|
地西泮（Diazepam）由創(chuàng)建于1896年的羅氏有限責(zé)任公司，總部位于瑞士，是世界頂尖的生物制藥公司開發(fā)，1959年，科學(xué)家Sternbach合成地西泮 ( Diazepam，商 品 名 Valium 安 定，1963 年上市)。 一切還要從1954年Roche公司決定大力開發(fā)鎮(zhèn)定藥開始，Leo Sternbach博士率領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)另尋僻徑，不走前人走過的道路在原有的鎮(zhèn)定藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，而是堅定的走向一條未知的新路——研發(fā)出全新的鎮(zhèn)定藥。 想要走出一條新的寬敞大道，就要?dú)v經(jīng)艱難險阻、忍受之痛，Leo Sternbach博士與他的團(tuán)隊(duì)不斷嘗試，不斷失敗，一次的失敗并不能摧毀他們的決心，但是一次接著一次的失敗，在幾年間看不到任何的希望，他們也并沒有動搖，但領(lǐng)頭羊Roche動搖了，決定放棄這一大膽的嘗試，解散了Leo Sternbach博士的團(tuán)隊(duì)讓他們轉(zhuǎn)戰(zhàn)抗生素。 正當(dāng)Leo Sternbach博士心灰意冷清空實(shí)驗(yàn)室的時候，成員Earl Reeder注意到了一個之前就做好的試驗(yàn)品，交給了Leo Sternbach博士送去藥理部進(jìn)行最后的孤注一擲，最后的一搏。三分天注定,七分靠打拼，愛拼才會贏。幸運(yùn)總是降臨在那些努力的人的身上，該實(shí)驗(yàn)品成功了！于是Leo Sternbach博士率領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)繼續(xù)攻堅克難，最終氯氮卓9與地西泮13問世了，并迅速成為市面上最熱銷的鎮(zhèn)定藥。
必然與偶然是揭示事物產(chǎn)生、發(fā)展和衰亡過程中的不同趨勢的一對范疇。沒有脫離偶然的必然，是說必然事件是偶然事件量的疊加所產(chǎn)生。沒有脫離必然的偶然，是說每一個具體事件的偶然性是有更加細(xì)微的必然事件組合而成，歷史總是充滿著偶然與必然，機(jī)會都是留給那些有準(zhǔn)備的人，讓無數(shù)人安眠入睡的Leo Sternbach博士就是最好的證明。 
萊奧·斯特恩巴赫（Leo Henryk Sternbach，1908–2005） 地西泮藥效顯著且安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過它的前輩“氯氮卓”，因此面世的第一年其銷售額就達(dá)到了10億美元，打破了當(dāng)時的世界記錄。事實(shí)上，青霉素、阿司匹林、地西泮是公認(rèn)的對人類生命貢獻(xiàn)最大的三種藥物，為人類的健康保駕護(hù)航。
地西泮主要影響人體神經(jīng)系統(tǒng)的最主體部分：中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦和脊髓。該藥通過抑制大腦皮層里某些重要神經(jīng)元的異常放電，即阻止這些神經(jīng)元給中樞神經(jīng)胡亂發(fā)送信號，從而降低中樞神經(jīng)對人體的異?？刂?。地西泮是苯二氮?類（Benzodiazepine，BZR）藥物，為中樞抑制劑。在我國第二類精神藥品管控。管理嚴(yán)格，需在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)具有二類精神藥品經(jīng)營資質(zhì)的企業(yè)購買。
具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥作用，以及骨骼肌松弛作用。0.5～2小時血藥濃度達(dá)峰值，半衰期為20～70小時，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%，容易穿透血腦屏障；可通過胎盤，可分泌入乳汁。本藥有腸肝循環(huán)，長期用藥有蓄積作用，停藥后消除較慢，最后經(jīng)腎由尿液排泄。地西泮通過刺激上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)內(nèi)的GABA受體，提高GABA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)受刺激后的皮層和邊緣性覺醒反應(yīng)的抑制和阻斷。可能與促進(jìn)中樞神經(jīng)性神經(jīng)邊質(zhì)γ－氨基丁酸 GABA 的釋放或突觸的通道有關(guān)，從而引起細(xì)胞膜的去極化，全面降低降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。