有關新版GMP-無菌藥品附錄，整理了以下問答供大家參考：

中國GMP無菌藥品附錄一的演變歷史如何？

中國GMP無菌藥品附錄一借鑒了歐盟GMP附錄一，現(xiàn)行版為2010年版，于2011年3月1日實施。歐盟GMP附錄一經(jīng)過了長達五年的修訂過程，并在2023年8月25日開始實施，而中國的版本由上海藥監(jiān)局審評中心承擔重要修訂任務。

中國GMP無菌藥品附錄一適用范圍是什么？

該附錄主要適用于無菌原料藥和制劑，包括有無菌檢查項目的制劑和原料藥；同時也涵蓋了無菌輔料、無菌包材以及非無菌產(chǎn)品中的相關參照要求，包括控制降低微生物、控制微粒、控制熱原、控制內(nèi)毒素以及廠房設計級別劃分、監(jiān)測和確認驗證人、員更衣等。

在無菌藥品生產(chǎn)中，如何實現(xiàn)最大限度地降低微生物微粒、細菌毒素和人員的影響？

要實現(xiàn)這一目的，首先需要對廠房設施進行良好的設計、施工和驗收驗證，并盡可能采用現(xiàn)代化的屏障系統(tǒng)如隔離器、機器人等硬件設備。同時，建立現(xiàn)代化的監(jiān)控系統(tǒng)，并確保相關人員具備足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗。此外，無菌藥品的質(zhì)量依賴于設計和生產(chǎn)而非最后檢驗，因此要按照風險管理原則主動進行風險管理，采用ICH Q9(R1)修訂版進行風險評估和控制。

CCS（污染控制策略）和共線評估有何區(qū)別？

理論上，CCS是一個大概念，包含共線評估。在無菌制藥領域，CCS主要針對污染控制策略，特別是對微生物、熱原、病毒等風險進行識別、評估和控制；而共線評估則更側(cè)重于活性成分之間的藥理毒理作用。在實際操作中，雖然兩者有交叉，但建議可將它們分為兩個獨立的文件：一個叫風險評估，另一個是針對無菌藥品特別重要的CCS。

對于已經(jīng)通過歐美無菌檢查的公司，如何整合其原有的污染控制策略與新的CCS？

這些公司只需整合已有的污染控制策略到新的CCS中，評估它們之間的相互影響，而不必完全替換原有的策略。時間上，建議CCS每兩年更新一次，以保證其有效性。

CCS對于無菌制藥企業(yè)的重要性及內(nèi)容有哪些？

CCS對于無菌制藥企業(yè)至關重要，它涵蓋了無菌制藥生產(chǎn)過程中的關鍵要素，且應定期更新。建議企業(yè)變更發(fā)生前，評估變更對已建立的CCS的影響，并修改公司的變更規(guī)程，確保每次變更后評估其對CCS的影響。

無菌制藥行業(yè)的質(zhì)量體系有何特征？

無菌制藥行業(yè)的質(zhì)量體系具有顯著的特征，包括風險管理的主動應用、專業(yè)知識的掌握、對失敗的調(diào)查分析、基于風險管理原則建立并維護CCS，以及高層的高度重視。此外，還需要關注產(chǎn)品的最終處理、儲存和運輸條件，確保產(chǎn)品質(zhì)量，并由負責人收集和處理相關信息以做出正確決策。

在避免哪些情況時需要注意氣流流型的驗證文件需要長期保存，并且要納入員工培訓？關鍵壓差監(jiān)控方面具體要怎么做？

需要避免從低級別到高級別移動的情況，氣流流型相關驗證文件需長期保存，并且應當納入員工培訓體系，以確保技術熟練度。關鍵壓差要持續(xù)監(jiān)控，不同級別之間如A到B、B到C都需要安裝壓差裝置，同時同級別內(nèi)部如果有不同壓差梯度也需裝壓差。

設計中應如何避免不易清潔物品進入潔凈區(qū)？

設計中要特別注意將不易清潔的物品置于潔凈區(qū)之外，盡量在潔凈區(qū)外進行觀察或監(jiān)督生產(chǎn)。屏障設計上鼓勵采用隔離器，其中O隔離器和C隔離器有不同的流型要求，需做評估后確定單向流或局部湍流。

何時應使用負壓隔離器？

負壓隔離器主要應用于生產(chǎn)高病毒或高污染產(chǎn)品的情況，普通產(chǎn)品一般無需使用。隔離器內(nèi)部氣壓會從高到低依次降低，主要防止臟空氣外泄。

隔離器背景級別的要求是什么？對于隔離器清潔和消毒操作有何新規(guī)定？

O隔離器背景至少為C級，C隔離器背景至少為D級。但隔離器可以放在B級環(huán)境中，此時可以開門操作；而C級或D級背景的隔離器，則不能開門，否則無菌操作將結(jié)束。隔離器的清潔和消毒操作必須自動化，過去允許的人工操作現(xiàn)在已不允許。清潔和消毒程序需預先設定，并確保手套完整性測試滿足要求，特別是對于C級和D級背景的隔離器，其手套完整性測試更為嚴格。

