中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會皮膚病與皮膚美容分會

通信作者：張學(xué)軍，Email：ayzxj@vip.sina.com

【摘要】隨著近年皮膚病學(xué)研究的發(fā)展，一些新型生物制劑及小分子靶向藥物逐漸用于皮膚病治療，顯示出較好的療效，尤其是在復(fù)雜及難治性皮膚病的治療方面發(fā)揮了積極作用。如何將靶向治療合理、有效、安全地用于皮膚病的治療已經(jīng)成為臨床工作中備受關(guān)注的問題。為此，中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會皮膚病與皮膚美容分會組織相關(guān)專家依據(jù)國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)和臨床指南共識，結(jié)合中國皮膚病患者的特點(diǎn)，通過多次深入討論和修改制訂本共識，按照疾病分類，從生物制劑及小分子靶向藥物的臨床應(yīng)用原則、治療方案等方面為臨床醫(yī)生提供具體的指導(dǎo)意見。

【關(guān)鍵詞】皮膚疾?。恢委?；靶向藥物；生物制品；化學(xué)制品；專家共識

靶向治療是利用生物制劑及小分子靶向藥物對疾病特有的發(fā)病機(jī)制、通路進(jìn)行抑制或阻斷從而達(dá)到治療效果。相對于傳統(tǒng)藥物特異性差、治療療效差異大、不良反應(yīng)多等特點(diǎn)，靶向治療藥物可靶向疾病特有的細(xì)胞因子、核酸片段等，選擇特異性強(qiáng)，毒性相對小，治療效果精準(zhǔn)明顯，不良反應(yīng)少［1］。靶向藥物包含化學(xué)制劑（小分子化合物）和生物制劑（小分子多肽與大分子抗體）兩大類。為了更好地指導(dǎo)皮膚科醫(yī)生規(guī)范使用生物制劑及小分子靶向藥，促進(jìn)中國皮膚科醫(yī)生在皮膚病靶向治療方面與國際接軌，中國醫(yī)學(xué)裝備協(xié)會皮膚病與皮膚美容分會組織相關(guān)專家，依據(jù)各種生物制劑臨床或真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)、近年國內(nèi)外發(fā)表的生物治療指南或?qū)＜夜沧R以及編寫的專家臨床經(jīng)驗(yàn)，歷經(jīng)多次討論修改，制訂皮膚病靶向治療中國專家共識，本共識按照疾病分類進(jìn)行分別闡述。

本共識主要供皮膚科及相關(guān)學(xué)科的醫(yī)生、科研工作者使用。隨著生命科學(xué)理論與技術(shù)的快速發(fā)展，新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及不同類型的靶向藥物在不斷涌現(xiàn)。在共識編寫的過程中，編寫組成員最大程度考慮了該共識完成時(shí)與當(dāng)前知識水平相適應(yīng)的信息。同時(shí)，編寫組嚴(yán)格控制甄別取舍相關(guān)知識的標(biāo)準(zhǔn)，但靶向藥物應(yīng)用于臨床時(shí)間較短，本共識推薦的部分藥物證據(jù)等級低，難免存在不足之處，敬請讀者不吝指正，并鼓勵(lì)讀者不斷獲取該領(lǐng)域的新進(jìn)展。文中涉及的相關(guān)靶向藥物治療過程中的監(jiān)測及隨訪等信息請參考藥品使用說明書。本共識依據(jù)國內(nèi)外食品藥品監(jiān)督管理局獲批適應(yīng)證情況、已發(fā)表的指南/共識、臨床或真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)及編寫的專家臨床經(jīng)驗(yàn)制定推薦強(qiáng)度分級：推薦等級A，具有高質(zhì)量證據(jù)支持，推薦程度強(qiáng)；推薦等級B，具有良好證據(jù)支持，推薦程度中等；推薦等級C，具有較弱證據(jù)支持，推薦程度弱。

一、紅斑鱗屑性皮膚病

（一）銀屑?。?/span>psoriasis）

銀屑病是一類免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性皮膚病，其分型包括尋常型、關(guān)節(jié)病型、膿皰型和紅皮病型4型，尋常型中斑塊狀銀屑病最為常見。銀屑病的治療方案需要根據(jù)疾病分型、分期（進(jìn)展期、穩(wěn)定期和消退期）和分級（輕、中、重度）進(jìn)行選擇。治療主要包括外用藥物、光療、系統(tǒng)藥物、中醫(yī)藥等。輕中度患者推薦局部外用藥物及光療，中重度患者推薦使用的傳統(tǒng)藥物包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、維A酸類、環(huán)孢素（cyclosporin A，CSA）等。治療原則為規(guī)范、安全、個(gè)體化［2］。

目前研究已明確顯示IL-23/Th-17軸在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起主導(dǎo)作用［3-4］。多種生物制劑在治療中重度、難治性及特殊類型銀屑病方面發(fā)揮積極而有效的作用，逐漸成為治療銀屑病的主要系統(tǒng)用藥。此外，多種小分子靶向藥物如磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE-4）、Janus激酶（JAK）抑制劑也逐漸應(yīng)用于銀屑病的治療［5］。表1匯總了國內(nèi)外獲批用于銀屑病治療的靶向藥物。

（二）毛發(fā)紅糠疹（pityriasis rubra pilaris，PRP）

PRP是一種少見的慢性炎癥性丘疹鱗屑性皮膚病，病因和發(fā)病機(jī)制不明，目前普遍認(rèn)為其發(fā)病與遺傳、維生素A代謝紊亂、感染等有關(guān)［7］。常規(guī)治療包括系統(tǒng)應(yīng)用維A酸類藥物、MTX、CSA，外用糖皮質(zhì)激素（簡稱激素），以及物理治療等，但效果并不理想，且起效緩慢。

生物制劑如TNF-α抑制劑英夫利西單抗（IFX）、依那西普、阿達(dá)木單抗（ADA）和IL-12/23抑制劑如烏司奴單抗等治療PRP療效較好，多數(shù)難治性PRP可以獲得緩解［8］，傳統(tǒng)治療難以取得滿意療效時(shí)可考慮使用，用法用量可參考銀屑病章節(jié)。生物制劑可單獨(dú)或與傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合治療PRP，聯(lián)合治療主要包括口服阿維A、MTX和局部或系統(tǒng)應(yīng)用激素。

（三）扁平苔蘚（lichen planus，LP）

LP是一種發(fā)生于皮膚、毛囊、黏膜和指（趾）甲的常見的病因不明的慢性炎癥性疾病，有3種主要亞型：皮膚型、黏膜型和附屬器型。皮膚LP通常呈自限性，超過50%的患者在6個(gè)月內(nèi)痊愈，高達(dá)85%的患者在18個(gè)月內(nèi)痊愈［9］。相比之下，黏膜型LP通常是慢性的，可能對治療無效［10］。目前的一線治療是局部和/或系統(tǒng)應(yīng)用激素。此外，免疫抑制劑常用于激素治療不敏感或禁忌者。

JAK/STAT通路是多種炎癥細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要通路［11］，其在LP皮損中顯著上調(diào)，托法替布通過抑制JAK1/3-STAT通路，從而抑制γ干擾素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和CD8⁺細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞募集達(dá)到治療效果［12-13］。目前，對于托法替布在LP中應(yīng)用的認(rèn)識多來自病例報(bào)告及病例系列研究，在累及皮膚、黏膜、頭皮、指甲的LP病例中應(yīng)用托法替布可使病情都得到顯著改善［14-17］，傳統(tǒng)治療無法取得滿意療效時(shí)可考慮使用，使用方法：成人患者5mg每天2次口服。

IL-17/IL-23軸在許多慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，一些研究表明LP患者血清、皮膚或黏膜中IL-17/IL-23水平升高以及外周血和皮損中Th17細(xì)胞數(shù)量增加，其可能與LP的發(fā)病機(jī)制有關(guān)［18-23］。因此，抑制IL-17/IL-23可能會對LP有積極的治療效果。目前，對于抗IL-17/IL-23藥物在LP中的應(yīng)用多來自病例報(bào)告［24-25］。

除此之外，PDE-4抑制劑［26］、CD20抑制劑［27］和TNF-α抑制劑［28］等對LP也有一定的治療效果。

二、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病

（一）藥物性皮炎（drug eruption）

藥物性皮炎指藥物經(jīng)注射、內(nèi)服、吸入等途徑進(jìn)入人體后引起的皮膚、黏膜及其附屬器的炎癥反應(yīng)［29-30］。臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)嚴(yán)重程度可分為普通型（如固定性藥疹、發(fā)疹型藥疹、蕁麻疹型藥疹、多形紅斑型藥疹等）及重癥型［如Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）、藥物超敏反應(yīng)綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病等］［31］。其首要治療措施是停用可疑致敏藥物，其后需根據(jù)病情輕重選擇治療方式。輕癥患者可考慮使用抗組胺藥、維生素C及鈣劑等。重癥患者則須考慮使用激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、血漿置換等治療，同時(shí)可根據(jù)合并癥加用抗感染治療及支持治療［29-30，32］。

臨床研究中已發(fā)現(xiàn)多種靶向藥物（如TNF-α抑制劑、JAK抑制劑、抗IL-17單抗、抗IgE單抗）可用于治療不同類型的重癥藥疹，但多數(shù)為個(gè)案報(bào)道。目前，僅TNF-α抑制劑被國內(nèi)專家共識推薦治療SJS/TEN［32］。

綜合相關(guān)文獻(xiàn)，我們認(rèn)為TNF-α抑制劑中的IFX和依那西普可應(yīng)用于SJS/TEN患者，尤其是有合并癥不能耐受大劑量激素治療或者常規(guī)治療效果不佳的SJS/TEN患者。推薦的使用方法為：①IFX單劑5mg/kg，靜脈滴注（推薦等級：B）；②依那西普25mg或50mg（體重＞65kg）每周2次，皮下注射，連續(xù)使用至皮疹好轉(zhuǎn)、原有治療如激素減量后，可考慮停用（推薦等級：B）。

（二）特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）

AD是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，其臨床特征是劇烈瘙癢和反復(fù)出現(xiàn)濕疹性皮損。AD的治療采用綜合治療策略和階梯治療的方式，即根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度選擇適宜的抗炎療法。中重度AD患者經(jīng)過局部治療控制不佳，或皮損反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，往往需要啟用系統(tǒng)治療。傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療藥物主要為免疫抑制劑［包括CSA、MTX、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）等］和系統(tǒng)用激素等，但絕大多數(shù)都屬于超適應(yīng)證用藥，且免疫抑制劑的終末器官毒性和潛在的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)限制這類藥物在臨床的長期使用。

