【通用名稱】醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（預(yù)充式）

【商品名稱】索馬杜林

【英文名稱】Lanreotide Acetate Sustained-release Injection (a pre-filled syringe)

【漢語拼音】CusuanLanruitaiHuanshiZhusheye（Yuchongshi）

【成份】本品的主要成份及化學(xué)名稱為：醋酸蘭瑞肽。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₅₄H₆₉N₁₁O₁₀S₂ (CH₃COOH)x，其中 x =1.0~2.0

純肽分子量：1096.34 （游離堿）

輔料名稱：注射用水，醋酸（用于調(diào)節(jié) pH 值）

【性狀】白色至淺黃色半固體。

【適應(yīng)癥】本品適用于：在手術(shù)和/或放射治療后血液中生長激素（GH）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平仍然異常時(shí)，或不能進(jìn)行外科手術(shù)和/或放射治療的肢端肥大癥的治療。

【規(guī)格】60 mg，90mg，120mg（以蘭瑞肽計(jì)）。

【用法用量】用法用量：

患者應(yīng)以90mg為起始劑量治療，深部皮下注射（s.c），每4周給藥1次，連續(xù)給藥 3 個(gè)月。

3 個(gè)月后可根據(jù)以下情況對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整：

●1 ng/mL<GH≤2.5 ng/mL，IGF-1 正常，臨床癥狀得以控制：保持每 4 周 90mg的劑量。

●GH>2.5ng/ml，IGF-1 升高和/或臨床癥狀未得以控制：將劑量提高至每 4 周120mg。

●GH≤1ng/ml，IGF-1 正常，臨床癥狀得以控制：將劑量減少至每 4 周 60mg。

此后，可以通過血清 GH 和/或 IGF-1 水平的降低，和/或肢端肥大癥癥狀的變化判斷患者的反應(yīng)，并據(jù)此對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整。

對(duì)于在 60 mg 或 90 mg 本品治療下病情得到控制的患者，可考慮 120 mg 劑量的延長給藥間隔方案，每 6 或 8 周注射 1 次。在用量方案改變后 6 周，應(yīng)測定GH 和 IGF-1 水平，評(píng)價(jià)患者反應(yīng)的持續(xù)性。

建議中度或重度腎臟或肝臟損害患者采用 60 mg 蘭瑞肽的起始劑量。應(yīng)慎重考慮是否將中度或重度腎臟或肝臟損害患者的用藥間隔延長至每 6 或 8 周給藥 1次，每次 120 mg。

為了達(dá)到對(duì)生化和臨床癥狀的控制，建議必要時(shí)對(duì)劑量調(diào)整后患者的反應(yīng)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。

本品應(yīng)該通過臀部外上象限深部皮下注射給藥。

需由醫(yī)護(hù)人員注射。

注射時(shí)皮膚不能有皺褶，針頭應(yīng)該快速、垂直、全部刺入皮膚。注射部位應(yīng)該左右交替。

使用方法：

本品是一種即用型帶有自動(dòng)安全裝置的預(yù)充式注射器，注射后其安全裝置可以自動(dòng)鎖住，用以防止被針頭扎傷。

1．注射前 30 分鐘將本品從冰箱里取出。注射前保持層壓袋密封。

2．打開層壓袋前，檢查是否完好無損，藥物是否過期。有效期印在外包裝盒和層壓袋上。請(qǐng)勿使用已過期藥物或包裝有任何損壞的藥物。

3．用肥皂洗手，并確保在一個(gè)干凈的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行準(zhǔn)備。