分子藥理學(xué)研究提示，減少或拮抗GABA的合成，苯二氮?類藥的鎮(zhèn)靜催眠作用降低，如增加其濃度則能加強(qiáng)苯二氮?類藥的催眠作用。此外地西泮在治療劑量時可以干擾記憶通路的建立，從而影響近事記憶。地西泮還具有抗驚厥作用，可能由于增強(qiáng)突觸前抑制，抑制皮質(zhì)-丘腦和邊緣系統(tǒng)的致癇灶引起癲癇活動的擴(kuò)散，但不能消除病灶的異?；顒印５匚縻捎诰哂幸种菩陨窠?jīng)遞質(zhì)或阻斷興奮性突觸傳遞而抑制多突觸和單突觸反射，從而發(fā)揮骨骼肌松弛作用。苯二氮?類也可能直接抑制運(yùn)動神經(jīng)和肌肉功能。目前認(rèn)為地西泮對中樞的抑制作用與腦內(nèi)遞質(zhì)GABA受體的亞型GABAA受體密切相關(guān)。GABAA受體是由不同亞基構(gòu)成的環(huán)狀五聚體，屬于配體門控型氯離子通道。在氯離子通道周圍有GABA、BDZ、巴比妥類、印防己毒類和神經(jīng)甾體化合物5個結(jié)合位點(diǎn)。GABAA受體有很多不同的亞單位，不同類型的亞單位間組合可能形成眾多的GABAA受體亞型。研究發(fā)現(xiàn)，BDZ結(jié)合位點(diǎn)位于α亞單位，而a、β和γ亞單位的集合是苯二氮?類結(jié)合位點(diǎn)的基本要求。地西泮藥物與其相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合后，可促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合，導(dǎo)致氯離子通道開放的頻率增加，大量氯離子內(nèi)流引起細(xì)胞膜超極化，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性降低?？菇箲]作用是通過含有α2亞基的GABAA受體介導(dǎo)的，而鎮(zhèn)靜催眠作用是通過含有α1亞基的GABAA受體介導(dǎo)的。
圖1.氯離子通道 
圖2.苯二氮?類神經(jīng)遞質(zhì)受體作用機(jī)制 
圖3.GABA受體與苯二氮?類作用機(jī)制 來源：欣百達(dá)Cymbata 人人文庫 
圖4.過度活躍的杏仁核與恐懼 圖片來源：又又藥理筆記 圖4. 藥物對焦慮/恐懼的潛在治療作用。（A）病理性焦慮/恐懼可能是由杏仁核回路過度激活引起的。（B）苯二氮?類等GABA能藥物可以通過增強(qiáng)杏仁核內(nèi)突觸后GABAA受體的階段性抑制作用來緩解焦慮/恐懼。（C）與突觸前N和P/Q電壓敏感鈣通道的α2δ亞基結(jié)合的藥物可以阻斷杏仁核中谷氨酸的過度釋放，從而減輕焦慮癥狀。（D）杏仁核接收來自血清素能神經(jīng)元的輸入，血清素能神經(jīng)元會對其某些輸出產(chǎn)生抑制作用。因此，5-羥色胺能藥物可以通過增強(qiáng)杏仁核的5-羥色胺輸入來緩解焦慮/恐懼。
圖5.過度激活的CSTC 圖片來源：又又藥理筆記
圖5. 藥物對擔(dān)心的潛在治療作用。（A）病理上的擔(dān)心可能是由皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（CSTC）回路的過度激活引起的。（B）苯二氮?類等GABA能藥物可以通過增強(qiáng)前額葉皮層內(nèi)抑制性GABA中間神經(jīng)元的作用來緩解擔(dān)心。（C）與突觸前N和P/Q電壓敏感鈣通道的α2δ亞基結(jié)合的藥物可以阻斷CSTC回路中谷氨酸的過度釋放，從而減輕擔(dān)心癥狀。（D）前額葉皮層、紋狀體和丘腦接收來自血清素能神經(jīng)元的輸入，血清素能神經(jīng)元會對輸出產(chǎn)生抑制作用。因此，5-羥色胺能藥物可以通過增強(qiáng)CSTC回路中的5-羥色胺（5HT）輸入來減輕擔(dān)心。苯二氮?類（BZDs）藥物主要用于抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇還可用于治療酒精戒斷綜合征。
苯二氮?類（BZDs）藥物也是某些軀體疾病和重性精神疾病患者改善失眠、焦慮、激越等癥狀的重要輔助用藥。 
圖6.5-HT藥物治療焦慮的機(jī)制（起效緩慢，效果持久 圖片來源：欣百達(dá)Cymbata 人人文庫 苯二氮?類藥物分為短效、中效以及長效三種。短、中效類藥物多用于治療失眠，而長效類藥物更多地用于焦慮障礙和酒依賴的戒斷。 表1.短效、中效、長效苯二氮?類藥物主要適應(yīng)癥 
圖片來源：知乎@魏社鵬 表2.國內(nèi)外失眠的診斷治療指南推薦
表3.抗抑郁藥及苯二氮?類藥治療焦慮、失眠特點(diǎn) 表4. 廣泛性焦慮癥的常用治療藥物
* 該列表不全面。CR 表示控釋，XR 表示緩釋。? 老年人目標(biāo)劑量應(yīng)為范圍下限。? 該藥已由食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療廣泛性焦慮癥。
