難以達到 治療目標，被稱為難治性 MG[142]。目前，依庫珠單 抗、利妥昔單抗及艾加莫徳等靶向生物制劑已被臨 床研究證實對 MG(包括難治性 AChR‐MG、MuSK‐MG 或 SNMG)有效且安全，已被國外指南/共 識推薦用于難治性 MG 的治療。真實世界 研究結果顯示托珠單抗可改善難治性 MG 癥狀及 減少激素劑量，且安全性良好。此外，胸腺切除術或 CAR‐T 細胞療法也可改善難治性 MG患者的癥狀，但仍需大樣本臨床研究證實。因此，對于難治性AChR‐MG，建議首選依庫珠單抗 (證據等級:Ia 級，推薦等級:A 級)，也可考慮 艾 加 莫 徳( 證 據 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B級)，利妥昔單抗(證據等級:IIa 級，推薦等級:B級 ) ， 托 珠 單 抗( 證 據 等 級 : II b 級 ， 推 薦 等 級 : B級)、胸腺切除 (證據等級:IV級，推薦等級:C 級)或CAR‐T 細胞療法。對于難治性 MuSK‐MG、LRP4‐MG或血清陰性 MG，可考慮利妥昔單抗治療( 證 據 等 級 : II a 級 ， 推 薦 等 級 : B 級 ) 。 對 上 述治療均無效的難治性MG，可考慮自體造血干細胞移 植( 證 據 等 級 : IV 級 ， 推 薦 等 級 : C 級 ) 、 環(huán) 磷 酰(證據等級：IIb級，推薦等級:B 級)或硼替佐米 ( 證 據 等 級 :IV 級 ，推 薦 等 級 :C 級 )。

五、MG 合并妊娠

多數女性MG 患者在妊娠期病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式，部分患者可能在妊娠期出現癥狀惡化。溴吡斯的明和糖皮質激素相對安全，可以在孕期及產后使用;硫唑嘌呤被臨床研究證實相對安全，但少部分專家不推薦妊娠期間使用硫唑嘌呤。而甲氨蝶呤、MMF 和環(huán)磷酰胺具有致畸作用，應避免使用，其中備孕前6 周開始避免使用MMF，備孕前 3 個月開始避免使用環(huán)磷酰胺，備孕前6 個月開始避免使用甲氨蝶呤。IVIG和血漿置換是妊娠期相對安全的治療方法，可用于肌無力危象。環(huán)孢素和他克莫司無明顯致畸作用，但其與妊娠糖尿病和高血壓、早產及低體重新生兒風險增加相關，使用期間需進行密切監(jiān)測。依庫珠單抗在AChR 抗體陽性難治性 GMG 孕婦中療效良好，用藥期間孕婦的MG 癥狀無惡化且分娩的新生兒身體健康，但由于臨床證據尚不充分，建議在權衡風險獲益后使用。

妊娠子癇不推薦使用硫酸鎂，因其可阻斷神經肌肉接頭信號傳導，增加肌無力風險，推薦使用巴 比妥類藥物。MG 孕婦分娩時提倡自然分娩，應 在有產科指征的情況下再選擇剖宮產。無論是經 陰道分娩還是剖宮產，產婦均應避免使用可能引起 呼吸抑制的麻醉鎮(zhèn)痛藥物。MG 母親分娩的新生兒 可能出現短暫性肌無力，常表現為吸吮力弱、喂食 及吞咽困難、四肢肌張力減弱、哭聲無力、動作減少 等，故產后應嚴密觀察，一旦發(fā)生立即轉移至新生 兒監(jiān)護室。新生兒需進行至少 3 d 的肌力監(jiān)測;除 了呼吸外，還應特別注意新生兒的吸吮、吞咽和哭泣情況。大多數新生兒肌無力癥狀非常輕微，無需 特殊治療，若癥狀加重，建議進行IVIG 或血漿置換 以快速緩解癥狀。

MG患者在產后仍建議采用母乳喂養(yǎng)，不建議服用 MMF、甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺這些藥物的母親 進行母乳喂養(yǎng)。低和中劑量的糖皮質激素、硫 唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素及其相關代謝物在母乳 中的濃度非常低，MG 患者在哺乳期仍可繼續(xù)服 用。利妥昔單抗在母乳中的濃度比母體血清中 的濃度低 200~300 倍，可用于哺乳期 MG 患者的治 療。無論是否處于哺乳期，MG 患者產后 MG急性加重均可使用 IVIG 或血漿置換進行治療。

六、免疫檢查點抑制劑相關MG(ICIs‐MG)

免疫檢查點抑制劑(ICIs)主要通過激活并促進T細胞抗腫瘤免疫，從而殺傷腫瘤細胞，包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4)抑制劑(伊匹木單抗)、程序性死亡受體 1(PD‐1)抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗等)及程序性死亡配體1(PD‐L1)抑制劑( 度伐利尤單抗 、阿替利珠單抗等 )。ICIs ‐ MG包括腫瘤患者使用 ICIs后新發(fā)的MG以及原有MG病情加重或復發(fā)，可同時合并肌炎和(或)心肌炎。ICIs‐MG 常發(fā)生在 ICIs 治療早期(2 周)，其臨床表 現與原發(fā)性 MG 類似，常見為上瞼下垂、復視、四肢無力、吞咽困難及呼吸困難，但病情更重，肌無力進 展更迅速(達 MGFAIV型及以上)，肌無力危象發(fā)生 率高。研究結果顯示:ICIs‐MG 接受大劑量糖皮 質激素沖擊聯合 IVIG 或血漿置換治療可有效緩解 癥狀。1 例合并肌炎和心肌炎的 AChR 抗體陽 性的 ICIs‐MG 患者使用依庫珠單抗后的肌力和心 功能改善;另一例既往 AChR 抗體陽性的 MG 患 者在接受 ICIs 治療后加重的患者應用依庫珠單抗 后 MG 癥狀明顯緩解，且未停用 ICIs。1 例傳統(tǒng) 免疫抑制劑治療無效的 ICIs‐MG 患者在使用利妥昔單抗后癥狀明顯改善。

ICIs‐MG應盡早啟動治療，推薦大劑量糖皮質 激素沖擊聯合 IVIG 或血漿置換(證據等級:IIIa 級， 推薦等級:B 級)，建議早期評估是否伴發(fā)肌炎和(或)心肌炎。傳統(tǒng)免疫治療反應欠佳的ICIs‐MG 可 嘗試依庫珠單抗(證據等級:IV級，推薦等級:C 級) 和利妥昔單抗(證據等級:IV級，推薦等級:C 級)。

MG患者慎用的藥物

許多藥物與MG 惡化相關，如泰利霉素、氟喹 諾酮類、肉毒毒素、大環(huán)內酯類、普魯卡因胺、β 受 體阻滯劑、他汀類、含碘造影劑等，在臨床實踐中應 慎用或盡量避免使用;但當藥物對患者的治療很重 要時，臨床醫(yī)生應判斷藥物的風險獲益比，酌情使 用。若需合并用藥，建議治療前根據患者的病史和 實驗室檢查結果，評估不良風險，治療中嚴格監(jiān)測 相關指標，以免造成嚴重后果。糖皮質激素誘發(fā)的MG 加重發(fā)生率約為 33.3%，用藥前 2 周最易發(fā)生。