重要結論

1.左西孟旦可改善脫機患者的潮氣量、分鐘通氣量并降低PCO2 

2.左西孟旦不會提高膈肌的收縮效率

3.臨床上如果想嘗試用左西孟旦改善患者的脫機情況，要注意血壓的監(jiān)測，由于其有血管擴張作用，可能導致血壓下降，比如：收縮壓<100mmHg或下降≥20%，可能需要容量管理。

介紹

   呼吸肌無力常見于使用機械通氣的重癥患者，但可能導致不良后果，包括脫機困難。因此，制定改善呼吸肌功能策略的方案很重要。

   肌肉無力可能是由于收縮蛋白的丟失（萎縮）或收縮蛋白的功能障礙造成的。事實上，超聲和肌肉活檢已證實重癥機械通氣患者的膈肌存在萎縮的情況。最近，也有研究證明了機械通氣患者的膈肌纖維存在收縮蛋白功能障礙。這些患者的膈肌纖維收縮時鈣敏感性降低，導致在低于最大細胞內鈣濃度的情況下產生的力量減少。左西孟旦是一種增強肌鈣蛋白復合物鈣敏感性的心臟正性肌力藥，已被證明可以改善心肌收縮力。

   在一項實驗研究中，證明左西孟旦不僅能改善慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者膈肌的慢肌和快肌纖維的力量產生，還能改善無合并癥擇期手術患者的纖維力量產生。最近，有研究證明，左西孟旦能改善健康受試者的膈肌在體內的收縮效率。左西孟旦是否能改善ICU患者膈肌在體內的收縮效率尚未評估。基于之前體外和體內的研究，我們假設左西孟旦能改善脫離機械通氣患者的膈肌收縮效率，進行了一項雙盲隨機安慰劑對照試驗，旨在研究左西孟旦對呼吸肌功能的影響，特別是對ICU機械通氣患者膈肌收縮效率的影響。

方法

1. 研究設計和人群

  該研究是一項雙盲隨機安慰劑對照試驗，在奈梅亨拉德堡德大學醫(yī)學中心的重癥監(jiān)護室進行。

 納入標準：至少 3天的侵入性機械通氣、吸氣壓力支持 (PS) ≤ 10 cmH2O、呼氣末正壓 (PEEP) ≤10 cmH2O、P/F ≥ 200 mmHg、血流動力學穩(wěn)定（收縮壓≥110mmHg，不使用或使用低劑量血管加壓藥），并且能夠維持30分鐘的持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP) 試驗

 排除標準：為入住ICU前患有神經肌肉疾病、新發(fā)心律失常、左心室射血分數<35%、嚴重腎衰竭（血清肌酐>150μmol/L）、妊娠或不適合置入鼻胃管（上呼吸道或食道病變、近期鼻出血）

2. 試驗設計

  患者使用Servo-i呼吸機（Maquet，瑞典索爾納）進行機械通氣。入組后，通過鼻腔插入帶有食管和胃球囊的多電極鼻胃管（NeuroVent Research Inc，加拿大多倫多）。使用呼吸機附帶的軟件將導管定位到可獲得最佳膈肌電活動 (EAdi) 信號的位置。EAdi是從食管多電極記錄膈肌獲得的處理后的肌電圖 (EMG) 信號。所有患者均已配備動脈導管用于血壓監(jiān)測、脈搏血氧儀和ECG監(jiān)測。通過區(qū)組設計分配到安慰劑或左西孟旦組（以1 :1 的比例接受安慰劑或左西孟旦）。安慰劑（核黃素磷酸鈉0.4毫克、無水酒精100毫克和水 1毫升）和左西孟旦（無法區(qū)分，均為淡黃色），以確保恰當的盲法。每位患者進行兩次30分鐘的CPAP試驗，中間間隔5小時。在這兩次CPAP試驗期間，吸氣輔助減至零，而PEEP水平由醫(yī)生維持。第一次 CPAP 試驗后30分鐘，靜脈注射研究藥物[左西孟旦 0.2 μg/kg/min 或安慰劑（等量）] 直至第二次CPAP試驗后30分鐘。在CPAP 試驗之前和之后抽取動脈血。第二次CPAP試驗后，研究結束，繼續(xù)標準臨床治療。