新型靶向藥物包括生物制劑和小分子藥物，對局部治療抵抗的中重度AD患者發(fā)揮著越來越大的作用，與傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療藥物相比，這些新的生物療法顯示出更好的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，而這些藥物的治療效果也有助于我們更深入地理解AD錯(cuò)綜復(fù)雜的免疫學(xué)機(jī)制。表2匯總了目前用于AD治療的新型靶向藥物相關(guān)信息。

安全性方面，巴瑞替尼、阿布昔替尼、烏帕替尼等JAK抑制劑均被美國食品藥品管理局（FDA）給予黑框警告，包括：①發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重細(xì)菌、真菌、病毒和機(jī)會性感染導(dǎo)致住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括結(jié)核；②患者的全因死亡率較高；③可能發(fā)生惡性腫瘤；④心血管死亡、心肌梗死和卒中發(fā)生率較高；⑤可能形成血栓等。

（三）慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）

CU是指風(fēng)團(tuán)每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時(shí)間>6周［34］，包括慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）和慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹（chronic induced urticaria，CIndU）。目前，標(biāo)準(zhǔn)劑量或更換、增加至2~4倍標(biāo)準(zhǔn)劑量及聯(lián)合使用第二代H1抗組胺藥依然作為CU治療的一線和二線方案，抗組胺藥無效的患者，推薦使用雷公藤、CSA、激素、奧馬珠單抗（OMZ）及光療［35］。

OMZ是唯一在中國獲批治療CU的靶向藥物，適用于H1抗組胺藥治療后仍有癥狀的成人和青少年（12歲及以上）CSU患者（推薦等級：A）。使用方法：每4周1次皮下注射150mg或300mg，最大劑量為每2周1次皮下注射600mg。有研究表明OMZ對于CIndU如皮膚劃痕癥和寒冷性及日光性蕁麻疹也有效，其還能用于膽堿能性蕁麻疹、延遲壓力性蕁麻疹、熱性蕁麻疹、水源性蕁麻疹和蕁麻疹性血管炎［36］。也有研究顯示，對CSU、CIndU和兩者皆有的患者，OMZ治療效果和起效速度相當(dāng)［37］。

OMZ在特殊人群CU中的應(yīng)用建議如下。（1）兒童與青少年：對于6~12歲患兒，基于OMZ已充分證明在該年齡段人群中的安全性，可在與監(jiān)護(hù)人充分討論并獲得知情同意后，根據(jù)臨床需求謹(jǐn)慎選擇；對于6歲以下患兒，Netchiporouk等［38］報(bào)告4例使用OMZ治療CU的兒童，4歲和5歲的患兒每月接受150mg劑量，而10歲和16歲患者每月接受300mg劑量，這4例患者均獲得完全緩解，未報(bào)告不良事件。（2）妊娠期及哺乳期婦女：一項(xiàng)前瞻性研究納入250例在妊娠前8周內(nèi)或妊娠期間因過敏性哮喘使用過OMZ的婦女，未發(fā)現(xiàn)OMZ對胎兒或新生兒產(chǎn)生不良影響。本共識推薦可根據(jù)實(shí)際情況對有臨床需求的妊娠期或哺乳期婦女進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益分析，在充分知情同意情況下，可考慮使用OMZ。（3）老年患者：老年（>65歲）患者使用OMZ的數(shù)據(jù)有限，尚無證據(jù)表明老年患者的使用劑量與65歲以下的成人患者有差異［39］。

（四）結(jié)節(jié)性癢疹（prurigo nodularis，PN）

PN是慢性癢疹的一種亞型，是一種慢性、嚴(yán)重瘙癢性皮膚疾病，臨床特征為淡紅色至鮮紅色結(jié)節(jié)，表面角化明顯，可見表皮剝蝕及結(jié)痂［40］。

目前PN一般治療包括外用保濕潤膚劑、尋找病因、治療基礎(chǔ)疾病及心理支持等，針對潛在的免疫和神經(jīng)失調(diào)的治療方法包括外用藥物、光療、系統(tǒng)神經(jīng)調(diào)節(jié)治療和系統(tǒng)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物［41-43］。目前，一些治療PN的靶向藥物已獲批或正處于臨床試驗(yàn)階段，主要是針對Th2型炎癥的生物制劑及小分子靶向藥物，如抗IL-4/IL-13、IL-31、抑瘤素M（oncostatin M，OSM）和IgE等的單克隆抗體，酪氨酸激酶KIT受體抑制劑和JAK抑制劑［41-43］。

1.度普利尤單抗：2022年9月度普利尤單抗在美國獲批用于治療成人PN，2023年9月中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)適用于成人中度至重度PN患者（推薦等級：A）。使用方法：首次600mg皮下注射，此后每2周1次皮下注射300mg。長期耐受性良好，常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）是鼻咽炎、結(jié)膜炎、皰疹感染、頭暈、肌痛和腹瀉。

2.奈莫利珠單抗：奈莫利珠單抗是一種人源化抗人IL-31受體α單克隆抗體，抑制IL-31與其受體結(jié)合。2019年11月，奈莫利珠單抗治療PN相關(guān)瘙癢已獲得FDA突破性藥物的資格。奈莫利珠單抗治療中重度PN的Ⅱ期多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)現(xiàn)已完成，在基線、第4周和第8周皮下注射奈莫利珠單抗（0.5mg/kg），結(jié)果顯示，在單次皮下注射后第4周，奈莫利珠單抗治療組瘙癢癥狀改善53%，安慰劑組為20.2%［44］。2024年8月FDA正式批準(zhǔn)其適用于成人PN（推薦等級：C）。

（五）慢性光化性皮炎（chronic actinic dermatitis，CAD）

CAD是以在曝光和非曝光部位出現(xiàn)慢性、持續(xù)性炎癥性皮損、光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應(yīng)、光敏性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增多癥，病譜的兩端分別是光敏性皮炎和光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增多癥。局部治療主要有外用激素和外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。對于病情較重或外用藥物效果不佳的患者，可以使用系統(tǒng)藥物，如煙酰胺、羥氯喹、沙利度胺等。在急性期，可加用小劑量激素或免疫抑制劑。

國內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道CAD患者接受度普利尤單抗治療后癥狀明顯緩解［45-47］，具有良好安全性［46］。使用方法：推薦成人患者使用本品的初始劑量為600mg，繼以每2周或每月1次300mg，皮下注射（推薦等級：C）。

三、大皰性皮膚病

（一）尋常型天皰瘡（pemphigus vulgaris，PV）

PV是一種少見的由自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性大皰性皮膚病，臨床表現(xiàn)為皮膚和黏膜表面水皰、大皰、糜爛等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至可能危及生命。PV的傳統(tǒng)治療包括激素、免疫抑制劑、IVIG及免疫吸附等。

利妥昔單抗（rituximab，RTX）是一種靶向CD20的單克隆抗體，2018年被FDA批準(zhǔn)治療PV，成為首個(gè)也是截至2024年8月唯一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于治療PV的靶向藥物，適用于成人中度至重度PV（推薦等級：B）。RTX能夠通過消除自身反應(yīng)性Ｂ細(xì)胞和下調(diào)特異性CD4⁺輔助Ｔ細(xì)胞等作用，減少PV患者致病性抗體的產(chǎn)生，從而起到治療作用［48］。使用方法：目前常用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方案，RTX1000mg，分2次靜脈輸注，間隔2周?？梢愿鶕?jù)患者臨床癥狀控制及血清學(xué)情況在6~12個(gè)月時(shí)再次給藥以獲得長期緩解。

（二）大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）

BP是最常見的自身免疫性大皰性疾病，主要累及老年人，兒童和青少年罕見，臨床上以軀干、四肢出現(xiàn)張力性大皰為特點(diǎn)。BP的治療須根據(jù)患者的臨床情況和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化指導(dǎo)。局部和系統(tǒng)應(yīng)用激素是BP的主要治療方法［49］。此外，針對BP發(fā)病機(jī)制中特異性靶點(diǎn)的生物制劑也已成為BP的重要療法。

1.RTX：歐洲皮膚病與性病學(xué)會指南建議RTX作為BP的三線治療［50-51］。目前RTX用于BP治療劑量尚未確定，多采用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方案（1000mg分2次靜脈輸注，間隔2周）和淋巴瘤方案（375mg/m²體表面積，每周1次，連續(xù)4周）［52-53］，研究表明這兩種方案治療BP，療效無明顯差異［53］。RTX可作為難治性BP的三線治療選擇（推薦等級：B），同時(shí)RTX和激素的聯(lián)合治療可在減少激素劑量且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率的基礎(chǔ)上，顯著提高患者的完全緩解率。

2.度普利尤單抗：度普利尤單抗不僅阻斷IL-4和IL-13介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且還抑制嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL-31［54］。研究顯示，度普利尤單抗可成功用于治療難治性BP，特別是用于緩解難治性瘙癢［55］。難治性BP患者采用AD用藥方案，即首次皮下注射度普利尤單抗600mg，然后每2周皮下注射300mg（推薦等級：C），但部分患者只能部分控制病情，因此用藥頻率大多改為每周1次，且每周治療的頻率似乎更有利于緩解［56］。

3.OMZ：OMZ可以阻止IgE與肥大細(xì)胞和其他效應(yīng)細(xì)胞上的FcεRⅠ相互作用，通過結(jié)合到游離IgE的Fc區(qū)域來減少炎癥介質(zhì)的釋放，下調(diào)FcεRⅠ表達(dá)并解離IgE-FcεRⅠ復(fù)合物。2009年OMZ首次成功治療1例難治性BP患者［57］。共16篇病例報(bào)道報(bào)告OMZ治療難治性BP的療效，結(jié)果顯示大多數(shù)患者可受益于OMZ治療（皮下注射300mg/次，每4周1次）（推薦等級：C），維持時(shí)間各不同（長達(dá)18個(gè)月），并且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［58-59］。在目前的病例報(bào)告中，RTX和OMZ治療難治性BP顯示了積極的治療結(jié)果，但其療效和安全性尚需在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中證實(shí)。

對于常規(guī)治療抵抗的患者來說，生物制劑是新的治療選擇。RTX、OMZ和度普利尤單抗已成功應(yīng)用于臨床，且針對不同機(jī)制的新生物制劑的臨床試驗(yàn)已逐步開展，例如美泊利單抗、烏司奴單抗、柏替木單抗、貝那利珠單抗、艾朵利單抗、BIVV009（sutimlimab）等，其中鑒于Ⅰ期試驗(yàn)的成功，F(xiàn)DA于2017年8月將BIVV009指定為BP的孤兒藥［60］。

（三）獲得性大皰性表皮松解癥（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）

EBA又稱表皮松解型類天皰瘡，是一種慢性、自身免疫性大皰性皮病，臨床表現(xiàn)為水皰、大皰及黏膜損害。EBA的傳統(tǒng)治療藥物主要包括系統(tǒng)應(yīng)用激素、免疫抑制劑（主要包括CSA、MTX、MMF、環(huán)磷酰胺、AZA、秋水仙堿及氨苯砜等）及IVIG等。