4．撕開包裝，并取出預(yù)充式注射器。

5．選擇注射位置：臀部外上象限處（由醫(yī)護(hù)人員注射）,每次注射的部位要選擇左、右側(cè)交替進(jìn)行。

6．清潔注射部位，但不要摩擦皮膚。

7．轉(zhuǎn)動(dòng)并拉出注射器內(nèi)芯保護(hù)器。

8．移去針帽。

9．使用拇指和食指保持注射部位周圍的皮膚平坦，使注射部位皮膚沒有皺褶或受壓，迅速垂直于皮膚插入注射針全長（深部皮下注射）。

10．緩慢注射藥物。一般需要 20 秒。注射全部藥物，直到注射器內(nèi)芯不能推動(dòng)為止。此時(shí)，你會(huì)聽到“咔噠”的聲響。

注意：保持拇指按壓在注射器內(nèi)芯上，以避免激活自動(dòng)安全裝置。

11．從注射部位拔出注射針，同時(shí)不能放松對(duì)注射器內(nèi)芯的按壓。

12．放松按壓的注射器內(nèi)芯，注射針將自動(dòng)縮回針管中，并被永久鎖住。

13．用干棉球或無菌紗布輕輕按壓注射部位，以防止出血。注射后不要摩擦或按摩注射部位。

14．請(qǐng)根據(jù)醫(yī)護(hù)人員或醫(yī)療保健提供方的指導(dǎo)處理用過的注射器。勿將其扔在一般家庭垃圾中。

【不良反應(yīng)】在臨床試驗(yàn)中接受蘭瑞肽治療的肢端肥大癥患者所報(bào)告的不良反應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的人體系統(tǒng)器官按照以下分類列出：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100且<1/10）；偶見（≥1/1000且<1/100）。

蘭瑞肽治療后最常見藥物不良反應(yīng)為胃腸系統(tǒng)異常（最常報(bào)告的反應(yīng)為腹瀉和腹痛，通常為輕度或中度且為一過性）、膽石癥（通常無癥狀）和注射部位反應(yīng)（疼痛、結(jié)節(jié)和硬結(jié)）。

免疫原性

與所有肽一樣，本品存在潛在免疫原性?？贵w形成的檢測主要取決于分析方法的靈敏度和特異性。此外，在分析中觀察到的抗體（包括中和抗體）陽性率可能受到幾種因素的影響，包括分析方法、樣本處理、采樣時(shí)間、伴隨用藥和潛在疾病。

臨床研究中，對(duì)接受本品治療的肢端肥大癥患者進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查表明在治療開始后任意時(shí)點(diǎn)上存在推定抗體的患者百分比較低（各個(gè)研究中，檢出抗體的患者百分比＜1%至 4%）?？贵w似乎對(duì)本品的療效或安全性沒有影響。

【禁忌】對(duì)生長抑素或相關(guān)的肽類或任何輔料過敏者。

【注意事項(xiàng)】- 蘭瑞肽可降低膽囊動(dòng)力，誘發(fā)膽石形成。因此可能需要定期對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測。對(duì)于長期治療，建議在治療前以及治療后每 6 個(gè)月進(jìn)行一次膽囊超聲檢查。

- 動(dòng)物和人體中進(jìn)行的藥理學(xué)研究顯示，與生長抑素和其它生長抑素類似物相似，蘭瑞肽可抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。因此，接受蘭瑞肽治療的患者可能出現(xiàn)低血糖癥或高血糖癥。蘭瑞肽治療開始時(shí)或劑量調(diào)整時(shí)，應(yīng)檢測血糖水平并相應(yīng)調(diào)整抗糖尿病治療。在接受胰島素治療的糖尿病患者中，初始胰島素劑量應(yīng)降低 25%，之后根據(jù)血糖水平調(diào)節(jié)。對(duì)于這些患者，從開始治療就應(yīng)仔細(xì)控制血糖水平。

- 肢端肥大癥的患者在接受蘭瑞肽治療期間，有發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能輕度減退的情況，但臨床甲狀腺功能減退癥罕見。有臨床指征時(shí)，建議進(jìn)行甲狀腺功能檢查。

- 肢端肥大癥患者和有原發(fā)性甲狀腺腺瘤的患者接受蘭瑞肽治療期間，仍應(yīng)對(duì)垂體瘤的體積進(jìn)行監(jiān)測。

- 蘭瑞肽治療時(shí)，無潛在心臟病患者可能會(huì)出現(xiàn)心率減慢，但不一定出現(xiàn)心動(dòng)過緩。已有心臟病異常的患者，可出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩。在心動(dòng)過緩的患者，開始蘭瑞肽治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)。

尚未確定對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。但有使用本品后頭暈的報(bào)告。如果患者受到影響，其不應(yīng)駕駛或使用機(jī)器。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠

