*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

人類的衰老速度并不均勻。

早在2019年，斯坦福大學(xué)Tony Wyss-Coray團(tuán)隊(duì)就發(fā)現(xiàn)，在成年人的衰老過程中有三個(gè)關(guān)鍵的時(shí)間點(diǎn)，分別是34歲、60歲和78歲；在這三個(gè)年紀(jì)，血液的蛋白水平會(huì)發(fā)生最劇烈的變化[1]。

近日，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院程煒和郁金泰，以及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院許予明領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊《自然·衰老》上發(fā)表一篇重要研究論文，他們又單獨(dú)分析了人類大腦衰老過程中血液蛋白組學(xué)的變化[2]。

有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)了與大腦衰老相關(guān)的三個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)，它們分別是腦齡為57歲、70歲和78歲。在這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，血液中與大腦年齡相關(guān)的蛋白變化最為劇烈。值得注意的是，他們還確定了一些干預(yù)大腦衰老的潛在靶點(diǎn)，為神經(jīng)退行性疾病的治療帶來了新希望。

通過比較上述兩個(gè)研究的數(shù)據(jù)，我們似乎可以發(fā)現(xiàn)，與身體相比，大腦的衰老進(jìn)程可能相對(duì)緩慢一些。這似乎與我們的認(rèn)知也是相符的。

▲ 論文首頁截圖

現(xiàn)如今，人口老齡化已經(jīng)席卷全球，預(yù)計(jì)25年之后，全球65歲以上的老年人數(shù)量將突破15億。

當(dāng)前，依然無特效藥的多種神經(jīng)退行性疾病都與衰老密切相關(guān)。因此深入了解大腦的衰老過程，有望為神經(jīng)退行性疾病找到潛在的治療靶點(diǎn)。

雖然血液中蛋白水平與中樞系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，且血液便于采集；但是，科學(xué)家對(duì)血漿蛋白組如何隨大腦衰老而變化仍知之甚少。

為了解決上述問題，我國科學(xué)家基于10949名健康成年人的多模態(tài)腦成像數(shù)據(jù)，先構(gòu)建了一個(gè)估算大腦年齡的模型，并估算出了所有受試者的大腦年齡?？偟膩砜?，與受試者的實(shí)際年齡相比，平均絕對(duì)誤差為2.76；而且模型在女性受試者身上的表現(xiàn)優(yōu)于男性。

▲ 預(yù)估大腦年齡的方法

在上述研究的基礎(chǔ)上，他們篩選了同時(shí)擁有多模態(tài)腦成像數(shù)據(jù)和血漿蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的4696名受試者，并計(jì)算出他們的腦齡差（BAG，預(yù)測腦齡和實(shí)際腦齡之間的差值）。

在結(jié)合蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)之后，研究人員發(fā)現(xiàn)了13個(gè)與腦齡差（BAG）顯著相關(guān)的蛋白，其中8個(gè)是正相關(guān)（GDF15、FGF21、TIMP4、PLA2G15、GFAP、ADGRG1、LGAL4S和CHI3L1），剩余5個(gè)是負(fù)相關(guān)（BCAN、KLK6、CEACAM16、WFIKKN1和ADAM22）。

隨后的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和大腦結(jié)構(gòu)分析證實(shí)，上述與腦齡差（BAG）相關(guān)的蛋白，確實(shí)在大腦衰老中發(fā)揮了重要的作用，尤其是BCAN這個(gè)蛋白。

▲ BAG相關(guān)蛋白在大腦衰老中發(fā)揮了重要作用

具體到特定蛋白與具體疾病來看。

BCAN與全因癡呆（ACD，HR=0.613）、阿爾茨海默?。ˋD，HR=0.625）和中風(fēng)（HR=0.716）風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)；WFIKKN1與全因癡呆（HR=0.802）、中風(fēng)（HR=0.799）、焦慮（HR=0.823）和抑郁（HR=0.823）風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

而GDF15與全因癡呆（HR=1.449）、阿爾茨海默?。℉R=1.340）、血管性癡呆（VD；HR=1.763）、中風(fēng)（HR=1.540）、焦慮（HR=1.273）和抑郁（HR=1.429）風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)；GFAP與全因癡呆（HR=2.066）、阿爾茨海默?。℉R=2.393）和血管性癡呆（HR=2.281）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)。此外，LGALS4與血管性癡呆（HR=1.571）、中風(fēng)（HR=1.280）、焦慮（HR=1.118）和抑郁（HR=1.239）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

▲ 13種BAG蛋白與腦部疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)

在分析腦齡差（BAG）相關(guān)的蛋白與腦功能之間的關(guān)聯(lián)的時(shí)候，研究人員發(fā)現(xiàn)，GDF15與最多的腦功能相關(guān)，尤其是運(yùn)動(dòng)功能。

不過，在腦齡差（BAG）相關(guān)的蛋白與認(rèn)知之間只發(fā)現(xiàn)了10個(gè)重要的關(guān)聯(lián)，其中GDF15有5個(gè)，PLA2G15有2個(gè)，BCAN、TIMP4和LGALS4各有1個(gè)。

在經(jīng)過孟德爾隨機(jī)化（MR）分析之后，研究人員確定BCAN是治療大腦衰老的潛在可成藥蛋白。

▲ 腦齡差（BAG）相關(guān)的蛋白與腦功能之間的關(guān)聯(lián)

在研究的最后，研究人員探索了血液蛋白組與大腦衰老的之間的關(guān)系。

他們選擇了與腦齡差（BAG）名義相關(guān)的427種蛋白質(zhì)的變化軌跡，發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)蛋白質(zhì)在大腦衰老過程中呈線性變化，但近三分之一的蛋白質(zhì)在大腦衰老過程中呈現(xiàn)非線性模式。

他們發(fā)現(xiàn)，在大腦年齡為57、70和78歲時(shí)，蛋白質(zhì)變化幅度最大。具體來說，在腦齡為57歲時(shí)，發(fā)生變化的蛋白主要與新陳代謝、傷口愈合和心理健康有關(guān)；在腦齡為70歲時(shí)，發(fā)生變化的蛋白主要與神經(jīng)元和發(fā)育途徑有關(guān)；在腦齡為78歲時(shí)，發(fā)生變化的蛋白主要與免疫和炎癥有關(guān)。

▲ 不同腦齡蛋白變化的情況

總的來說，程煒/郁金泰/許予明的這項(xiàng)研究成果，揭示了大腦衰老過程中血漿蛋白的變化特征，并找到了13個(gè)與大腦衰老密切相關(guān)的蛋白，其中的BCAN不僅是大腦衰老的候選生物標(biāo)志物，還有望成為治療大腦衰老的靶點(diǎn)。

此外，他們還探索了大腦衰老過程中血漿蛋白組的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)蛋白組的改變在腦齡為57歲、70歲和78歲達(dá)到高峰。他們認(rèn)為，這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)可能是干預(yù)大腦衰老的關(guān)鍵時(shí)期。

參考文獻(xiàn)：

[1].Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019;25(12):1843-1850. doi:10.1038/s41591-019-0673-2

[2].Liu WS, You J, Chen SD, et al. Plasma proteomics identify biomarkers and undulating changes of brain aging. Nat Aging. Published online December 9, 2024. doi:10.1038/s43587-024-00753-6

本文作者丨BioTalker