免疫檢查點抑制劑；心肌炎；心臟毒性；腫瘤免疫治療

譚夢琴,羅丹,張舟,等. 免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎的診療進展［J］. 實用心電學(xué)雜志, 2024, 33(6): 548-552,571.

DOI: 10.13308/j.issn.2095-9354.2024.06.002.

      腫瘤免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域近來的突破性進展，已成為多種惡性腫瘤臨床治療的關(guān)鍵策略。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是針對細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性細胞死亡受體1(programmed cell death-1,PD-1)、程序性細胞死亡受體配體 1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)路徑的單克隆抗體，能阻斷腫瘤的免疫逃逸，激活體內(nèi)免疫細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，提升宿主對腫瘤細胞的識別效能與清除能力，從而顯著提高腫瘤患者的長期存活率。盡管ICIs廣泛應(yīng)用后普遍展現(xiàn)出良好的患者耐受性與安全性，但伴隨而來的免疫相關(guān)不良反應(yīng)正逐漸成為臨床關(guān)注的焦點。作為調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫平衡的負向因子抗體，ICIs的應(yīng)用打破了人體自身免疫穩(wěn)態(tài)，其作用并不局限于腫瘤細胞，還可對心血管、內(nèi)分泌、消化、呼吸等多個系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。ICIs的心臟毒性尤為復(fù)雜多樣，涵蓋心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病及心功能損傷等多種表現(xiàn)。免疫介導(dǎo)的心肌炎雖發(fā)病率較低，卻具有較高的致命風(fēng)險，因而在臨床實踐中不可忽視。本文通過文獻綜述探討ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病機制、潛在風(fēng)險因素、臨床特征、診斷及其治療策略。

ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病機制

      ICIs的致病機制尚未完全明了，可能是由共同抗原的存在、自身抗體數(shù)量上升、炎癥因子水平上升、T淋巴細胞的自體反應(yīng)性增強及免疫耐受減退等因素協(xié)同作用所致。而上述機制與免疫檢查點在調(diào)控免疫平衡中的角色密切相關(guān)。免疫檢查點作為人體免疫系統(tǒng)內(nèi)的關(guān)鍵調(diào)控和抑制靶點，對維系自我免疫耐受性、設(shè)定外周組織免疫反應(yīng)的適當強度及范圍以減少不必要的組織損傷起著核心作用。

      CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制劑是兩種常見的ICIs，其分別通過阻滯CTLA-4與PD-1/PD-L1，能顯著增強免疫細胞（尤其是T細胞）的增殖與殺傷效能、加劇組織侵襲和局部炎癥反應(yīng)。過度激活的T細胞通過釋放過量細胞因子、生成自身抗體等方式，可能錯誤地攻擊健康組織，即引起自身免疫反應(yīng)。當這些激活的T細胞無法精確區(qū)分正常心臟組織與腫瘤組織時，便可能導(dǎo)致心臟受損。在ICIs相關(guān)的靶器官損傷病例中，常可見CD4+T細胞、CD8+T細胞的大規(guī)模浸潤現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)，接受納武單抗及伊匹單抗聯(lián)合治療后的食蟹猴心臟組織中可見CD4+T細胞、CD8+T細胞浸潤，PD-1/PD-L1經(jīng)免疫組化染色呈陽性，表明在嚙齒動物的心肌細胞中高表達PD-1/PD-L1可減少自身免疫性心肌炎的發(fā)生。WANG等的實驗研究進一步揭示，在柯薩奇B3病毒誘導(dǎo)的心肌損傷模型中，阻斷PD-1或PD-L1可加劇心肌損傷的程度；反之，使用PD-1或PD-L1激動劑則能減輕損傷。此外，PD-1或CTLA-4缺乏的模型小鼠心肌自身抗體水平明顯升高、大量T細胞浸潤心肌，最終導(dǎo)致心肌炎乃至死亡，表明PD-1或CTLA-4在預(yù)防自身免疫疾病中的重要性。同樣，CTLA-4缺陷小鼠可發(fā)生淋巴細胞增生性心肌炎、全身炎癥反應(yīng)及多器官衰竭。由此可見，CTLA-4和PD-1/PD-L1在限制T細胞介導(dǎo)的自身免疫性心肌炎中起重要作用。

      其他可能的機制為心臟、骨骼肌及腫瘤浸潤淋巴細胞中存在共享的高頻率T細胞受體序列，ICIs上調(diào)的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致腫瘤同源抗原的異位識別。ICIs促使循環(huán)中炎癥因子增加，后者一旦積累達到某一閾值，就可在心肌等非目標組織引發(fā)炎癥；ICIs也可能通過促進心肌特異性自身抗體的生成直接造成心肌損傷。