RTX在EBA患者中也取得很好的療效［61-62］。傳統(tǒng)藥物治療效果不佳或治療后反跳的EBA患者可能對RTX治療更加敏感（推薦等級：C）。使用方法：RTX治療EBA以淋巴瘤及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案為主。淋巴瘤方案為375mg/m（2體表面積），每周1次，連續(xù)4周。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方案為第1天和第15天給藥，給藥劑量為500mg/次（低劑量方案）或1000mg/次（高劑量方案）［63］。上述兩種治療方案對EBA均有較好的療效，但研究顯示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與自身免疫性大皰病中的B細(xì)胞生物學(xué)行為模式更為相似［64-65］，所以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方案運(yùn)用得更多。

（四）副腫瘤性天皰瘡（paraneoplastic pemphigus，PNP）

PNP是一種罕見的自身免疫性大皰性疾病，多種惡性腫瘤及淋巴增生性疾病與PNP相關(guān)［66］。PNP治療反應(yīng)差，患者常死于合并癥，如肺部受累的呼吸衰竭。

目前臨床上用于治療PNP的靶向生物制劑主要為抗CD20的單克隆抗體，如RTX、奧妥珠單抗［67］?？笴D20單抗用于治療PNP主要為個(gè)案報(bào)道，其中以RTX報(bào)道最多，部分患者經(jīng)RTX治療后PNP可成功控制，且得到長期良好預(yù)后，但部分文獻(xiàn)報(bào)道患者對其治療反應(yīng)不佳［67-69］。奧妥珠單抗為第3代Fc段經(jīng)修飾的Ⅱ型CD20單抗，具有更強(qiáng)的直接B細(xì)胞殺傷效應(yīng)，目前有文獻(xiàn)報(bào)道奧妥珠單抗聯(lián)合苯達(dá)莫司汀可成功治療與濾泡性淋巴瘤相關(guān)的PNP及閉塞性細(xì)支氣管炎患者［70］。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道用抗CD52單克隆抗體阿侖珠單抗（alemtuzumab）治療PNP，該單抗可同時(shí)靶向T和B淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并抑制淋巴細(xì)胞增生［66］。使用方法：RTX及奧妥珠單抗用于治療PNP的方案與其在相應(yīng)血液系統(tǒng)腫瘤中治療的推薦方案一致。RTX成人劑量建議375mg/m²體表面積，靜脈滴注，每周1次，連續(xù)4周；奧妥珠單抗建議1g/次，每28天1次，靜脈滴注，共6次，同時(shí)應(yīng)根據(jù)患者是否合并血液系統(tǒng)腫瘤及其病情進(jìn)行療程調(diào)整及聯(lián)合化療或其他藥物治療，如經(jīng)苯達(dá)莫司汀治療，濾泡性淋巴瘤達(dá)到完全或部分緩解的PNP患者繼續(xù)接受奧妥珠單抗（1000mg）單藥維持治療每2月1次，直至疾病進(jìn)展或最長2年。

四、結(jié)締組織病

（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）

SLE是一種以免疫系統(tǒng)異常激活和自身抗體增多為特征的自身免疫性疾病，可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)。SLE目前可用的傳統(tǒng)治療方法有限，主要以激素、免疫抑制劑、抗瘧藥為主；目前國內(nèi)外獲批用于治療SLE的靶向藥物有3種：貝利尤單抗（belimumab）、泰它西普（telitacicept）、阿尼魯單抗（anifrolumab），另外臨床上常用的超適應(yīng)證用藥還包括RTX（表3）。

1.貝利尤單抗：是全球首個(gè)批準(zhǔn)用于治療SLE的靶向藥物，靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子，NMPA批準(zhǔn)適用于常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍無法控制（例如：抗雙鏈DNA抗體陽性及低補(bǔ)體、SELENA-SLEDAI評分≥8）的活動性、自身抗體陽性的5歲及以上SLE患者。使用方法：靜脈輸注，10mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次。用藥期間應(yīng)持續(xù)評估患者的病情，如果治療6個(gè)月后病情沒有改善，應(yīng)考慮中止治療。

2.泰它西普：是我國自主研發(fā)的雙靶點(diǎn)生物制劑，2021年被NMPA批準(zhǔn)用于治療SLE。泰它西普與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動度（抗雙鏈DNA抗體陽性及低補(bǔ)體、SELENA-SLEDAI評分≥8）的活動性、自身抗體陽性的成年SLE患者。使用方法：推薦使用劑量為160mg/次，每周1次，腹部皮下注射。給藥期間應(yīng)評估耐受性，如需下調(diào)劑量可將每次給藥劑量下調(diào)為80mg/次。

3.阿尼魯單抗：是一種Ⅰ型干擾素受體拮抗劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿尼魯單抗用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的中重度SLE［SLE疾病活動性指數(shù)2000（SLEDAI-2000）≥6］成人患者，我國尚未批準(zhǔn)。使用方法：300mg/次，每4周1次，靜脈輸注，輸注時(shí)間為30min。

4.RTX：RTX通過耗竭SLE患者體內(nèi)B細(xì)胞，從而減少自身抗體的產(chǎn)生，其在治療SLE患者中的作用仍然存在爭議。根據(jù)國內(nèi)外指南建議［72-73］，對于頑固性狼瘡腎炎和血液系統(tǒng)受累（血小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血）的SLE患者，如果激素、IVIG和免疫抑制劑治療均無效，可考慮使用RTX治療。使用方法：靜脈輸注，推薦使用劑量為1000mg/次，兩次為1個(gè)療程，間隔2周。兩個(gè)療程之間應(yīng)至少間隔6個(gè)月。

（二）硬皮病（scleroderma）

硬皮病是一種慢性結(jié)締組織疾病，分為局限性硬皮?。?/span>LoS，即硬斑病）和系統(tǒng)性硬化癥（SSc），病變涉及皮膚和內(nèi)臟器官，以異常的免疫反應(yīng)、血管損傷、膠原增生和纖維化為特征。硬皮病的傳統(tǒng)治療方案主要針對炎癥、纖維化和血管功能障礙，包括系統(tǒng)和局部治療。系統(tǒng)治療包括激素、免疫抑制劑等，局部治療包括外用免疫調(diào)節(jié)劑、紫外線光療等。近年來，隨著靶向治療的應(yīng)用，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）尼達(dá)尼布和人IL-6抑制劑托珠單抗被批準(zhǔn)用于SSc，具體治療如下：

1.尼達(dá)尼布（nintedanib）：尼達(dá)尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過競爭性抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體、血小板生長因子受體、血管表皮生長因子受體等受體酪氨酸激酶，阻斷對成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)換起關(guān)鍵作用的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制異常纖維化。目前，尼達(dá)尼布已獲得NMPA批準(zhǔn)，成為首個(gè)也是目前唯一適用于SSc相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的藥物［74］（推薦等級：B）。使用方法：150mg/次，每日2次，給藥間隔大約為12h。應(yīng)與食物同服，用水送服整粒膠囊，不得咀嚼或碾碎服用。

2.托珠單抗（tocilizumab，TCZ）：TCZ是一種重組人源化抗人IL-6受體單克隆IgG抗體，通過與IL-6受體結(jié)合，抑制IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和纖維化［75］。FDA已批準(zhǔn)TCZ皮下注射液用于延緩SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病及肺功能下降，為FDA批準(zhǔn)的第一款用于治療SSc相關(guān)間質(zhì)性肺病的生物制劑（推薦等級：B）。使用方法：162mg/次，每周1次，皮下注射。

（三）皮肌炎（dermatomyositis）

皮肌炎是特發(fā)性炎癥性肌?。?/span>idiopathic cinflammatory myopathies，IIM）的一種亞型。目前治療皮肌炎的主要方案仍是大劑量激素，必要時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑治療，如MTX、烷化劑CTX、AZA、CSA、MMF及他克莫司等。在難治性病例中，使用IVIG可能有效［76］。

2020年Waldman等推薦［77］，對于成人中度皮肌炎可用RTX治療，對于重度皮肌炎推薦系統(tǒng)應(yīng)用激素聯(lián)合RTX為一線治療（推薦等級：B）。使用方法：每周靜脈滴注RTX1000mg/次，持續(xù)2周。2018年Selva-O′Callaghan等建議［78］，對于嚴(yán)重的炎癥性肌病，可使用激素聯(lián)合RTX。在難治性病例中，可使用其他生物制劑，如阿巴西普（推薦等級：C）和TCZ（推薦等級：C）。使用方法：①RTX：靜脈滴注，共2次，1000mg/次，間隔2周，后根據(jù)患者的臨床情況及CD19、CD20計(jì)數(shù)使用1劑或2劑0.5~1gRTX維持治療，每6~9個(gè)月給藥1次；②阿巴西普：對于體重60~100kg的病例，每4周靜脈滴注750mg（若體重<60kg，則改為500mg；如果體重>100kg，則為1000mg）；③TCZ：每4周靜脈滴注8mg/kg或者每周162mg，皮下注射。

（四）干燥綜合征（Sj?gren′s syndrome，SS）

SS是一種慢性多系統(tǒng)自身免疫性疾病，特征為淚腺和唾液腺炎癥及其導(dǎo)致的眼干和口干，偶爾可見腺體增大［79］。藥物治療選擇根據(jù)器官受累情況和疾病嚴(yán)重程度而有所不同。治療藥物通常包括激素、羥氯喹、傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥（如MTX、來氟米特、AZA、柳氮磺吡啶、MMF、CSA）以及其他強(qiáng)效免疫抑制劑（CTX）等。

SS基金會專家組制訂了有關(guān)生物制劑使用的臨床實(shí)踐指南［80-81］，該指南中可使用的生物制劑包括TNF-α抑制劑和RTX，具體推薦意見如下：TNF-α抑制劑不推薦用于治療原發(fā)性SS（primary Sjogren′s syndrome，pSS）患者的干燥癥狀，當(dāng)SS合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、具有治療炎癥性關(guān)節(jié)炎指征或其他重疊疾病時(shí)，可視病情使用TNF-α抑制劑，但是醫(yī)生需要警惕并監(jiān)視藥物毒性作用（推薦等級：C）。盡管理論上存在SS易合并淋巴瘤的問題，但尚無證據(jù)表明SS合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用TNF-α抑制劑會增加罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。使用方法：依那西普25mg每周2次（間隔72~96h）或50mg每周1次，皮下注射。RTX可考慮作為干燥性角結(jié)膜炎以及傳統(tǒng)治療（包括局部保濕劑、促分泌劑、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑及淚小點(diǎn)封閉）無效的pSS患者的治療選擇（推薦等級：C）。RTX也可用于有殘余唾液腺、經(jīng)由臨床醫(yī)師確診的嚴(yán)重口腔損害以及傳統(tǒng)治療（局部保濕劑、促分泌劑）無效的口干癥患者。RTX可能用于成人pSS和有以下任何系統(tǒng)表現(xiàn)的SS：血管炎（有或無冷球蛋白血癥）、嚴(yán)重的腮腺腫脹、炎性關(guān)節(jié)炎、肺疾病或周圍神經(jīng)?。ㄓ绕涫嵌喟l(fā)性單神經(jīng)炎）。使用方法：RTX在不同研究中用藥劑量和用藥療程有所不同，報(bào)道較多的方案為每周或每2周200~500mg靜脈滴注，持續(xù)1~3次。首次治療后復(fù)發(fā)患者，經(jīng)評估后可再次治療，不推薦RTX減量使用。