妊娠期間暴露于蘭瑞肽的病例數(shù)非常有限。因此，僅在明確需要時(shí)才可以將蘭瑞肽用于妊娠女性。

哺乳

尚不清楚本品是否在人類乳汁中分泌。

由于很多藥物會(huì)在人類乳汁中分泌，因此，蘭瑞肽應(yīng)慎用于哺乳期女性。

【兒童用藥】由于缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦用于兒童和青少年。

【老年用藥】老年肢端肥大癥患者與較年輕患者相比，有效性或安全性無總體差異。在其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間存在反應(yīng)差異，但是無法排除一些老年患者具有較高的敏感性。

通常，對(duì)于老年患者的劑量選擇應(yīng)該謹(jǐn)慎，應(yīng)以劑量范圍中的低劑量開始用藥，要考慮到老年患者出現(xiàn)肝臟、腎臟或心臟功能減退，以及伴隨疾病或其他藥物治療的頻率較高。

【藥物相互作用】相關(guān)使用注意事項(xiàng)

環(huán)孢菌素（口服）：環(huán)孢菌素血液濃度降低（腸道對(duì)環(huán)孢菌素吸收減少）。在控制血液濃度的情況下增加環(huán)孢菌素劑量，并在停止蘭瑞肽治療后減少劑量。

胰島素、格列酮類、瑞格列奈、磺脲類藥物：導(dǎo)致低血糖癥或高血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)：在降低或增加內(nèi)源性胰高血糖素分泌后對(duì)降糖治療的需求減少。必須加強(qiáng)血糖的自我監(jiān)測，并在蘭瑞肽治療期間根據(jù)需要調(diào)整降糖藥物的劑量。

●合并使用可誘發(fā)心動(dòng)過緩的藥物（如β受體阻滯劑）可能會(huì)對(duì)蘭瑞肽的輕微降低心率效應(yīng)產(chǎn)生附加效應(yīng)?？赡苄枰獙?duì)此類合并用藥的劑量進(jìn)行調(diào)整。

●已發(fā)表的有限的數(shù)據(jù)表明，生長抑素類似物可使經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝的化合物的代謝清除減少，這可能由生長激素受抑所致。由于無法排除蘭瑞肽具有這一效應(yīng)的可能性，因此蘭瑞肽與其它主要經(jīng)CYP3A4代謝且治療指數(shù)較低的藥物（如奎尼?。┖嫌脮r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

其它信息

●鑒于蘭瑞肽與血清蛋白中度結(jié)合，因而不太可能與高血漿蛋白結(jié)合的藥物發(fā)生相互作用。

【藥物過量】如果發(fā)生用藥過量，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療。

【臨床試驗(yàn)】研究1

該1年期研究包括一個(gè)4周的雙盲、安慰劑對(duì)照治療期；一個(gè)16周、單盲、固定劑量治療期；和一個(gè)32周、開放標(biāo)簽、劑量調(diào)整治療期。根據(jù)生化檢驗(yàn)和病史判定的活動(dòng)性肢端肥大癥患者，如果曾接受過生長抑素類似物或多巴胺能激動(dòng)劑治療，需要進(jìn)入一個(gè)12周的藥物清洗期。

一旦入選，患者被隨機(jī)分配至本品單次60 mg、90 mg或120 mg 深層皮下注射組或安慰劑組。4周后，患者進(jìn)入固定劑量治療期，在該治療期，患者接受4次本品注射，隨后經(jīng)過注射8次的劑量滴定治療期，在52周內(nèi)總計(jì)接受13次注射（包括安慰劑治療期）。每4周注射一次。在本研究劑量調(diào)整治療期，根據(jù)各人的GH和IGF-1水平，按需可進(jìn)行兩次劑量調(diào)整（每注射4次調(diào)整一次）。

總計(jì)108名患者（51名男性，57名女性）入選本研究初始安慰劑對(duì)照治療期。一半患者（54/108）從未接受過生長抑素類似物或多巴胺激動(dòng)劑治療，或在參加本研究前至少3個(gè)月已經(jīng)停止上述治療。要求這些患者在首次訪視時(shí)平均GH水平＞5 ng/mL。另一半患者在入選本研究前接受過既往生長抑素類似物或多巴胺激動(dòng)劑治療，要求這些患者在入選時(shí)平均GH濃度＞3 ng/mL，且經(jīng)過藥物清洗期后平均GH濃度至少升高100%。

107名患者完成了安慰劑對(duì)照治療期，105名患者完成了固定劑量治療期，99名患者完成了劑量調(diào)整治療期。未完成研究的患者因不良事件（5例）或療效缺乏（4例）退出研究。