ICIs相關(guān)心肌炎的危險因素

      ICIs相關(guān)心肌炎是最嚴重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)之一，其發(fā)病率較低卻有高致命性，死亡率最高可達50%。由于該病臨床表現(xiàn)的非典型性、診斷標準的不確定性、醫(yī)學(xué)界對其普遍認知不足及常被誤診為其他心臟疾病等因素，發(fā)病率可能被低估。聯(lián)合使用兩種ICIs、患者的年齡與性別、既往存在心血管基礎(chǔ)疾病或自身免疫性疾病均為ICIs相關(guān)心肌炎潛在的危險因素，尤其是兩種藥物聯(lián)用是關(guān)鍵的風(fēng)險因子。男性患者罹患ICIs相關(guān)心肌炎的比例明顯高于女性，而年齡超過65歲的個體顯示出更高的發(fā)病風(fēng)險，合并心血管基礎(chǔ)疾病的患者發(fā)生率亦會相應(yīng)升高。盡管部分患者用藥超過兩個月后方出現(xiàn)癥狀，但該病的中位發(fā)病時間一般為開始用藥后30 d左右。需強調(diào)的是，即使在初次用藥期間亦有個別病例出現(xiàn)重度心肌炎，故僅根據(jù)治療時長與劑量，不能準確估測ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)病率或病情嚴重程度。

ICIs相關(guān)心肌炎的臨床特點

      ICIs相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，既可無明顯癥狀，也可表現(xiàn)出輕微且非特異性的癥狀，諸如乏力、惡心、全身疲軟，或是非典型性的癥狀，如肌肉疼痛、昏厥等。當病情進一步進展時，患者會顯現(xiàn)出典型的心血管癥狀，包括呼吸困難、胸悶、胸痛、心慌、四肢水腫，乃至呈急性嚴重發(fā)作形式，伴隨著心源性休克、多系統(tǒng)器官衰竭乃至心搏呼吸驟停。當與其他器官的免疫相關(guān)不良反應(yīng)并發(fā)時，患者可能會出現(xiàn)多器官受損的特有癥狀和體征組合。有研究指出，經(jīng)歷ICIs相關(guān)心肌炎的個體存在并發(fā)肌炎及橫紋肌溶解的風(fēng)險，其心肌與骨骼肌中可見相似的T淋巴細胞和巨噬細胞浸潤現(xiàn)象。對T細胞進行的測序分析顯示，在心臟、骨骼肌及腫瘤浸潤淋巴細胞中存在共享的高頻率T細胞受體序列，提示自體反應(yīng)性T細胞可能錯誤地攻擊了心肌和骨骼肌中的橫紋肌組織。據(jù)統(tǒng)計，10%～15%的ICIs相關(guān)心肌炎患者可出現(xiàn)類似重癥肌無力的癥狀。一些患者在接受ICIs治療后，不僅發(fā)生了心肌炎，還伴隨眼外肌（如上瞼提?。o力、下肢肌肉疼痛等癥狀，最終確診為肌炎或重癥肌無力。

ICIs相關(guān)心肌炎的診斷

      鑒于臨床癥狀的多樣性與病情易快速惡化的特性，快速而準確地診斷ICIs相關(guān)心肌炎面臨挑戰(zhàn)。目前，相關(guān)診斷標準尚未建立，現(xiàn)行指導(dǎo)原則主要依據(jù)專家共識。診斷過程中，可綜合考量病史、體格檢查、生物標志物水平、心電圖、超聲心動圖以及其他影像學(xué)檢查結(jié)果，最終可根據(jù)心肌活體組織檢查來確診。

      ICIs相關(guān)心肌炎早期診斷較困難，常依據(jù)早期心肌生物標志物。值得注意的是，盡管心肌肌鈣蛋白（cTn）與B型利鈉肽（BNP）或其前體NT-proBNP在多數(shù)ICIs相關(guān)心肌炎患者中明顯升高，但BNP可受癌癥相關(guān)慢性炎癥的影響而升高，因此，其特異性較低。cTn診斷ICIs相關(guān)心肌炎的敏感性在94%～100%，cTn水平≥1.5 μg/L則提示預(yù)后不良。此外，在ICIs相關(guān)心肌炎患者中，肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等指標也常見升高，特別是當考慮并發(fā)肌炎或重癥肌無力等其他病理狀況時。

      在ICIs相關(guān)心肌炎病例中，心電圖異常極為普遍（超過90%），變化形式多樣但缺乏特異性，包括竇性心動過速、竇性心動過緩、QRS波/QT時限延長、傳導(dǎo)異常、彌漫性T波倒置、異常Q波、ST段抬高、房室阻滯和心房顫動等各類型心律失常，嚴重時可引發(fā)致命性心律失常。然而，正常心電圖檢查結(jié)果并不能完全排除ICIs相關(guān)心肌炎的診斷，原因是一部分患者心電圖表現(xiàn)可無異常。