（五）混合性結(jié)締組織病（mixed connective tissue disease，MCTD）

MCTD是一種血清中有高滴度斑點(diǎn)型抗核抗體和抗U1RNP（nRNP）抗體，臨床上表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、肢端硬化、雙手腫脹、滑膜炎、多關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、食管運(yùn)動功能障礙、肌炎、肺動脈高壓等特征的臨床綜合征。MCTD尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)以指導(dǎo)治療，通常是依據(jù)對SLE、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和SSc中類似臨床癥狀的處理進(jìn)行治療［82］。

MCTD相關(guān)的靶向藥物治療目前在相關(guān)指南或共識中尚未見報(bào)道。英國一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，RTX是治療難治性結(jié)締組織?。ㄈ鏜CTD、SSc或特發(fā)性炎癥性肌炎等）相關(guān)間質(zhì)性肺病的有效療法［83-84］（推薦等級：C）。來自中國的臨床研究證實(shí)，小劑量RTX在治療MCTD、SLE和SS引起的難治性血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血方面顯示出良好且快速的療效［85-86］。使用方法：RTX在不同研究中用藥劑量和用藥療程有所不同，報(bào)道較多的方案為每周或每2周200~500mg靜脈滴注，持續(xù)1~3次［85］，小劑量為100mg，每周1次，共4周，常聯(lián)合激素類藥物治療［86］。RTX長期治療MCTD數(shù)據(jù)有限，首次治療后復(fù)發(fā)患者，經(jīng)評估后可再次治療。

（六）成人斯蒂爾病（adult-onset Still′s disease，AOSD）

AOSD是一種自身炎癥性疾病，發(fā)病率為0.2/10萬～0.4/10萬，女性多見，主要累及青年人，典型表現(xiàn)為間歇性發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、一過性皮疹［87］。目前對AOSD公認(rèn)的一線治療方案是非甾體抗炎藥及激素，對激素治療無效或激素依賴者，則需加用改善病情的抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drug，DMARD）。MTX是AOSD患者中使用最多的DMARD，其他一些免疫抑制劑，如CSA、來氟米特、他克莫司、羥氯喹、AZA等亦可酌情應(yīng)用。

重組人源化抗IL-1β單克隆抗體可特異性與IL-1β結(jié)合，抑制IL-1β活性。在歐洲，重組人源化抗IL-1β單克隆抗體被批準(zhǔn)用于治療AOSD。卡那單抗（canakinumab）是一種人源性抗IL-1β單克隆抗體，研究表明卡那單抗治療AOSD與全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎具有相似的有效性和安全性［88-90］，2020年FDA批準(zhǔn)其用于2歲及以上AOSD患者的治療（推薦等級：B）。使用方法：對于≥7.5kg的患者，推薦基于體重4mg/kg（最大劑量為300mg），每4周皮下注射1次。低于7.5kg的患者使用方法暫缺乏相關(guān)證據(jù)支持。

五、皮膚腫瘤

（一）黑色素瘤（melanoma）

黑色素瘤是一種惡性程度極高的皮膚腫瘤，全球每年新發(fā)病例超過20萬，侵襲性強(qiáng)，易通過血液、淋巴系統(tǒng)向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，擴(kuò)散至淋巴結(jié)和肝、肺、腦等其他器官，轉(zhuǎn)移性疾病是黑色素瘤致死的主要原因［91］?，F(xiàn)階段的主要治療方案仍是手術(shù)切除，早期黑色素瘤僅通過手術(shù)即可成功治療且具有較高的存活率，若患者發(fā)生轉(zhuǎn)移則存活率顯著下降［92-93］。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的系統(tǒng)治療選擇包括化療、分子靶向治療和免疫治療。

近年來，隨著絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine-protein kinase B-Raf，BRAF）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和程序性死亡受體1（programmed death 1，PD-1）抑制劑等治療方法的引入，7種新的藥物和/或方案被NMPA批準(zhǔn)用于治療不能切除的Ⅲ和Ⅳ期黑色素瘤，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的預(yù)后有了很大改善，但存在價(jià)格昂貴、反應(yīng)率低、不良反應(yīng)嚴(yán)重等局限性［93-96］。

1.PD-1抑制劑：2018年至今，NMPA已批準(zhǔn)3種抗PD-1單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療，分別為帕博利珠單抗（pembrolizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）和普特利單抗（pucotenlimab）。帕博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療（推薦等級：A）。特瑞普利單抗注射液適用于既往治療失敗后不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（推薦等級：A）。普特利單抗注射液適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）的黑色素瘤患者（推薦等級：A）。

2.BRAF抑制劑：對于黑色素瘤人群，研究發(fā)現(xiàn)高加索人群中約50%發(fā)生BRAF突變［97］，中國人群25.5%發(fā)生BRAF突變［98］，針對BRAF突變的靶向藥物治療延長了黑色素瘤患者的生存期。目前FDA批準(zhǔn)用于BRAF V600E突變的靶向治療藥物為：①維莫非尼：NMPA批準(zhǔn)其用于經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的檢測方法確定的BRAF V600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（推薦等級：A）；②達(dá)拉非尼：聯(lián)合曲美替尼適用于治療BRAF V600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者和Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的輔助治療（推薦等級：A）。此類藥物應(yīng)用前須經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的檢測方法進(jìn)行BRAF V600突變檢測，確認(rèn)為BRAF V600突變陽性的患者方可接受該類藥物治療，不適用于BRAF野生型黑色素瘤患者。

3.絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制劑：選擇性MEK抑制劑能夠抑制BRAF和NRAS突變細(xì)胞系生長和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。如曲美替尼、考比替尼、比美替尼、妥拉美替尼等MEK抑制劑已先后于國內(nèi)上市，這些藥物單用或與相應(yīng)的BRAF抑制劑聯(lián)用均可明顯改善黑色素瘤患者預(yù)后，已成為國內(nèi)外多個(gè)指南中針對存在BRAF V600基因突變的黑色素瘤患者的一線新輔助治療選擇之一（推薦等級：B）。其中，妥拉美替尼用于治療NRAS突變的晚期黑色素瘤，適用于含抗PD-1/PD-L1治療失敗的伴NRAS突變的晚期黑色素瘤患者，是全球首個(gè)獲批針對NRAS突變晚期黑色素瘤適應(yīng)證的MEK抑制劑，被納入中國臨床腫瘤協(xié)會黑色素瘤診療指南Ⅰ級推薦。

4.CTLA-4抑制劑：近年來，CTLA-4成為抗腫瘤免疫反應(yīng)的潛在治療靶點(diǎn)，阻斷CTLA-4為抗腫瘤免疫治療提供了新思路。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊匹木單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（推薦等級：B）。伊匹木單抗是第一種在黑色素瘤顯示出生存獲益的免疫藥物。單一用藥時(shí)，伊匹木單抗較PD-1抑制劑未能顯示出更好的療效與更低的毒性；相較于單獨(dú)用藥，聯(lián)合免疫療法（即伊匹木單抗與PD-1抗體聯(lián)合）可以提高有效率，延長無進(jìn)展生存期和總生存期，但也可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

5.淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）抑制劑：LAG-3和PD-1是兩個(gè)不同的抑制性免疫檢查點(diǎn)，通常在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞上共同表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤介導(dǎo)的T細(xì)胞衰竭。納武利尤單抗（抗PD-1）和瑞拉利單抗（抗LAG-3）聯(lián)合使用比單獨(dú)使用任何一種抗體的活性都能增加T細(xì)胞的活性。FDA批準(zhǔn)Opdualag（瑞拉利單抗+納武利尤單抗）固定劑量復(fù)方組合用于治療成人和12歲以上青少年（體重≥40kg）的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（推薦等級：B）。

針對不同免疫治療方案治療黑色素瘤的研究顯示，經(jīng)過至少60個(gè)月隨訪，接受納武利尤單抗+伊匹木單抗聯(lián)合治療方案的患者生存期中位數(shù)超過60.0個(gè)月，單藥納武利尤單抗組為36.9個(gè)月，而單藥伊匹木單抗組為19.9個(gè)月［99-100］。因此，在臨床應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡用藥利弊以爭取最大治療效益。另外，腫瘤原發(fā)部位、年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移等多種因素也可影響腫瘤治療效果［101-103］。

根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2023年版）》［104］、2021中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）黑色素瘤診療指南［105］，相關(guān)靶向治療藥物具體使用方法參見表4。

（二）原發(fā)性皮膚淋巴瘤（primary cutaneous lymphoma）

原發(fā)性皮膚淋巴瘤是一組異質(zhì)性T細(xì)胞和B細(xì)胞腫瘤，在臨床表現(xiàn)、組織學(xué)表現(xiàn)、免疫表型和預(yù)后方面存在顯著差異。皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）是一組異質(zhì)性皮膚歸巢T細(xì)胞腫瘤，其中蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides，MF）和原發(fā)性皮膚CD30⁺淋巴細(xì)胞增生性疾病約占CTCL的90%［106］。CTCL的傳統(tǒng)系統(tǒng)治療包括小劑量MTX、維A酸類、干擾素α等，皮膚定向治療包括激素、化療（氮芥或卡莫司?。?、維A酸、咪喹莫特、放療（X射線或電子束）、光療（中波紫外線或補(bǔ)骨脂素聯(lián)合長波紫外線）和全身皮膚電子束治療等。隨著靶向藥物的興起，葉酸代謝抑制劑、組蛋白脫乙?；敢种苿┘翱笴D30單抗等被發(fā)現(xiàn)可用于治療不同類型原發(fā)性皮膚淋巴瘤，并陸續(xù)獲批使用。

1.葉酸代謝抑制劑：普拉曲沙是葉酸類似物代謝抑制劑，可競爭性抑制二氫葉酸還原酶，對葉酸載體類型1具有高親和力，而腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)葉酸載體類型1，因此普拉曲沙對腫瘤細(xì)胞具有更高選擇性［107］。普拉曲沙在2009年已獲FDA批準(zhǔn)用于治療難治性CTCL，我國2020年獲批用于治療CTCL。