在研究1的雙盲治療期內(nèi)，83名蘭瑞肽治療患者中，總計(jì)52名患者（63%）第4周平均GH水平相對(duì)基線值下降＞50%，分別包括60 mg、90 mg和120 mg劑量組的52%、44%和90%患者，而對(duì)照組無患者（0%，0/25）。在固定劑量治療期內(nèi)，總計(jì)107名蘭瑞肽治療患者中，72%患者第16周平均GH水平相對(duì)基線下降＞50%，分別包括60 mg、90 mg和120 mg劑量組的68%（23/34）、64%（23/36）和84%（31/37）患者。前16周達(dá)到的療效在研究期間一直保持（見表1）。

表1 研究1中基于治療組GH和IGF-1水平的總體有效性結(jié)果

1 n = 105; 2 n = 102; 3 年齡校正；* 末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)

研究2

這是一項(xiàng)48周、開放標(biāo)簽、無對(duì)照、多中心研究，該研究入選IGF-1濃度≥1.3倍正常范圍上限（經(jīng)年齡調(diào)整后）的患者。接受生長抑素類似物（非本品）或多巴胺激動(dòng)劑治療的患者經(jīng)過最長3個(gè)月清洗期后必須達(dá)到該IGF-1濃度。

患者首先入選為期4個(gè)月的固定劑量治療期。在該治療期，受試者接受4次本品90 mg深層皮下注射，每隔4周1次。隨后患者進(jìn)入劑量調(diào)整治療期，在該期間根據(jù)劑量調(diào)整治療期開始時(shí)患者的GH和IGF-1水平調(diào)整本品劑量，如有必要，在4次注射后再次調(diào)整。患者如調(diào)整至最高劑量（120 mg），則不再允許下調(diào)劑量。

總計(jì)63名患者（38名男性，25名女性）進(jìn)入本試驗(yàn)的固定劑量治療期，57名患者完成48周治療。6名患者因不良事件（3例）、其他原因（2例）或療效缺乏（1例）退出研究。

每4周一次總計(jì)48周的本品治療后，43%（27/63）肢端肥大癥患者恢復(fù)到正常的經(jīng)年齡調(diào)整后的IGF-1濃度。治療結(jié)束后，平均IGF-1濃度是正常范圍上限的1.3 ± 0.7倍，而基線時(shí)IGF-1濃度是正常范圍上限的2.5±1.1倍。

IGF-1濃度隨時(shí)間的下降與平均GH濃度相應(yīng)明顯下降有關(guān)。固定劑量治療期后，平均GH濃度＜2.5 ng/mL的患者百分比從35%顯著升高至77%，研究結(jié)束時(shí)，該百分比升高至85%。治療結(jié)束時(shí)，24/63（38%）名患者IGF-1濃度正常并且GH濃度≤2.5 ng/mL（見表2），17/63名患者（27%）IGF-1濃度正常并且GH濃度＜1 ng/mL。

表2 研究2中基于治療組GH和IGF-1水平的總體有效性結(jié)果

1年齡校正；2 N = 62; * 末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)

研究3

這是一項(xiàng)前瞻性、分層、開放、雙臂、平行組、隨機(jī)、多中心、非劣效研究，入選患有活動(dòng)性肢端肥大癥患者（即基線胰島素樣生長因子-1（IGF-1）≥1.3 ×正常值上限（經(jīng)年齡校正）并且基線生長激素（GH）周期檢測的GH平均水平≥2.5 μg/L），分別接受本品或者注射用醋酸蘭瑞肽。研究包括4周篩選期、32周治療期（包括固定劑量期和調(diào)整劑量期）。

接受本品的患者首先接受每4周一次90 mg固定劑量的深部皮下注射，從治療第17周開始，根據(jù)患者對(duì)研究治療的個(gè)體反應(yīng)（即GH和IGF-1水平）調(diào)整劑量（60mg、90 mg或120mg，每4周注射一次）。接受注射用醋酸蘭瑞肽的患者首先接受每10天一次40mg固定劑量肌肉注射（i.m.），從治療第16周開始，根據(jù)患者對(duì)研究治療的個(gè)體反應(yīng)調(diào)整給藥間隔（每7天、10天或者14天注射一次）。