結果

1. 患者特征

   39名受試者接受了研究藥物治療并完成了整個研究方案。兩組的基線特征如表1所示。兩名受試者被排除在主要終點分析之外（一名來自安慰劑組，一名來自左西孟旦組），一名是因為與鼻胃管相關的技術問題，另一名是因為EAdi低而無法進行主要終點分析。在剩余的受試者中，18名接受了安慰劑，19名接受了左西孟旦。

2. 左西孟旦對呼吸變量的影響

   表2顯示了絕對NME（神經機械效率，計算為ΔPdi/ΔEAdi），圖1a顯示了研究過程中的標準化NME。

圖一：在研究用藥前 (藍色) 和后 (黃色) 的持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP) 試驗期間，安慰劑組 (實心圓圈) 和左西孟旦組 (空心圓圈) 在研究用藥期間的呼吸參數。a 神經機械效率 (NME) 標準化為第一次 CPAP 試驗的起點。安慰劑組和左西孟旦組的 NME 沒有差異，在施用左西孟旦后的持續(xù)氣道正壓通氣 (CPAP) 試驗中沒有增加（主要結果；P =? 0.407）。b 研究當天，跨膈壓 (ΔPdi )均增加，與研究用藥前的CPAP 試驗相比，研究用藥后的CPAP 試驗中安慰劑組和左西孟旦組的跨膈壓更高（P? < 0.001）。c兩組的潮氣量在研究當日均有所增加，但與安慰劑組和研究用藥前的 CPAP 試驗相比，左西孟旦給藥后的潮氣量增加幅度更大（P?= 0.017）。分鐘通氣量 ( d )也是如此，兩組的分鐘通氣量在研究當日也有所增加，但左西孟旦給藥后的分鐘通氣量增加幅度更大（P? = 0.021）。e 與研究用藥前的 CPAP 試驗相比，研究用藥后的 CPAP 試驗中兩組的PaCO2均較高（ P? = 0.032）。所有患者 ( n? = 39)的潮氣量和分鐘通氣量均可測定。

   正如預期的那樣，在第一次 CPAP 試驗開始時，研究藥物之前的NME在各組之間沒有差異，并且在兩組的第一次CPAP 試驗期間保持穩(wěn)定。與安慰劑?（從 1.7 ± 0.5 到 2.1 ± 0.8 cmH 2 O/μV）相比，左西孟旦對膈肌 NME（ P = 0.407）沒有顯著影響（從 1.2 ± 0.2 到 1.1 ± 0.2 cmH 2 O/μV）（在 CPAP 30 分鐘后評估）。

   在CPAP試驗中，左西孟旦組和安慰劑組在研究用藥后ΔPdi和ΔEAdi均高于研究用藥前（圖1b和表2）。在使用研究藥物之前，CPAP 試驗期間兩組的潮氣量相等，但在使用研究藥物之后，左西孟旦組的 CPAP 期間潮氣量增加幅度較大（P ?= 0.017）（從 392 ± 22 到 437 ± 23 mL），而安慰劑組則從 404 ± 32 到 418 ± 33 mL（圖1c）。此外，使用左西孟旦后，分鐘通氣量顯著增加（P ?= 0.021）（圖1d）。使用左西孟旦治療的患者中，分鐘通氣量增加導致PaCO2下降、pH值上升（表2）。表2還顯示了研究過程中的絕對NME、?EAdi、P0.1、Cdyn 、PEEPi、呼吸頻率和吸氣時間。

3. 左西孟旦對血流動力學的影響

   左西孟旦在研究用藥前CPAP試驗結束和研究用藥后CPAP試驗開始之間使平均動脈壓 (MAP) 降低了10%（圖2a，P?< 0.001）。與安慰劑組相比，左西孟旦組的 MAP 在研究用藥后 CPAP 試驗開始時較低（MAP 左西孟旦 77 ± 3 和安慰劑 89 ± 4 mmHg；P ?= 0.031）。在左西孟旦組中，在開始給予研究藥物和開始給予研究藥物后 CPAP 試驗之間心率增加（圖 2b，P ?= 0.046）。