2.組蛋白脫乙?；敢种苿航M蛋白脫乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）催化組蛋白中乙?；嚢彼釟埢囊阴；コ?，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。HDAC還能使轉(zhuǎn)錄因子等非組蛋白去乙酰化［108］。羅米地辛是一種HDAC抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中，其可引起乙?；M蛋白累積，誘導(dǎo)癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡，對CTCL治療有效［109］。羅米地辛2009年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，用于系統(tǒng)治療期間或之后疾病進(jìn)展、持續(xù)或復(fù)發(fā)的CTCL患者。伏立諾他是另一種HDAC抑制劑，用于MF患者的部分緩解率為30%［110-111］，該藥2006年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療在兩種系統(tǒng)治療后仍進(jìn)展、持續(xù)或復(fù)發(fā)的CTCL患者。

3.抗CD30單抗：維布妥昔單抗是靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物，由靶向CD30蛋白的單克隆抗體和微管破壞劑偶聯(lián)而成。維布妥昔單抗與CD30受體結(jié)合后被內(nèi)化，微管破壞劑隨后被釋放到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，并在細(xì)胞周期的G2/M階段誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯［112］。2020年5月維布妥昔單抗于中國獲批上市，用于治療成人CD30陽性的復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤和復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

4.抗CD52單克隆抗體：阿侖單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向CD52。CD52是一種存在于正常淋巴細(xì)胞以及大多數(shù)B細(xì)胞和T細(xì)胞惡性腫瘤上的表面抗原，阿侖單抗通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞溶解、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性和細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡，是第一個(gè)用于治療T細(xì)胞淋巴瘤的單克隆抗體［113］。阿侖單抗未被FDA批準(zhǔn)用于治療CTCL，但仍然是難治性CTCL患者的可行替代方案。阿侖單抗僅適用于治療伴或不伴血液系統(tǒng)受累的紅皮病型MF（Ⅲ期和ⅣA期）患者［114］。

5.C-C趨化因子受體（C-C motif chemokine receptor 4，CCR4）拮抗劑：莫加穆利珠單抗是一種去糖化人源化抗體，可選擇性結(jié)合CCR4的N末端，通過與效應(yīng)細(xì)胞上Fcγ受體結(jié)合介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)通過消耗Treg細(xì)胞提高抗腫瘤免疫力［115］。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究納入41例既往系統(tǒng)治療過的CTCL患者，流式細(xì)胞術(shù)檢測顯示，在19例血液系統(tǒng)受累患者中，18例循環(huán)惡性細(xì)胞顯著減少；38例可評估療效的CTCL患者的完全緩解率為36.8%，部分緩解率28.9%，疾病進(jìn)展13.2%，疾病穩(wěn)定50%［116］。2018年FDA批準(zhǔn)莫加穆利珠單抗可用于既往經(jīng)至少1種系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治的MF或SS成年患者。

原發(fā)性皮膚淋巴瘤不同靶向藥物適應(yīng)證、推薦劑量和緩解率見表5。

（三）皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC）

cSCC是一種較常見的非黑色素瘤性皮膚癌，在其中約占20%［121］。大多數(shù)早期cSCC病例在接受手術(shù)治療后預(yù)后良好，某些局部治療方式如冷凍、電干燥刮除術(shù)、光動力治療和放射治療亦可考慮［122-124］，晚期cSCC是導(dǎo)致cSCC患者死亡的主要原因，治療方法有所不同，需要考慮手術(shù)、放射治療和全身治療等多學(xué)科治療方案［122,124］。

目前，晚期cSCC被FDA/EMA批準(zhǔn)的系統(tǒng)治療方法是PD-1單抗（如西米普利單抗和帕博利珠單抗）?，F(xiàn)已證實(shí)PD-1單抗具有抗cSCC活性，有效率超過40%，安全性可接受［125-127］。西米普利單抗（cemiplimab）是一種人源化IgG4PD-1阻斷劑，它結(jié)合到PD-1受體的細(xì)胞外區(qū)域，限制PD-1與其配體（PD-L1和PD-L2）的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞的活化和抗腫瘤效應(yīng)［128］。西米普利單抗于2018年獲FDA批準(zhǔn)，并于2019年獲EMA批準(zhǔn)，用于治療不適合手術(shù)或放射治療的轉(zhuǎn)移性或局部晚期的成年cSCC患者［124］（推薦等級：B）。西米普利單抗是第一個(gè)獲批準(zhǔn)的cSCC系統(tǒng)治療藥物，使用方法為靜脈滴注，350mg/次，每3周1次，每次滴注時(shí)間30min以上。意大利cSCC專家小組認(rèn)為轉(zhuǎn)移性cSCC是西米普利單抗的絕對適應(yīng)證。在局部晚期cSCC患者中，絕對適應(yīng)證包括：深部浸潤病灶，無法確定邊緣的多發(fā)/聚集性病灶，不能獲得足夠切除邊緣的病灶，多次復(fù)發(fā)的病灶［129］（需結(jié)合患者的治療意愿）；相對適應(yīng)證包括：病灶較大，病灶位于關(guān)鍵區(qū)域或重要功能區(qū)域，手術(shù)實(shí)施過于復(fù)雜的病灶，由于共病或者高齡不適合接受手術(shù)治療的患者［129］。帕博利珠單抗是一種人源化IgG4κ單克隆抗體，與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，并解除PD-1通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。帕博利珠單抗于2020年獲得FDA批準(zhǔn)用于手術(shù)或放射治療無法治愈的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性cSCC患者（推薦等級：B），每3周靜脈滴注200mg或每6周靜脈滴注400mg，每次滴注時(shí)間30min以上。PD-1抑制劑可能會增加器官移植排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，對于伴晚期cSCC的實(shí)體器官移植受者，臨床醫(yī)生應(yīng)在仔細(xì)評估患者的治療利益和排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)后，謹(jǐn)慎使用PD-1抑制劑，并在開始PD-1抑制劑治療之前，使患者充分了解治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處［130-131］。

目前，除FDA/EMA批準(zhǔn)的用于晚期cSCC患者治療的PD-1單抗外，所有的系統(tǒng)治療都是超適應(yīng)證用藥。在國際指南中，表皮生長因子（EGFR）抑制劑聯(lián)合化療或者放射治療是二線治療方法，可用于有PD-1單抗治療禁忌證的晚期cSCC患者［124］?，F(xiàn)已證實(shí)，晚期cSCC患者EGFR的表達(dá)升高，且其與cSCC的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［132］?，F(xiàn)有的EGFR抑制劑包括抗EGFR抗體（西妥昔單抗、帕尼單抗等）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼）等。

（四）皮膚基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）

BCC又稱基底細(xì)胞上皮瘤，起源于表皮或皮膚附屬器的多潛能基底樣細(xì)胞，分化較好，生長緩慢，有局部破壞性。BCC的傳統(tǒng)治療包括手術(shù)切除、Mohs顯微描記手術(shù)、電干燥刮除術(shù)、外用藥物、光動力療法、冷凍療法和放療等。手術(shù)治療聯(lián)合非手術(shù)手段可提高腫瘤組織清除率，降低治療不良反應(yīng)以及獲得良好的美容效果［133］。

維莫德吉（vismodegib）和索尼德吉（sonidegib）是經(jīng)典的刺猬（hedgehog，Hh）信號通路抑制劑，都屬于跨膜G蛋白偶聯(lián)受體抑制劑，可防止信號的級聯(lián)并維持轉(zhuǎn)錄因子Gli的抑制，對腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞抑制和細(xì)胞毒性作用［134］。維莫德吉和索尼德吉是FDA和EMA批準(zhǔn)的靶向口服治療藥物。維莫德吉適用于局部晚期BCC和轉(zhuǎn)移性BCC（推薦等級：B），而索尼德吉僅在局部晚期BCC適用［135-136］（推薦等級：B）。使用方法：維莫德吉推薦150mg/次，口服，每日1次，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性；索尼德吉推薦200mg/次，口服，每日1次，飯前不少于1h或飯后不少于2h。

此外，西米普利單抗被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期BCC患者，在Hh信號通路抑制劑治療后加速轉(zhuǎn)移的BCC患者，或不適合用Hh信號通路抑制劑的患者（推薦等級：B）。使用方法：每3周1次，350mg/次，靜脈注射30min。

六、皮膚血管炎

（一）白塞綜合征（Beh?et′s syndrome）

白塞綜合征是慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，可累及大中小血管（動/靜脈），特征性表現(xiàn)為反復(fù)口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部炎癥及皮膚病變，嚴(yán)重者伴有胃腸道受累、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血管疾病或關(guān)節(jié)炎［137］。白塞綜合征傳統(tǒng)的治療藥有非甾體類抗炎藥、激素、免疫抑制劑等，根據(jù)年齡、性別、受累器官、嚴(yán)重程度及患者的意愿個(gè)體化治療［138］。累及眼、血管、神經(jīng)和胃腸道的白塞綜合征患者可能較僅有皮膚、口腔黏膜和關(guān)節(jié)累及的患者預(yù)后差。

TNF-α抑制劑和IL-17/23抑制劑較早應(yīng)用于白塞綜合征的臨床治療中，而阿普米司特是唯一獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于白塞綜合征口腔黏膜潰瘍的藥物，三者在2018年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（European Alliance of associations for Rheumatology，EULAR）臨床推薦等級均為A［138］，截至2024年8月，阿普米司特國內(nèi)尚未獲批用于白塞綜合征治療，結(jié)合EULAR推薦及臨床經(jīng)驗(yàn)，阿普米司特可作為白塞綜合征口腔潰瘍治療三線選擇（推薦等級：B）。用法用量：阿普米司特，口服，10mg/d開始，每日增加10mg，逐漸調(diào)整至推薦劑量30mg每日2次。其他部分藥物如依那西普、IFX、ADA、司庫奇尤單抗、烏司奴單抗等均有報(bào)道治療白塞綜合征口腔黏膜潰瘍有效［139］。

（二）嗜酸性肉芽腫性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）

EGPA是一種可累及全身多個(gè)系統(tǒng)、少見的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為外周血及組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多、浸潤及中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥［140］。EGPA的傳統(tǒng)治療是系統(tǒng)應(yīng)用激素，當(dāng)患者存在不良預(yù)后因素［141］時(shí)，還應(yīng)加用免疫抑制劑，如CTX、AZA、MTX、MMF等。對有內(nèi)臟器官并發(fā)癥的患者，可使用血漿置換、丙種球蛋白等治療。干擾素也被用于誘導(dǎo)緩解EGPA癥狀［142］。對于傳統(tǒng)治療反應(yīng)較差或不能耐受的EGPA患者，可用IL-5Rα抑制劑、抗CD20單抗、抗IgE單抗治療，其中IL-5Rα抑制劑美泊利單抗已在中國獲批用于EGPA治療。