總計(jì)128名患者（50名男性，78名女性），119名患者完成32周治療。9名患者因方案偏離（3例）、撤回知情同意（3例）、不良事件（2例）和其他原因（1例）退出研究。

根據(jù)患者的GH和IGF-1水平，58例（92.1%）接受本品的患者從治療第17周開始每4周注射一次120mg劑量，52例（89.7%）接受注射用醋酸蘭瑞肽的患者從治療第16周開始每7天注射一次40mg劑量。

治療32周后，醋酸蘭瑞肽緩釋注射液（預(yù)充式）組與蘭瑞肽緩釋劑型組的IGF-1和GH水平持續(xù)降低，相對(duì)于基線的平均變化水平相當(dāng)（見表3）。

表 3：研究 3 中 IGF-1 和 GH 水平的總體有效性結(jié)果

1IGF-1: 年齡校正 IGF-1 (IGF-1-均值) / (SD) ; 2 n = 59; 3 末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)

【藥理毒理】藥理作用

蘭瑞肽是天然生長抑素的八肽類似物，作用機(jī)制類似天然生長抑素。

毒理研究

遺傳毒性

蘭瑞肽 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

在大鼠生育力試驗(yàn)中，預(yù)計(jì)蘭瑞肽暴露量約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量（MRHD）120mg 血漿暴露的 10 倍時(shí)，可見雌性大鼠生殖力降低。預(yù)計(jì)蘭瑞肽暴露量約相當(dāng)于 MRHD 120mg 血漿暴露的 11 倍時(shí)，不會(huì)影響雄性大鼠的生育力。

妊娠大鼠每隔兩周皮下注射蘭瑞肽 30mg/kg（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的 5 倍），可見胚胎/胎仔生存率降低。妊娠兔皮下注射蘭瑞肽 0.45mg/kg/天（按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于 MRHD120mg 暴露的 2 倍），可見胎仔生存率降低及骨骼/軟組織異常增加。

大鼠研究結(jié)果顯示醋酸蘭瑞肽可泌入乳汁。

致癌性

小鼠皮下注射蘭瑞肽 0.5、1.5、5、10 和 30mg/kg/天 104 周。30mg/kg/天劑量下，注射部位纖維結(jié)締組織可見皮膚腫瘤或皮下腫瘤。雌雄動(dòng)物均出現(xiàn)纖維肉瘤和雄性動(dòng)物出現(xiàn)纖維組織細(xì)胞瘤的 30mg/kg/天劑量下的暴露量（AUC）高于皮下注射臨床最大治療劑量 120mg/月 AUC 的 3 倍。

大鼠皮下注射蘭瑞肽 0.1、0.2 和 0.5mg/kg/天 104 周。0.5mg/kg/天劑量下，注射部位纖維結(jié)締組織出現(xiàn)皮膚腫瘤或皮下腫瘤增加，該劑量暴露低于皮下注射臨床最大治療劑量 120mg/月的暴露。嚙齒類動(dòng)物注射部位的腫瘤高發(fā)可能與給藥頻率（每天給藥）有關(guān)，比人體每月給藥頻率高，認(rèn)為沒有臨床相關(guān)性。

【藥代動(dòng)力學(xué)】健康志愿者中靜脈給予蘭瑞肽后其自身的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表明血管外分布較為有限，穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1 l?？偳宄蕿?/span>23.7 l/h，終末半衰期為1.14小時(shí)，平均滯留時(shí)間為0.68小時(shí)。

在評(píng)價(jià)藥物排泄的研究中，尿液中排泄的蘭瑞肽少于5%，糞便中以原藥形式回收的蘭瑞肽少于0.5%，表明部分藥物經(jīng)膽汁分泌。

健康志愿者中深層皮下注射本品60 mg、90 mg和120 mg后，蘭瑞肽的濃度增加，平均最高血清濃度達(dá)到4.25 ng/ml、8.39 ng/ml和6.79 ng/ml。分別于給藥后首日的8、12和7小時(shí)達(dá)到上述Cmax值（中位值）。蘭瑞肽的血清峰濃度緩慢下降，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，終末清除半衰期分別為23.3天、27.4天和30.1天，且給藥后4周蘭瑞肽的平均血清濃度分別為0.9 ng/ml、1.11 ng/ml和1.69 ng/ml。絕對(duì)生物利用度為73.4%、69. 0%和78.4%。