4. 不良事件

   從研究方案開始到研究藥物治療后 CPAP 試驗結束 24 小時之間未發(fā)生嚴重不良事件。左西孟旦組19名患者中有10名（由于技術原因缺失一個值）出現低血壓（定義為收縮壓<100mmHg或下降 ≥ 20%），而安慰劑組有 6 名患者出現低血壓（P ?= 0.19）。左西孟旦給藥后，5 名患者需要容量治療，而安慰劑組有1名患者需要容量治療（P ?= 0.18）。

討論

   這是第一項研究左西孟旦對ICU機械通氣患者膈肌功能影響的研究。這項生理學雙盲隨機安慰劑對照試驗的主要發(fā)現可以概括如下：首先，我們發(fā)現左西孟旦對膈肌收縮效率沒有影響。這些發(fā)現部分是出乎意料的，因為我們之前的研究表明左西孟旦可以改善擇期手術患者和COPD患者膈肌的體外收縮效率，也可以改善健康受試者的膈肌體內功能。其次，使用左西孟旦后潮氣量增加，分鐘通氣量增加，PaCO2降低。第三，使用左西孟旦后未報告嚴重不良事件。

1. 左西孟旦對膈肌功能的影響

   危重疾病相關的呼吸肌無力可能是由于收縮蛋白的丟失（萎縮）或收縮蛋白功能障礙引起的。事實上，在腦死亡患者和擇期手術后患者中，僅幾小時的控制通氣就可能導致膈肌萎縮。Goligher 等人 利用超聲證實在較高的呼吸機輔助下的患者膈肌厚度逐漸下降。除了萎縮之外，危重患者的膈肌無力還由于收縮蛋白的功能障礙，尤其是力量產生的鈣敏感性降低。鈣敏感性降低意味著需要更多的鈣和神經輸入來產生力量，這會增加肌肉收縮的能量消耗。

   左西孟旦是一種具有血管擴張?zhí)匦缘男呐K正性肌力藥。一方面，它通過增加心肌纖維中肌鈣蛋白C對鈣的敏感性而起作用，從而導致正性肌力。此外，左西孟旦增加平滑肌細胞中線粒體三磷酸腺苷 (ATP) 敏感鉀通道的開放概率，從而導致血管舒張。近年來，我們已經提供了令人信服的證據表明左西孟旦可以改善膈肌的收縮力 。例如，在人體膈肌纖維中，左西孟旦使收縮的鈣敏感性增加 20-30%，預計這會提高收縮效率。我們還證明，與快型纖維相比，左西孟旦在慢型纖維中的作用更為明顯。值得注意的是，左西孟旦不會增加肌纖維的最大力產生能力，因為最大力與飽和鈣濃度下的鈣敏感性無關。在體內實驗中，左西孟旦在無負荷和負荷呼吸過程中均使膈肌的神經機械效率提高約21%。此外，左西孟旦逆轉了劇烈負荷呼吸后膈肌疲勞的形成。基于這些令人鼓舞的體外（收縮的鈣敏感性增加）和體內（膈肌的神經機械效率提高）結果，我們設計了當前的研究。在當前的研究中，測量是在 CPAP 試驗期間進行的，因為在研究設計時，CPAP 試驗是一種常見的撤機試驗類型。我們發(fā)現，與安慰劑相比，左西孟旦并沒有改善機械通氣危重患者的膈肌收縮效率。然而，我們確實觀察到與安慰劑組相比，左西孟旦組的潮氣量和分鐘通氣量顯著增加，導致PaCO2下降。盡管這不是主要終點，但這一結果具有臨床意義，因為分鐘通氣量是呼吸系統的最終共同途徑，足夠的分鐘通氣量是成功脫機的關鍵。分鐘通氣量增加的生理機制仍是推測性的。首先，這些發(fā)現可以通過中樞呼吸驅動的增加來解釋。由于膈肌的呼吸驅動（通過EAdi評估）) 在服用左西孟旦后沒有變化，這只能通過呼吸肌泵其他肌肉（如輔助吸氣肌或呼氣?。┑尿寗痈淖儊斫忉?。其次，心臟功能的改善可能會減少肺充血，從而改善呼吸力學。然而，動態(tài)肺順應性不受左西孟旦影響，因此這種解釋不太可能。