1.IL-5Rα抑制劑：美泊利單抗是一種IgG1-κ型人源化單克隆抗體，其受體IL-5Rα在嗜酸性粒細(xì)胞上高表達(dá)。它可以競爭性識別并結(jié)合IL-5Rα，阻斷IL-5對嗜酸性粒細(xì)胞的作用。IL-5作為嗜酸性粒細(xì)胞成熟和分化的刺激因子參與EGPA的發(fā)病過程，抗IL-5單抗已被應(yīng)用于EGPA治療。2017年12月美泊利單抗獲FDA批準(zhǔn)治療成人EGPA，成為首個(gè)治療EGPA的生物制劑。2021年11月19日，美泊利單抗在中國獲批上市，適用于成人EGPA的治療（推薦等級：B）。使用方法：100mg/次，皮下注射，每4周1次。

2.抗CD20單抗：2011年RTX被FDA批準(zhǔn)用于治療難治性、復(fù)發(fā)性肉芽腫性多血管炎（GPA）和顯微鏡下多發(fā)性血管炎（MPA）（推薦等級：B）。RTX能有效誘導(dǎo)和維持緩解EGPA病情，還能減少初診或復(fù)發(fā)和難治性EGPA患者的激素劑量，并且RTX對抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性的EGPA患者有更好的療效［143］。使用方法：誘導(dǎo)緩解期，每周375mg/m²靜脈滴注，連續(xù)4周，或者1000mg/次靜脈滴注，共2次，每次間隔2周；維持期，每6個(gè)月500mg靜脈滴注，持續(xù)18個(gè)月。

3.抗IgE單抗：OMZ也被用于治療哮喘和鼻炎癥狀控制不佳的EGPA患者，可使其哮喘癥狀及肺功能得到有效改善，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降［144］（推薦等級：B）。使用方法：皮下注射，根據(jù)體重和血清IgE水平調(diào)整劑量（75~600mg），每2~4周1次，具體參見藥物說明書。

（三）巨細(xì)胞動脈炎（giant cell arteritis，GCA）

GCA又稱顱動脈炎和顳動脈炎，是一種累及大、中動脈的系統(tǒng)性血管炎，受累血管包括主動脈及其分支血管，尤其是頸外動脈顱外支［145］。系統(tǒng)應(yīng)用激素是治療GCA的重要手段，可以顯著緩解臨床癥狀，減少相關(guān)血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［145-146］。MTX聯(lián)合激素治療GCA具有一定的安全性和有效性，可減少復(fù)發(fā)，并降低激素用量、減輕激素不良反應(yīng)，MTX推薦使用劑量不低于15mg/周［146］。對于嚴(yán)重椎動脈或頸動脈受累的GCA患者，可加用阿司匹林，有助于預(yù)防患者血管狹窄導(dǎo)致腦血流量減少而發(fā)生缺血性事件［147］。

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，被認(rèn)為參與GCA免疫發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)，GCA患者的血清和皮損中均可觀察到高水平的IL-6。FDA和EMA均批準(zhǔn)在成人GCA患者使用皮下注射TCZ治療（推薦等級：B）。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推薦用法為皮下注射每周1次，162mg/次［146］。臨床研究顯示，與每隔1周注射方案相比，每周注射方案在預(yù)防復(fù)發(fā)方面更有效［148］。TCZ治療的最佳持續(xù)時(shí)間尚不清楚，推薦將TCZ的治療延長至18~24個(gè)月。如果臨床緩解得以維持，激素用量成功減少，則可考慮在完全停藥前的6~12個(gè)月內(nèi)減少TCZ的劑量（如每隔1周皮下注射1次）［149］。

（四）肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）

GPA是抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎的一種，是主要累及中小動脈的多系統(tǒng)疾病，幾乎可累及任何器官，各臟器表現(xiàn)以及嚴(yán)重程度不一，以上/下呼吸道以及腎臟受累最常見且表現(xiàn)最為嚴(yán)重［150］。GPA的治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療，兩者均需應(yīng)用免疫抑制劑，傳統(tǒng)的治療包括激素、CTX、AZA、MTX、MMF等。

RTX常用于誘導(dǎo)GPA臨床疾病緩解以及嚴(yán)重GPA的維持治療［151］。FDA、EMA均已批準(zhǔn)該藥聯(lián)合激素治療2歲及以上嚴(yán)重活動性GPA患者（推薦等級：B），國內(nèi)尚未批準(zhǔn)該藥治療GPA。使用方法：①成人：對于活動性GPA，與激素聯(lián)合的誘導(dǎo)劑量為375mg/m²體表面積，每周1次靜脈輸注，持續(xù)4周，如已誘導(dǎo)治療達(dá)到疾病控制，RTX后續(xù)劑量調(diào)整為每周期2次，每次500mg，間隔2周給藥，后續(xù)根據(jù)臨床情況每間隔6個(gè)月靜脈輸注1次，每次500mg；②兒童：誘導(dǎo)方案是與激素聯(lián)合應(yīng)用，劑量為375mg/m²體表面積，每周1次靜脈輸注，持續(xù)4周，如已誘導(dǎo)治療達(dá)到疾病控制，RTX后續(xù)劑量為每周期2次，每次250mg/m²，間隔2周，以后每間隔6個(gè)月給藥1次。

FDA于2021年10月13日批準(zhǔn)，avacopan（C5a受體抑制劑）適用于聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的成人嚴(yán)重活動性GPA［152］（推薦等級：B）。我國及歐洲尚未批準(zhǔn)。用法用量：推薦30mg/次，每日2次，與食物同服；正在使用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450 3A4酶抑制劑的患者劑量應(yīng)減至30mg/d。

（五）壞疽性膿皮病（pyoderma gangrenosum，PG）

PG是一種少見的慢性非感染性炎癥性皮膚病，以皮膚出現(xiàn)復(fù)發(fā)性、疼痛性及壞死性潰瘍?yōu)樘卣?。除皮疹局限淺表者，所有患者均推薦系統(tǒng)治療。局部處理包括潰瘍面清創(chuàng)處理，局部應(yīng)用抗菌藥物、激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。系統(tǒng)治療主要包括激素、氨苯砜、沙利度胺以及免疫抑制劑如CSA、CTX、AZA等，另外抗菌藥物如氯法齊明、柳氮磺吡啶、米諾環(huán)素、利福平等亦被認(rèn)為有效。IVIG及血漿置換一般用于常規(guī)治療失敗的患者。目前傳統(tǒng)藥物治療僅對部分患者有效，PG治療仍較為困難［153］。

近年來，針對發(fā)病過程中一些重要細(xì)胞因子及相關(guān)免疫通路的生物制劑及小分子藥物逐漸應(yīng)用于該病的治療，且取得了一定的療效。主要包括TNF-α抑制劑［IFX［154］、ADA［155］、依那西普［156］、培塞利珠單抗［157］、戈利木單抗［158］等］、烏司奴單抗［159］、古塞奇尤單抗［160］、利生奇珠單抗［161］和替瑞奇珠單抗等［162］、IL-17抑制劑（司庫奇尤單抗［163］、依奇珠單抗［164］、布羅利尤單抗［165］等）、IL-1抑制劑阿那白滯素［166］、卡那單抗［（canakinumab）等［167］］、補(bǔ)體C5a抑制劑（韋洛利單抗，vilobelimab［168］）及JAK抑制劑（托法替布［169］、巴瑞替尼［170］、蘆可替尼［171］）等。上述藥物中，僅針對IFX進(jìn)行過一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)［154］，對ADA進(jìn)行過一項(xiàng)開放標(biāo)簽單臂Ⅲ期臨床研究［155］，其他藥物均為個(gè)案報(bào)道或病例系列分析，證據(jù)級別較弱。

上述靶向藥物在PG中用法用量無統(tǒng)一的規(guī)范可循，文獻(xiàn)中多數(shù)采用了藥物說明書中的標(biāo)準(zhǔn)用法，單獨(dú)使用或與激素、免疫抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用。

（六）Sweet綜合征（Sweet′s syndrome）

Sweet綜合征又稱急性發(fā)熱性嗜中性皮病（acute febrile neutrophilic dermatosi），是相對罕見、進(jìn)展迅速的炎癥性疾病，屬于中性粒細(xì)胞性皮膚病的一種亞型。目前認(rèn)為是一種由免疫異常導(dǎo)致的IL-1β、IL-17、TNF-α、干擾素β等細(xì)胞因子參與的炎癥反應(yīng)。

目前尚無Sweet綜合征治療指南，一般而言，系統(tǒng)使用激素是一線用藥的基礎(chǔ)，輔以外用激素，可迅速改善系統(tǒng)癥狀和皮損，4～6周內(nèi)逐漸減量停藥。其他一線治療包括碘化鉀、秋水仙堿等。二線用藥包括吲哚美辛、氯法齊明、CSA、達(dá)普松。其他較少使用的藥物包括CTX、MTX等免疫抑制劑及IVIG等［172-174］。

近年來，國外先后報(bào)道依那西普、IFX和ADA等TNF-α抑制劑［175-180］、阿那白滯素（IL-1拮抗劑）［181］和RTX［182］對于難治性Sweet綜合征有較好療效。

（七）其他血管炎性皮膚病

除了上述血管炎性皮膚病外，還有以下幾種可應(yīng)用靶向藥物治療的血管炎性皮膚?。航Y(jié)節(jié)性多動脈炎（polyarteritis nodosa，PAN）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、IgA血管炎、冷球蛋白血癥性血管炎（cryoglobulinemia vasculitis，CV）及低補(bǔ)體蕁麻疹性血管炎（hypocomplementemic urticarial vasculitis，HUV）。

PAN是一種以中、小動脈節(jié)段性炎癥與壞死為特征，不伴腎小球腎炎或小血管（如微動脈、微靜脈、毛細(xì)血管）炎癥，且與抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體無關(guān)的非肉芽腫性血管炎［183］。其傳統(tǒng)治療藥物為激素及CTX。HBV相關(guān)PAN建議在一般治療基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用抗病毒藥物、血漿置換等［184］。目前應(yīng)用生物制劑治療PAN已頗有成效。RTX、IFX、ADA和TCZ均可作為難治性PAN的替代治療藥物［185-188］。