圖7.不同年代抗焦慮藥物的選擇習(xí)慣 圖片來源：欣百達(dá)Cymbata 人人文庫
圖8.5-HT和抑郁/焦慮的關(guān)系 圖片來源：欣百達(dá)Cymbata 人人文庫 口服 抗焦慮：1次2.5～5mg，1日3次。催眠：5～10 mg睡前服?？拱d癇：1次2.5～10 mg，1日2～4次。治療酒精戒斷綜合征：第1天10 mg/次，首日3～4次，然后根據(jù)需要逐漸增加用量。肌內(nèi)注射 鎮(zhèn)靜、催眠或急性酒精戒斷：初始用10 mg，以后按需每隔3～4小時加5～10 mg。24小時總量以40～50 mg為限。靜脈注射 鎮(zhèn)靜、催眠或急性酒精戒斷：初始用10 mg，以后按需每隔3～4小時加5～10 mg。針對急需快速發(fā)揮療效時，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書選擇靜脈注射給藥途徑。但靜脈注射速度過快時可引起心血管抑制和呼吸驟停，需嚴(yán)格控制速度。癲癇持續(xù)狀態(tài)和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性癲癇：開始時靜脈注射10 mg，每間隔10～15分鐘可按需重復(fù)，達(dá)30 mg，需要時可在2～4小時后重復(fù)治療。請注意對本類藥耐受量小的患者初用量宜小。《中國藥典臨床用藥須知（2020 版）》中推薦地西泮注射液的給藥途徑包括肌內(nèi)和靜脈注射，老年和體弱患者肌內(nèi)注射或靜脈注射的用量減半。雖然地西泮注射液肌肉注射吸收慢而不規(guī)則，但是相比靜脈給藥起效慢，使用時較靜脈注射安全，導(dǎo)致呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險較靜脈注射相對較小。對于無需快速發(fā)揮療效且口服吸收障礙的患者肌內(nèi)注射不失為一種相對安全的給藥途徑。常見嗜睡、頭昏、乏力等，大劑量可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、震顫。個別患者發(fā)生興奮、多語、睡眠障礙、甚至幻覺。停藥后上述癥狀很快消失。長期連續(xù)用藥可產(chǎn)生藥物依賴性，停藥可能發(fā)生戒斷癥狀，表現(xiàn)為激動或煩躁不安。少數(shù)人出現(xiàn)興奮不安、嗜睡深沉、震顫、持續(xù)的說話不清、站立不穩(wěn)、心動過緩、呼吸短促或困難、嚴(yán)重的肌無力。嚴(yán)重的昏迷病人可有反射低、低體溫、小瞳孔的特點(diǎn)。產(chǎn)生耐受性與依賴性，突然停止用藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。睡眠困難、異常的激惹狀態(tài)、神經(jīng)質(zhì)、對觸覺、聲音和嗅覺過敏，較少見的有腹部或胃痙攣、精神錯亂、驚厥、肌肉痙攣、惡心、顫抖、多汗。療效有限 盡管苯二氮?有助于緩解焦慮障礙患者的焦慮癥狀，但對于其他經(jīng)常伴有焦慮癥狀的精神障礙，苯二氮?類藥物不僅療效有限，甚至可能有害。 表4.苯二氮?類藥物不宜使用或者慎重使用的的疾病
首先，一些患者應(yīng)盡可能避免使用苯二氮?，如表5。對于苯二氮?的適用人群，為降低濫用風(fēng)險，最好選擇作用時間相對較長的藥物，以低劑量起始，使用最低有效劑量。
對本藥過敏者、青光眼患者（因本藥的抗膽堿能效應(yīng)而使病情加重）、重癥肌無力患者、分娩前或分娩時禁用。
粒細(xì)胞減少者、肝腎功能不全者、有藥物濫用和藥物依賴病史者慎用。.不適合長期使用，長期使用時獲益并不明顯，還可能會誘發(fā)藥物成癮。停用可能發(fā)生戒斷反應(yīng)。癲癇患者突然停藥可引起癲癇持續(xù)狀態(tài)。有報道稱嚴(yán)重的抑郁患者使用時，可能使病情加重，甚至產(chǎn)生自殺傾向，應(yīng)采取預(yù)防措施。嚴(yán)重慢性阻塞性肺部病變患者，可加重呼吸衰竭。嚴(yán)重的急性酒精中毒，可加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。避免長期大量使用而成癮，如您長期使用應(yīng)逐漸減量，不宜驟停。（1）與酒精、全身麻醉藥、可樂定、鎮(zhèn)痛藥、酚噻嗪類、單胺氧化酶A型抑制藥和三環(huán)類抗抑郁藥合用時可彼此增效，應(yīng)調(diào)整用量。（3）與抗高血壓藥和利尿降壓藥合用可增強(qiáng)降壓作用。（4）與西咪替丁、普萘洛爾合用本藥清除減慢，血漿半衰期延長。（5）撲米酮合用，由于減慢后者代謝，需調(diào)整撲米酮的用量。（9）與地高辛合用，可增加地高辛血藥濃度而致中毒。（10）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以抑制肝酶對本藥的代謝，使本藥的血藥濃度升高。（11）合用治療劑量的本藥和丁丙諾啡，會引起呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)衰竭。