      經(jīng)胸超聲心動圖檢查為這類患者首選的無創(chuàng)影像學(xué)篩查方法，能夠發(fā)現(xiàn)左心室室壁運動功能減退等征象，而患者的左心室射血分數(shù)（LVEF）變化幅度不一，從正常至重度降低皆有可能，僅有小部分患者LVEF嚴重降低。行冠狀動脈（簡稱冠脈）增強CT或冠脈造影等檢查，未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠脈疾病證據(jù)，可排除冠心病而有助于心肌炎的診斷。心臟磁共振檢查作為無創(chuàng)診斷心肌疾病的金標準，能夠檢查出ICIs相關(guān)心肌炎患者存在的心肌水腫、延遲強化現(xiàn)象及左心室功能減退。此外，當心臟磁共振檢查不可行或結(jié)果不確定時，PET/CT亦能作為輔助診斷手段。

      心肌內(nèi)膜活檢被視為確診心肌炎的金標準，但由于操作具有侵入性及約6%的并發(fā)癥發(fā)生率，臨床實踐中并不傾向于作為首選檢查方法。多數(shù)經(jīng)病理學(xué)確診的ICIs相關(guān)心肌炎患者可見心肌細胞變性、壞死及纖維化特征，伴隨淋巴細胞的浸潤現(xiàn)象，以局部或廣泛性的CD4+T、CD8+T淋巴細胞與巨噬細胞的浸潤尤為突出，而其他類型的細胞浸潤，如巨細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤則較為少見。

ICIs相關(guān)心肌炎的治療

      糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用仍是治療ICIs相關(guān)心肌炎的首選及主要方法，在發(fā)病初期即給予充足劑量可改善預(yù)后?；颊呖煽诜姷乃苫蜢o脈注射甲基強的松龍，推薦起始劑量為1 mg/(kg·d)。對急性和嚴重心律不齊、超聲心動圖明顯異常及生命體征不穩(wěn)定的患者，可采用甲基強的松龍劑量達1 g/d的沖擊療法，3～5 d后逐步減量至1 mg/(kg·d)。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的具體使用時長及其開始減量時機，目前尚無統(tǒng)一共識，原則為隨著癥狀緩解逐步減少用量，直至cTn、NT-proBNP等心肌損傷標記物回落至正常水平，建議療程不低于4～6周，并密切監(jiān)控激素不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不推薦在出現(xiàn)ICIs相關(guān)心肌炎前預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素，原因是其可能會削弱ICIs的抗癌效果。

      對激素治療反應(yīng)欠佳的患者，可選用加入免疫抑制劑、單克隆抗體、免疫球蛋白或抗胸腺細胞球蛋白的聯(lián)合治療方案。有個案報道顯示，血漿置換及一些抗炎生物制劑亦能發(fā)揮作用。若采用了血管活性藥物后患者心力衰竭仍無改善，可考慮施行動脈內(nèi)球囊反搏或體外膜肺氧合輔助治療。

      《免疫檢查點抑制劑相關(guān)心肌炎監(jiān)測與管理中國專家共識（2020版）》提出，ICIs相關(guān)心臟毒性患者在病情穩(wěn)定時重新使用ICIs治療的安全性尚無明確結(jié)論，強調(diào)在是否復(fù)用ICIs的問題上應(yīng)采取更為審慎的態(tài)度。對于臨床表現(xiàn)較輕的心肌炎患者，建議在心肌損傷相關(guān)血清標志物水平恢復(fù)正常后，酌情考慮重啟ICIs治療；若ICIs誘導(dǎo)的心肌炎或其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)，則應(yīng)探討換用其他類別的ICIs；而對于采取聯(lián)合免疫療法的患者，可依據(jù)ICIs的療效將治療方案調(diào)整為單藥治療。遇到暴發(fā)性心肌炎、嚴重心律失常等嚴重心血管不良事件時，應(yīng)永久性終止使用ICIs。重要的是，不論ICIs相關(guān)心肌炎的嚴重程度如何，在心肌炎完全根治前，必須中止ICIs的進一步使用。

小結(jié)

      目前尚缺乏ICIs相關(guān)心肌炎的大樣本研究數(shù)據(jù)以及對該疾病可靠的風(fēng)險評估方法和特定的監(jiān)測策略，因此臨床醫(yī)師難以及時識別并救治患者。未來應(yīng)側(cè)重于深化ICIs相關(guān)心肌炎的分子機制研究，加強跨學(xué)科團隊合作，進一步完善診斷與治療規(guī)范，在確保ICIs抗腫瘤療效最大化的同時，減少乃至消除其潛在的不良反應(yīng)。此外，探索更多心臟特異性生物標志物，實現(xiàn)ICIs相關(guān)心肌炎的早期預(yù)警與干預(yù)亦尤為關(guān)鍵，未來需加強針對ICIs相關(guān)心肌炎或心臟毒性的前瞻性臨床試驗。鑒于ICIs相關(guān)心肌炎起病隱匿，缺少典型臨床表現(xiàn)與體征，容易漏診或誤診，醫(yī)護人員應(yīng)持續(xù)保持高度警惕，實施嚴密監(jiān)測，確保能夠及早發(fā)現(xiàn)病情，早期采取治療干預(yù)措施，以改善患者的預(yù)后，提升生存率與生活質(zhì)量。

責(zé)編：陳海林

排版：李政萍

統(tǒng)籌：顧    艷

審核：徐云峰