德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心、佛羅里達(dá)大學(xué) Daohong Zhou 及杜蘭大學(xué) Liya Pi 等人在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種靶向降解 BCL-xL/BCL-2 的 PROTAC，能夠有效清除肝臟中的衰老細(xì)胞并減少代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌（HCC）。

衰老細(xì)胞（Senescent Cell，SnC）的積累在許多年齡相關(guān)疾病中發(fā)揮著致病作用，也與代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)。能夠選擇性殺傷衰老細(xì)胞的 Senolytics 有潛力開發(fā)為這些疾病的治療藥物。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了一種雙重靶向 BCL-xL 和 BCL-2 的 PROTAC 降解劑——753b，其具有強(qiáng)效且肝臟趨向性的清除衰老細(xì)胞的作用。

該研究發(fā)現(xiàn)，用 753b 治療，可選擇性地降低老年小鼠和 STAM 小鼠（通過鏈脲菌素和高脂飲食在新生小鼠中誘導(dǎo)的MASH小鼠模型）的肝臟中的衰老細(xì)胞。此外，753b 治療能夠有效減緩 STAM 小鼠代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和肝纖維化的進(jìn)展，甚至在小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎和肝纖維化之后，仍能有效降低代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）的進(jìn)展以及肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生。

這些發(fā)現(xiàn)表明，BCL-xL/BCL-2 PROTAC 有潛力被開發(fā)為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）的治療藥物，以減少由代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）驅(qū)動(dòng)的肝細(xì)胞癌（HCC）。