隔離器的手套使用有何特別要求？

隔離器操作前后對手套完整性進行測試。同時，手套使用應遵循定期更換和每次暴露后的消毒原則。

消毒劑使用方面有何規(guī)定和爭議？

消毒劑使用應盡量采用兩種或更多種消毒劑，盡管有觀點認為短時間內(nèi)消毒劑產(chǎn)生耐藥性的效率不高，但法規(guī)規(guī)定使用多種消毒劑也是合理的。消毒劑應為無菌的，可通過供應商檢驗報告或合格證驗收，必要時需對供應商進行審計或檢查其無菌性。

設備、公共系統(tǒng)及水系統(tǒng)方面有何重要要求？

設備和公共系統(tǒng)應保留工程資料以符合GMP要求，尤其是URS文件的重要性。對于不易清潔消毒的設備應置于控制區(qū)之外，并對清潔方法進行驗證。在水系統(tǒng)中，循環(huán)系統(tǒng)一般不裝過濾器以避免污染，驗證時要考慮季節(jié)影響，流速要求為1.2米每秒，并需建立消毒、清潔周期及連續(xù)監(jiān)測水樣的制度。此外，純蒸汽冷凝水也需符合注射用水標準，同時監(jiān)測不凝性氣體、干度值和過熱值等項目。

在動物房進出時，人員需要進行怎樣的消毒措施？

所有進入動物房并離開的人員，在離開時需進行大范圍的消毒，同時盡量避免攜帶電腦、手機等物品進入。如果必須帶入，電腦等設備應便于清潔和消毒，尤其是面板部分。

這次對工作服的要求有哪些具體改變？

這次工作服要求變得更具體，比如需要脫光并保留最低限度的個人尊嚴（男性尊嚴略少于女性）。工作人員需戴兩層手套，第一層為滅菌過的無菌手套，第二層用于日常生產(chǎn)生活中的保護；還要佩戴無菌眼罩和口罩，并且不得使用一次性非無菌口罩。

日常監(jiān)控中對微生物和懸浮粒子有何監(jiān)測要求？

日常監(jiān)控中，環(huán)境監(jiān)控的數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品放行、年度回顧和調(diào)查，需確保連續(xù)提供符合要求的環(huán)境。對于懸浮粒子和微生物，應詳細規(guī)定取樣位置、監(jiān)測頻率、監(jiān)測方法及培養(yǎng)條件，關鍵表面要持續(xù)監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)不可接受的微生物，如形成孢子或霉菌，應停產(chǎn)進行清潔消毒。

對于A級區(qū)域的微生物監(jiān)控有何特殊之處？

A級區(qū)域的微生物監(jiān)控極其嚴格，要求全程監(jiān)控懸浮粒子，采樣時要特別小心，避免擾動氣流。此外，對于人員干預后的微生物監(jiān)測，如更換手套等環(huán)節(jié)，質(zhì)量部門需進行嚴格監(jiān)控。鼓勵采用快速微生物監(jiān)控技術。

在無菌制藥行業(yè)中，為什么需要謹慎設計干預活動，并將它們納入干預清單？

干預活動的謹慎設計是為了對不合理干預進行監(jiān)管，避免因過去一批次的成功而盲目自信。干預活動必須經(jīng)過質(zhì)量部門批準后才能實施，以防止未經(jīng)批準的風險操作。

凍干工藝中有哪些關鍵的維護和使用要求？

凍干機需定期滅菌，對于手工裝卸料的情況，一般每批前后都要進行滅菌；而自動進出料設備則可放寬滅菌頻率。在使用過程中要維持設備密閉性，使用儀器測試，并進行真空泄漏率測試。裝載和卸載、凍干方式、物料轉(zhuǎn)移及故障防護等均應納入設計和驗證中。

最終產(chǎn)品的處理有哪些嚴格的檢查標準？

最終產(chǎn)品處理有兩個“百分之百”的要求：一是可見異物檢查要百分之百；二是對于熔封的容器（如玻璃或塑料），容量小于100毫升的包材需要百分之百的檢測。

無菌模擬灌裝（APS）的目的是什么？應如何合理安排模擬流程？

APS的目的是模擬常規(guī)工藝，尤其是模擬最差情況下的工藝流程。如果產(chǎn)品能除菌過濾，則以除菌過濾為邊界建立無菌邊界；若不能除菌過濾，則所有步驟均需納入模擬。模擬時應盡可能作為一個大單元整體模擬，避免單元拆分，并且不應模擬抑制微生物的工序，如凍干過程只需靜置在凍干機中。