（圖片來源網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)聯(lián)系刪除！)? 參考資料： 1.氯硝西泮說明書 2.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組, 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理與行為神經(jīng)病學(xué)學(xué)組. 中國成人失眠伴抑郁焦慮診治專家共識 [J].中華神經(jīng)科雜志,2020,53(08)：564-574[3]? 3.心理科普 | 一位精神心理科醫(yī)生整理的心理科常用藥的優(yōu)缺點(diǎn)及副作用處理 4.陳偉 信潔心理驛站2023-11-12 17:48發(fā)表于浙江 5.師建國主編.實(shí)用臨床精神病學(xué).張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學(xué)出版社,2009,111-245 6.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會更年期保健分會, 中國人體健康科技促進(jìn)會婦科內(nèi)分泌和生育力促進(jìn)專委會, 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會更年期專業(yè)委員會. 絕經(jīng)相關(guān)失眠臨床管理中國專家共識 [J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2023,26(24)：2951-2958.[5] 7.被帶偏的氯硝西泮 | 別亂用藥物 原創(chuàng) 梅斯醫(yī)學(xué) 梅斯精神新前沿 2023-12-13 20:01 發(fā)表于上海 8.廣泛性焦慮障礙基層診療指南（2021 年）[J]. 中華全科醫(yī)師雜志,2021,20(12):1232-12392. 9.中國成人失眠伴抑郁焦慮診治專家共識 [J]. 中華神經(jīng)科雜志,2020,53(8):564-5723. 10.癲癇伴焦慮診斷治療的中國專家共識 [J]. 癲癇雜志,2018,4(3):185-1884. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴發(fā)抑郁焦慮障礙的診斷治療專家共識（更新版）[J]. 中華內(nèi)科雜志,2011,50(9):799-8045. 11.曲唑酮治療失眠及其相關(guān)抑郁、焦慮的專家共識 [J]. 神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2019,19(1):96-1006. 12.曲唑酮臨床應(yīng)用中國專家共識 [J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2022,102(7):468-4747. 伴焦慮痛苦特征抑郁癥的臨床診治專家共識 [J]. 精神醫(yī)學(xué)雜志,2021,34(1):74-77 13.王學(xué)峰.終止癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作的專家共識[J/OL].解放軍醫(yī)學(xué)雜志:1-15[2023-05-03].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1056.R.20220509.1022.002.html 14.西藥半月談丨地西泮熱衷于科普的 藥枳實(shí) 2023-11-16 12:32 上海15.怎么治療焦慮癥（焦慮癥用藥及治療指南）日期：2021-05-10 09:36:08作者：安肯心理圖片 16.廣泛性焦慮癥 作者：張陳誠 / 20103次閱讀時間：2016年4月27日來源： 精神時間 17.Stahl SM. 2021. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (5th ed). Cambridge University Press. pp. 366-377.
1、黛力新有哪些優(yōu)缺點(diǎn)及副作用？ 2、帕羅西汀有哪些優(yōu)缺點(diǎn)及副作用？ 3、艾司西酞普蘭有哪些優(yōu)缺點(diǎn)及副作用？
4、西酞普蘭與艾司西酞普蘭的區(qū)別？ 5、緩解假期壓力有哪些常用的方法？ 6、氟西汀有哪些優(yōu)缺點(diǎn)及副作用？ 7、如何識別偽心理學(xué)（7）？ 8、艾司西酞普蘭有哪些優(yōu)缺點(diǎn)及副作用？ 9、寫在拙著《讓心中的太陽發(fā)光—促進(jìn)心理健康的自助方法》（第2版）重印發(fā)行之后
|