MPA是主要累及小血管、無免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎［189］，是一種嚴(yán)重威脅生命的抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎。傳統(tǒng)治療包括激素聯(lián)合免疫抑制劑，伴肺纖維化者可使用吡非尼酮［190］，而對于嚴(yán)重的彌漫性肺泡出血者則應(yīng)考慮血漿置換［191］。RTX可用于治療免疫抑制劑難以控制的MPA，減少并發(fā)癥，且可實(shí)現(xiàn)激素減停［192］，顯著降低MPA復(fù)發(fā)率及延長緩解期［193］。法國血管炎研究組（French Vasculitis Study Group，F(xiàn)VSG）和改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議，對于育齡期女性，CTX治療效果不佳或無法耐受CTX不良反應(yīng)的MPA患者，可使用RTX聯(lián)合激素治療［194］。TCZ單藥治療可能是部分MPA患者替代治療的策略，具體適用于何種患者群體仍需大數(shù)據(jù)支持［195］。

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura）是一類侵犯小血管的免疫復(fù)合物性血管炎，主要發(fā)病機(jī)制為IgA沉積。傳統(tǒng)治療，主要包括消除致病因素（如抗感染），臥床休息，激素和免疫抑制劑等，激素治療常用于關(guān)節(jié)腫痛、腹痛及腎臟受累的過敏性紫癜治療，對于上述療效不佳可酌情使用MTX、CSA等免疫抑制劑。對于難治性過敏性紫癜或有免疫抑制劑禁忌的患者，RTX聯(lián)合激素是一種安全而有效的選擇，可有效減少住院率［196］。單獨(dú)使用RTX或TCZ也可使IgA血管炎得到有效緩解［197-198］。

CV的特征是血清中的冷球蛋白在溫度低于37℃時(shí)形成冷球蛋白免疫復(fù)合物，沉積在毛細(xì)血管、小靜脈或小動脈的血管壁上，導(dǎo)致小血管炎癥。既往主要治療方案包括CTX聯(lián)合激素和血漿置換，但長期免疫抑制治療有誘發(fā)病毒復(fù)制、增加感染等風(fēng)險(xiǎn)［199］。RTX對大多數(shù)復(fù)發(fā)的CV有效，且可避免使用免疫抑制劑和激素［200］。2018年KDIGO指南指出：對于腎功能穩(wěn)定和/或非腎病范圍蛋白尿的丙型肝炎病毒相關(guān)腎小球疾病患者，建議使用直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents）初始治療，抗病毒治療無應(yīng)答的活動性丙型肝炎病毒相關(guān)腎小球疾病患者建議行免疫抑制治療，特別是冷球蛋白血癥腎損害患者，推薦RTX作為一線免疫抑制藥。

HUV是與蕁麻疹和低補(bǔ)體血癥相關(guān)的血管炎，主要累及小血管，是一種罕見的自身免疫性疾病。激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如CTX、MMF、CSA、AZA和MTX等，是HUV的主要治療方法［201］，可以抑制免疫復(fù)合物形成。氨苯砜可作為治療HUV皮膚病變的首選藥物［202］，且可與激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療病情嚴(yán)重者。血漿置換可清除循環(huán)免疫復(fù)合物，但是作用較為短暫。對于HUV，在常規(guī)激素或免疫抑制劑治療效果不佳時(shí)，可加用RTX治療［203］。

七、其他皮膚病

（一）白癜風(fēng)（vitiligo）

白癜風(fēng)屬于自身免疫性常見皮膚病，以局限性脫色斑為特征?，F(xiàn)有的白癜風(fēng)治療方法較多，一般根據(jù)疾病不同分期進(jìn)行治療，在活動期局部或系統(tǒng)應(yīng)用激素和低劑量光療等，抑制疾病進(jìn)展；穩(wěn)定期則主要采用光療、外科移植等促進(jìn)白斑復(fù)色［204-205］。近年來，JAK抑制劑、PDE-4抑制劑等多種小分子靶向藥物在白癜風(fēng)治療上展現(xiàn)良好前景，主要包括以下藥物。

1.JAK抑制劑：通過阻斷JAK-STAT信號通路抑制白癜風(fēng)患者循環(huán)中C-X-C基序趨化因子配體10（C-X-C motif chemokine ligand 10，CXCL10）的水平，減少CD8⁺T細(xì)胞在白斑周圍聚集，抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而有助于白癜風(fēng)的治療。蘆可替尼是一種選擇性JAK1、JAK2抑制劑，其外用乳膏制劑是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于白癜風(fēng)治療的JAK抑制劑，國內(nèi)目前正在開展真實(shí)世界研究，適用于治療12歲以上非節(jié)段型白癜風(fēng)患者面部皮損（推薦等級：B）。多中心Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)均證實(shí)其可顯著促進(jìn)面部白斑復(fù)色，具體使用方法：1.5%蘆可替尼乳膏，每天2次外用［206-207］。

其他JAK抑制劑，主要是托法替布的外用和口服制劑，在小樣本臨床研究中陸續(xù)被證實(shí)有益于白癜風(fēng)治療，需要更多臨床數(shù)據(jù)支持其應(yīng)用（推薦等級：C）。系統(tǒng)使用方法：5mg/次，每日2次口服，同時(shí)可聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）光療［208］；局部使用方法：2%托法替布乳膏，每天2次外用［209］。

2.PDE-4抑制劑：PDE-4抑制劑可通過激活cAMP信號途徑，發(fā)揮抗炎、抑制CXCL9和CXCL10產(chǎn)生，調(diào)節(jié)固有免疫，以及促進(jìn)黑素生成的作用，因而適用于白癜風(fēng)治療（推薦等級：C）。阿普米司特在Ⅳ至Ⅵ型（Fitzpatrick皮膚分型）皮膚患者可以顯著增強(qiáng)光療療效，具體用法：30mg/次，口服，每日2次。2%克立硼羅軟膏是PDE-4抑制劑的外用制劑，具體用法為每日2次外用。

3.α促黑素細(xì)胞激素（α-melanocyte-stimulating-hormone，α-MSH）：α-MSH是皮膚黑素皮質(zhì)系統(tǒng)的重要組成部分，在刺激黑素生成和黑素細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用。阿法諾肽是一種人工合成的α-MSH類似物。小樣本臨床對照研究證實(shí)阿法諾肽聯(lián)合NB-UVB光療可有效提高白癜風(fēng)患者白斑復(fù)色的速度和效率，其使用需要更多臨床數(shù)據(jù)支持（推薦等級：C）。具體用法：阿法諾肽植入物（16mg），皮下植入，每月1次，連續(xù)4~6個(gè)月，與NB-UVB聯(lián)合使用［210-211］。

（二）斑禿（alopecia areata）

斑禿是一種精神因素主導(dǎo)、自身免疫相關(guān)的非瘢痕性毛發(fā)脫失性疾病，可發(fā)生于身體任何部位。外用激素是輕中度斑禿的主要治療藥物，面積較大的重度斑禿患者可使用強(qiáng)效激素乳膏封包治療；外用米諾地爾適用于穩(wěn)定期及脫發(fā)面積較小的斑禿患者，常需與其他治療聯(lián)合應(yīng)用；對于急性進(jìn)展期和脫發(fā)面積較大的中重度斑禿患者,可酌情系統(tǒng)使用激素或免疫抑制劑如CSA。

JAK抑制劑可下調(diào)JAK-STAT通路，預(yù)防和治療與炎癥、免疫以及癌癥等相關(guān)疾?。?12］，應(yīng)用于斑禿治療的首個(gè)證據(jù)是在托法替布治療銀屑病的臨床試驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)（同患的普禿在治療8個(gè)月時(shí)頭發(fā)再生）［213］。巴瑞替尼為JAK1/2抑制劑，于2022年首先被FDA批準(zhǔn)用于成人重度斑禿治療，2023年3月NMPA批準(zhǔn)用于成人重度斑禿患者（推薦等級：A）。用法用量：推薦劑量2mg每日1次口服，如治療應(yīng)答不足，可增加至4mg每日1次。利特昔替尼是一種靶向非受體型酪氨酸激酶JAK3和TEC的小分子化合物，2023年FDA、NMPA先后批準(zhǔn)利特昔替尼用于治療12歲及以上青少年和成人重度斑禿（推薦等級：A）。用法用量：50mg，每日1次，口服。此外，尚有系列臨床報(bào)道度普利尤單抗對于斑禿合并AD患者，可同時(shí)改善脫發(fā)，對同時(shí)合并AD、具有個(gè)人或家族特應(yīng)性病史的斑禿患者，度普利尤單抗可作為補(bǔ)充治療方法（推薦等級：C）。

（三）紅細(xì)胞生成性原卟啉?。?/span>erythropoietic protoporphyria，EPP）

EPP是一種罕見的不完全外顯的常染色體顯性遺傳性血紅素生物合成疾病，少數(shù)為常染色體隱性遺傳，超過90%的EPP患者是由于鐵螯合酶基因突變導(dǎo)致鐵螯合酶活性降低，原卟啉Ⅸ沉積在皮膚、紅細(xì)胞和皮膚血管中。約10%的患者可出現(xiàn)PPⅨ在肝臟中沉積而導(dǎo)致肝損傷［214］。EPP的傳統(tǒng)治療包括通過衣物和物理性遮光劑來避免陽光照射，口服β胡蘿卜素提高患者的日曬耐受性，窄譜UVB治療可以通過誘導(dǎo)EPP患者的皮膚色素沉著來提高光耐受性［215-216］。

阿法諾肽可與黑素皮質(zhì)素受體1（melanocortin 1 receptor）結(jié)合，通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量和酪氨酸酶活性，激活黑素生成，但不受紫外線刺激的影響。目前，阿法諾肽已在歐洲、美國和澳大利亞等國家或地區(qū)被批準(zhǔn)作為成人EPP患者的一種對癥治療藥物，可以為EPP患者提供系統(tǒng)性光保護(hù)作用以預(yù)防光毒性（推薦等級：B），國內(nèi)尚未獲批。建議患者在使用本品治療期間繼續(xù)防曬和采取避光措施，以防止與EPP相關(guān)的光毒性反應(yīng)［217］。使用方法：每2個(gè)月1次皮下植入可生物降解的植入劑（16mg/個(gè)）。植入后最快可在2d內(nèi)觀察到皮膚色素沉著，藥效長達(dá)2個(gè)月。

（四）1型神經(jīng)纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）

NF1是一種由NF1基因突變引起的神經(jīng)系統(tǒng)常染色體顯性遺傳疾病。NF1可分為2種類型：多發(fā)性皮膚型神經(jīng)纖維瘤（cutaneous neurofibroma，cNF）和叢狀型神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibromas，pNF）。據(jù)報(bào)道，有8%~13%［218］的pNF患者可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNST），MPNST的預(yù)后較差，5年總生存率為35%～50%，這是導(dǎo)致NF1患者死亡的主要原因［219-220］。目前尚缺乏一種普遍可接受的治療方法。對于pNF患者，完全手術(shù)切除在技術(shù)上極具挑戰(zhàn)性，往往不可行，并易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