過濾器相關研究的重要性以及如何關聯(lián)過濾參數(shù)與完整性測試標準？

過濾器研究是無菌工藝中的重要環(huán)節(jié)，特別是除菌過濾、冗余過濾和串聯(lián)過濾的設計與驗證。過濾參數(shù)應與完整性測試標準關聯(lián)起來，例如在線滅菌的過濾系統(tǒng)需考慮相容性研究、在線滅菌以及根據(jù)過濾器損壞可能性調(diào)整溫度、壓差和裝載方式等因素。此外，還提到了對過濾器微生物負荷量的取樣及連續(xù)生產(chǎn)情況下的考察要求。

在設備確認過程中，為什么除了供應商提供的信息外，還需要進行補充驗證？BFS設備的特點有哪些？

因為確保設備的確認不能僅依賴供應商提供的驗證，必須按照嚴格的要求進行補充驗證，確保設備的關鍵工藝參數(shù)符合規(guī)定。BFS設備有往復式和旋轉(zhuǎn)式兩種類型，它們都被安裝在C級環(huán)境，并需要按照AB級的標準進行防護和環(huán)境監(jiān)測。此外，BFS設備的運行環(huán)境、空間以及設備本身都需要進行詳盡的監(jiān)測和驗證，以證明產(chǎn)品暴露的環(huán)境符合要求。

對于一次性系統(tǒng)的驗收有何特殊要求？

一次性系統(tǒng)因其價值高且難以檢測，所以要求供應商進行嚴格的驗收，一般需要在設備送達時進行初次驗收，再將其轉(zhuǎn)運至生產(chǎn)區(qū)進行第二次驗收，兩次驗收共同確保驗收的完整性。

質(zhì)量控制中如何進行有效的樣品取樣？

樣品取樣應遵循邏輯，優(yōu)先從灌裝開始、中間和結(jié)束時抽取樣品，同時包括從最終點抽?。L險最高點）。對于多個灌裝機，應在每個設備上抽取代表性樣品，以增強檢測結(jié)果的代表性。

A級區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測有何特別之處？

A級區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測至關重要，對于非滅菌產(chǎn)品，環(huán)境監(jiān)測能提供關鍵數(shù)據(jù)。在A級區(qū)進行取樣時，必須確保流速符合規(guī)定標準，并強調(diào)了快速微生物方法的應用，以提高檢測效率。

第234條中的術語“A級送風”具體指什么？

A級送風是指靜態(tài)達到A級標準，動態(tài)下不需要懸浮粒子監(jiān)控，主要用于壓蓋等操作。

洗手用水是否可以使用自來水？

洗手用水可使用自來水，因為自來水含有一定離子，可以減少灰塵污染，而純化水過于純凈，不利于洗手目的。注射用水溫度過高，不適合用于洗手。

B級區(qū)的微生物監(jiān)控要求是怎樣的？

B級區(qū)雖然允許有菌存在，但不希望微生物數(shù)量增長。如果發(fā)現(xiàn)陽性樣品，經(jīng)過調(diào)查確認沒有霉菌或形成孢子的微生物，產(chǎn)品依然可以視為合格。B級區(qū)是無菌生產(chǎn)區(qū)，其重要性不亞于A級。

新建項目中純化水系統(tǒng)的驗證過程中，原水的取樣應該如何操作？

在水系統(tǒng)驗證過程中，無論是純化水還是注射用水，都應每天取樣進行檢測。原水的取樣則可以基于風險評估討論決定。

冗余過濾器使用后，完整性測試是否只需測試主過濾器？ 

不可以只測試主過濾器。應當先測試主過濾器，如果主過濾器合格則直接放行；若不合格，則需測試副過濾器，但正常邏輯是先做主過濾器。

轉(zhuǎn)運A級層流車是否需要在線懸浮粒子監(jiān)控？

目前來看，轉(zhuǎn)運A級層流車通常不需要在線懸浮粒子監(jiān)控，可以視為A級送風，在驗證時按照A級標準執(zhí)行，日常監(jiān)控可以減少，因為它不會突然出現(xiàn)問題。

最終滅菌產(chǎn)品裝載方式變更屬于何種級別的變更？

最終滅菌產(chǎn)品的裝載方式變更一般被視為質(zhì)量體系類變更，具體級別取決于變更程度。若變更影響到藥品監(jiān)管、批文信息或工藝信息，則可能被視為重大變更；若僅涉及裝載方式位置調(diào)整，可能屬于微小變更。

最終滅菌和非最終滅菌產(chǎn)品是否可以用于共線？

最終滅菌和非最終滅菌產(chǎn)品是否能用于共線取決于合理的設計和審批，2023年3月6日指南不推薦這樣做，但遇到講理的局也可能獲批。

是否法規(guī)規(guī)定環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)A級在線風速監(jiān)測？