在接受深層皮下注射本品60 mg、90 mg和120 mg后，蘭瑞肽的濃度增加，平均最高血清濃度達(dá)1.6 ng/ml、3.5 ng/ml和3.1 ng/ml。分別于給藥后首日的6小時(shí)、6小時(shí)和24小時(shí)達(dá)到上述Cmax值（中位值）。蘭瑞肽的血清峰濃度緩慢下降，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，且給藥后4周蘭瑞肽的平均血清濃度分別為0.7 ng/ml、1.0ng/ml和1.4 ng/ml。

平均在注射4次后（每4周注射一次），蘭瑞肽的血清濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每4周重復(fù)給藥后，穩(wěn)態(tài)時(shí)60 mg、90 mg和120 mg的Cmax均值分別為3.8 ng/ml、5.7 ng/ml和7.7 ng/ml，Cmin均值分別為1.8 ng/ml、2.5 ng/ml和3.8 ng/ml。平均蓄積比指數(shù)為2.7。觀察到有限的首次突釋效應(yīng)和較低的血清濃度波峰至波谷波動(dòng)（81%-108%）。

臨床研究顯示，同一劑量至少四次給藥后，均獲得相似的Cmin值(分別為2.3 ±0.9、3.2 ± 1.1和4.0 ± 1.4 ng/mL)。

在延長120mg給藥間隔的研究中獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)證明，120mg劑量每8周和6周給藥一次，Cmin值在1.6-2.3 ng/mL之間，達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。

肢端肥大癥患者深層皮下注射本品60 mg、90 mg和120 mg后，可觀察到線性藥代動(dòng)力學(xué)釋放特征。

每28天一次，連續(xù)3次深層皮下注射本品60 mg、90 mg或120mg后獲得的蘭瑞肽血清谷濃度，分別與既往每14天、10天或7天接受一次索馬杜林40 mg肌內(nèi)注射給藥的肢端肥大癥患者中獲得的蘭瑞肽血清谷濃度相似。

腎臟/肝臟損害

重度腎臟損害受試者的總蘭瑞肽血清清除率降低約2倍，其結(jié)果為半衰期延長及AUC增加。中度至重度肝臟損害受試者中可觀察到清除率下降（30%）。所有肝功能不全受試者中的分布容積和平均滯留時(shí)間均有所增加。

老年患者

以7mg/kg劑量靜脈四次給藥后（蘭瑞肽速釋配方），老年受試者相對(duì)于健康年輕受試者，蘭瑞肽半衰期和平均滯留時(shí)間均有所升高。然而，對(duì)于蘭瑞肽AUC或Cmax，老年受試者相對(duì)于健康年輕受試者沒有改變。

【貯藏】原包裝遮光、密封，2℃~8℃冰箱保存。

一旦將產(chǎn)品從冰箱中取出，如果仍然保存在其密封袋中，則可以將產(chǎn)品放回冰箱繼續(xù)保存以后再用，需要滿足的前提條件是，該產(chǎn)品在 40℃以下放置時(shí)間累計(jì)未超過 24 小時(shí)，且累計(jì)未超過 3 次。

【包裝】本品以預(yù)充式注射器（透明聚丙烯）的形式提供，配有一個(gè)自動(dòng)安全裝置、一個(gè)針頭（不銹鋼）、一個(gè)塑料針帽（LDPE）和一個(gè)注射器內(nèi)芯（溴化丁基橡膠）。

預(yù)充式注射器包裝在層壓袋（聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯/鋁/聚乙烯層）和紙盒中。

每盒裝有一支 0.5ml 帶自動(dòng)安全系統(tǒng)的預(yù)充式注射器和一個(gè)針頭（1.2×20 mm）。

【有效期】24 個(gè)月。

打開層壓保護(hù)袋后，本品應(yīng)當(dāng)立即注射。

【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：Ipsen Pharma Biotech

生產(chǎn)地址：Parc d'Activités du Plateau de Signes Chemin Départemental n°402 83870 SIGNES–France

如需詳細(xì)資料，請(qǐng)與博福-益普生（天津）制藥有限公司聯(lián)系，

聯(lián)系地址：天津市華苑產(chǎn)業(yè)區(qū)開華道 18 號(hào)（300384）

客服熱線：400-102-3399 傳真：022-83710344