司美替尼（selumetinib）是一種口服、高效、選擇性MEK1/2、非ATP競爭性抑制劑，可通過選擇性抑制Ras-Raf-MEK-ERK信號通路中的MEK酶，發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。鑒于在Ⅰ期［221］和Ⅱ期［222］臨床試驗(yàn)中觀察到的良好療效，F(xiàn)DA于2020年4月批準(zhǔn)該藥用于2歲及以上兒童NF1患者，這是第一種獲批用于治療NF1的藥物。2023年5月NMPA正式批準(zhǔn)，適用于治療3歲及以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤兒童患者（推薦等級：A）。用法用量：司美替尼25mg/m²，每天口服2次（間隔12h）。

（五）遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema，HAE）

HAE是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，臨床上以反復(fù)發(fā)作、難以預(yù)測的皮膚和黏膜下水腫為特點(diǎn)，水腫可發(fā)生在任何部位。最致命的是上呼吸道黏膜水腫，可導(dǎo)致呼吸道阻塞，引發(fā)窒息甚至危及生命。目前認(rèn)為HAE的發(fā)病機(jī)制主要是C1-INH、FⅫ、ANGPTI、PLG基因突變使相應(yīng)的蛋白表達(dá)和/或功能異常，進(jìn)而引起緩激肽等水平增高，毛細(xì)血管擴(kuò)張，最終引起水腫。根據(jù)發(fā)病機(jī)制不同，目前國際上將HAE分為C1酯酶抑制劑（C1-INH）缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）［223］。其中，HAE-C1-INH型是由于C1-INH基因突變導(dǎo)致C1-INH水平降低或功能缺陷，臨床上分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型患者C1-INH濃度及功能均降低，約占85%；Ⅱ型患者C1-INH濃度正?；蛟龈?，但功能出現(xiàn)異常，約占15%。HAE的治療方法主要包括急性發(fā)作治療和預(yù)防治療，后者分為長期預(yù)防和短期預(yù)防。傳統(tǒng)治療藥物主要包括弱雄激素、抗纖維蛋白溶解劑、新鮮冷凍血漿等。

1.C1-INH：C1-INH是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可以調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活和內(nèi)源性凝血（接觸系統(tǒng)）通路，同時(shí)也調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解系統(tǒng)。C1-INH是補(bǔ)體蛋白酶的主要抑制劑，可直接或間接抑制與HAE發(fā)作相關(guān)的幾種蛋白酶［224］。C1-INH替代療法，包括血漿來源C1-INH（pdC1-INH）和重組人C1-INH（rhC1-INH），目前是常規(guī)預(yù)防青少年和成人HAE發(fā)作的一線治療（推薦等級：A），rhC1-INH可以作為pdC1-INH的替代藥物［225］。建議患者盡早治療并注意不良反應(yīng)及注射部位過敏反應(yīng)。使用方法：靜脈滴注500U（體重<50kg）或1000U（體重>50kg）pdC1-INH或緩慢靜脈滴注重組C1-INH50U/kg，單次劑量不超過4200U，24h內(nèi)不超過2劑。

2.艾替班特（icatibant）：艾替班特是一種強(qiáng)效選擇性緩激肽β2受體拮抗劑，可通過抑制與HAE水腫、炎癥、疼痛癥狀有關(guān)的緩激肽治療急性HAE，2011年獲FDA批準(zhǔn)，用于治療18歲及以上成人HAE急性發(fā)作?；谠撍幬锏挠行院桶踩?，可以根據(jù)患者HAE發(fā)作部位緊急性及嚴(yán)重程度，在多學(xué)科支持基礎(chǔ)上，用于HAE患者血管性水腫發(fā)作的短期預(yù)防（推薦等級：B）。使用方法：腹部皮下注射（30mg/次），至少間隔6h可再次注射，24h之內(nèi)注射不超過3次。

3.Cinryze：Cinryze是一種巴氏殺菌、納米過濾的人血漿衍生的C1-INH濃縮物（pdC1-INH）。pdC1-INH取代了缺失或無功能的C1-INH，從而增加血漿C1-INH的活性水平。因其可以自行給藥，Cinryze是同類藥物中第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于HAE患者常規(guī)預(yù)防的藥物。結(jié)合國際經(jīng)驗(yàn)，Cinryze可用于HAE急性發(fā)作和預(yù)防性治療（推薦等級：B）。存在血栓栓塞事件相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者禁用［226］。使用方法：每3~4天靜脈注射1000IU。對于治療效果欠佳的患者，可以根據(jù)自身反應(yīng)，考慮每3或4天使用2000IU（不超過80IU/kg）。

4.艾卡拉肽（ecallantide）：艾卡拉肽是一種高度選擇性、強(qiáng)效的激肽釋放酶抑制劑，可減少緩激肽的產(chǎn)生并減輕急性HAE發(fā)作時(shí)的癥狀［227］。艾卡拉肽已被FDA批準(zhǔn)用于治療12歲及以上全身任何部位HAE的急性發(fā)作，國內(nèi)尚未獲批，可作為12歲及以上患者全身任何部位HAE急性發(fā)作的三線治療（推薦等級：B）。使用方法：推薦使用劑量為30mg（3ml），分3次進(jìn)行皮下注射，每次10mg（1ml）。如果再次發(fā)作，可在24h內(nèi)皮下注射30mg。

5.拉那利尤單抗（lanadelumab）：拉那利尤單抗是一種抗血漿激肽釋放酶的全人源IgG1/κ輕鏈單克隆抗體，可特異性與抗血漿激肽釋放酶結(jié)合而抑制其蛋白水解活性，從而控制HAE患者的緩激肽過量生成［228-229］。已在包括美國和歐盟在內(nèi)的多個(gè)國家獲得批準(zhǔn)，是一種有效、耐受性良好的新型治療藥物。國內(nèi)尚未獲批，可用于12歲及以上患者的Ⅰ型或Ⅱ型HAE發(fā)作的常規(guī)預(yù)防（推薦等級：B）。使用方法：推薦起始劑量為300mg/次，每2周1次，皮下注射給藥。當(dāng)患者病情控制良好或充分控制（即無急性發(fā)作）超過6個(gè)月時(shí)，可考慮每間隔4周給予300mg的劑量。

（六）化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）

HS是一種好發(fā)于腋窩、腹股溝、肛周等頂泌汗腺分布區(qū)域的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚罕見病，頭皮、耳后也可發(fā)生。γ分泌酶3個(gè)亞單位（早老素1、早老素增強(qiáng)子2和nicastrin蛋白）基因突變是家族性HS患者的遺傳學(xué)發(fā)病因素［230］，炎癥、免疫、肥胖、微生物、吸煙等因素也參與致病，出汗、摩擦等因素可加重癥狀。HS的治療需要參考Hurley分級標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)考慮個(gè)體的易感性，傳統(tǒng)治療包括疼痛管理、患者教育、抗生素、維A酸類藥物以及物理治療等。

ADA是目前唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于HS治療的生物制劑，已被多國指南推薦為中重度HS常規(guī)治療失敗后的一線生物制劑［231］（推薦等級：B）。目前我國尚無經(jīng)過NMPA批準(zhǔn)用于治療HS的生物制劑或小分子靶向藥物，均為超適應(yīng)證使用，需遵循知情同意原則，使用期間密切關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)證明ADA40mg/周治療，12周時(shí)患者的臨床反應(yīng)、疼痛等評分和癥狀均可得到顯著改善，觀察隨訪中發(fā)現(xiàn)療效可以長期維持［232］。其他靶向藥物如TNF-α拮抗劑（依那西普、IFX、培塞利珠單抗等）、IL-17拮抗劑（司庫奇尤單抗等）、IL-1拮抗劑（阿那白滯素、canakinumab、bermekimab）、IL-12/23拮抗劑（烏司奴單抗、古塞奇尤單抗）、阿普米司特、補(bǔ)體C5α抑制劑（IFX-1）等已陸續(xù)有臨床應(yīng)用，部分尚處于臨床試驗(yàn)階段。

八、結(jié)語

大量國內(nèi)外臨床研究、真實(shí)世界研究及案例報(bào)道顯示靶向治療眾多皮膚疾病療效確切，不良反應(yīng)相對較小，許多靶向新藥獲得NMPA批準(zhǔn)上市后，在國內(nèi)也初步積累了用藥經(jīng)驗(yàn)。本共識結(jié)合了不同皮膚病靶向藥物的臨床研究數(shù)據(jù)、上市后臨床用藥情況、案例報(bào)道、國內(nèi)外專家學(xué)者的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，對于如何合理、安全有效地應(yīng)用靶向藥物提出了建議，供廣大皮膚科臨床醫(yī)師作為用藥參考。目前皮膚病靶向治療發(fā)展迅猛，新藥不斷涌現(xiàn)，其用藥劑量、用藥終點(diǎn)、不良反應(yīng)等都需要進(jìn)一步密切觀察積累證據(jù)經(jīng)驗(yàn)，以完善用藥細(xì)節(jié)和注意事項(xiàng)，我們將對本共識進(jìn)行定期更新和補(bǔ)充。

參與本共識制訂的專家（按姓名拼音順序）：陳愛軍（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、陳敏（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、陳翔（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、崔勇（中日友好醫(yī)院）、丁艷（海南省第五人民醫(yī)院）、范星（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、高敏（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、高興華（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、耿松梅（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、何黎（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、紀(jì)超（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、金哲虎（延邊大學(xué)附屬醫(yī)院）、康曉靜（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院）、李春英（西）、李明（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）、李薇（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、李玉葉（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、梁燕華（南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院）、劉全忠（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院）、劉曉明（華中科技大學(xué)協(xié)和深圳醫(yī)院）、魯嚴(yán)（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、陸前進(jìn)（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、駱肖群（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、馬琳（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院）、潘萌（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、潘煒華（海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院）、冉玉平（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、盛宇?。ㄖ腥沼押冕t(yī)院）、孫瀾（蘇州市立醫(yī)院）、孫青（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、陶娟（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）、王宏林（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）、王再興（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、謝維（東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院）、楊斌（南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院）、楊青（山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院）、楊子良（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、姚志榮（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院）、張學(xué)軍（蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院/安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、鄭捷（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）、鄭敏（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院）

編寫秘書（按姓名拼音順序）：任韻清（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院）、盛宇俊（中日友好醫(yī)院）、張博（蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院）、朱才紅（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

利益沖突所有作者均聲明無利益沖突。所有專家均聲明參與本共識的制訂堅(jiān)持客觀的立場，以專業(yè)知識研究數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)為依據(jù)，所持觀點(diǎn)未受到任何企業(yè)的影響。本共識的制訂未接受任何企業(yè)任何形式的贊助

參考文獻(xiàn)（略）

（收稿日期：2024-01-26）

（本文編輯：尚淑賢）