   有趣的是，無論是在安慰劑組還是左西孟旦組中，在第二次CPAP 試驗中 EAdi和Pdi均有所增加。這很可能反映了ICU患者白天呼吸驅動的“正?！弊兓?。由于第一次 CPAP 試驗是在清晨進行的，第二次是在下午進行的，因此患者在初次試驗期間可能還存在一些鎮(zhèn)靜藥物的殘留效應。

   值得注意的是，無論使用低水平壓力支持、CPAP 還是供氧的T 管，我們預計呼吸肌功能都會因左西孟旦而改善，因為我們發(fā)現在健康受試者中，無論是在無負荷呼吸還是負荷呼吸期間，呼吸肌功能均因左西孟旦而改善。

2. 意外發(fā)現的解釋

   在本研究中，左西孟旦未能改善膈肌效率的原因有很多。首先，研究藥物的劑量太低。與我們之前的研究相反，我們在持續(xù)輸注左西孟旦之前沒有給予負荷劑量。這樣做是為了降低嚴重低血壓的風險，特別是因為撤機患者通常使用利尿劑治療。盡管如此，在本研究中，測量前給予的總劑量高于我們在健康受試者中的研究（分別為 3.8 毫克和 3.0 毫克）。事實上，左西孟旦導致血壓下降（圖 2a），這與其血管擴張作用一致。此外，給予的持續(xù)劑量也是基于先前的膿毒癥試驗，其中給予了相同的劑量。較高劑量的左西孟旦是否能有效改善 ICU 通氣患者的膈肌功能還有待研究。在目前的研究中，接受左西孟旦治療的患者中有一半出現低血壓，其中一半接受了液體療法。因此，預計使用更高劑量的左西孟旦會導致更多患者出現更明顯的低血壓。

   其次，選擇膈肌神經機械效率 (NME; ? P di /?EA di ) 作為評估膈肌功能的主要終點。NME 反映呼吸肌每微伏電活動所能產生的壓力。此前，我們在健康受試者中證明左西孟旦可改善膈肌的 NME 。NME 作為結果參數的有效性取決于P di和 EA di信號的質量。在當前的研究中，安慰劑組的平均 NME 值似乎更高，但這是由于一名患者的 EAdi低，導致 NME 高。在雙向重復測量方差分析之前應用了對數變換，以獲得數據的正態(tài)分布。最近，我們報告說明，呼吸機軟件的 EA di處理算法可能會限制 NME 的臨床適用性。與本研究相比，我們在健康受試者的體內研究中使用了原始膈肌肌電圖。本研究與我們在健康受試者中的研究之間的另一個顯著差異是，健康受試者必須對關閉的閥門進行10秒的吸氣動作，從而產生穩(wěn)定的膈肌肌電圖信號，因此與本研究中單次吸氣時獲得的EA di信號相比，不易受到偽影的影響。除了與主要終點有關的技術問題外，左西孟旦還有鈣敏化以外的作用，包括調節(jié)線粒體功能和血管舒張。這可能會影響呼吸肌功能，而與對 NME 的影響無關。在最近一項針對膿毒癥患者的隨機對照試驗中，左西孟旦不會影響器官功能障礙（SOFA 評分）或死亡率，但會減少機械通氣時間。值得注意的是，該研究中的左西孟旦是在 ICU 入院后很早就給予的，而不是在脫機階段。因此，該研究并不排除左西孟旦對脫離機械通氣患者的有益作用。