盡管過去二十年在治療自身免疫性疾病方面取得了重大進展，但大多數(shù)療法不能治愈相關(guān)疾病，并且可能通過廣泛抑制免疫系統(tǒng)而增加感染風險。然而，對自身免疫性疾病病因了解的進展以及嵌合抗原受體 T 細胞療法等新型治療方式的臨床數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，表明有可能重新建立免疫穩(wěn)態(tài)，并有可能延長緩解甚至治愈自身免疫性疾病。在這里，提出了一個用于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的“序貫免疫療法”框架，以幫助實現(xiàn)這一雄心勃勃的目標。該框架包括三個步驟：

具體來說，第 1 步是通過靶向免疫抑制控制炎癥，第 2 步是通過消除致病性免疫記憶細胞來重置免疫系統(tǒng)，第 3 步是通過免疫調(diào)節(jié)劑和組織修復促進免疫穩(wěn)態(tài)（圖 1）。

自身免疫性疾病的特點是針對正常宿主成分的慢性異常免疫反應(yīng)。目前針對這些免疫反應(yīng)方面的自身免疫性疾病治療（圖1）可以使某些患者得到改善甚至緩解，但治療停止后通常會出現(xiàn)疾病復發(fā)或發(fā)作。

然而，實驗表明，長期緩解甚至治愈是可以實現(xiàn)的。例如，在患有多發(fā)性硬化癥或類風濕性關(guān)節(jié)炎的患者中，有時會在懷孕期間分別觀察到疾病復發(fā)的減少和疾病活動的改善，但隨后經(jīng)常會在產(chǎn)后期間出現(xiàn)癥狀。這些觀察結(jié)果表明，即使自身抗原負荷沒有變化，也可以在生理上誘導自身抗原耐受狀態(tài)。第二個支持性觀察證據(jù)是，對于患有惡性腫瘤引發(fā)的自身抗體介導的疾?。ɡ绺蹦[瘤性皮肌炎、副腫瘤性天皰瘡和副腫瘤性肌無力綜合征）的患者，在手術(shù)切除或治療潛在惡性腫瘤后，自身免疫表現(xiàn)通常會改善并消退。

自體造血干細胞移植（aHSCT）中觀察到的持續(xù)治療益處也為治療潛力提供了支持。例如，在多發(fā)性硬化癥患者的病例系列以及 II 期和 III 期研究中，aHSCT 導致疾病活動性和磁共振成像上新病變的形成顯著而持續(xù)地減少。同樣，在系統(tǒng)性硬化癥患者中，aHSCT 優(yōu)于環(huán)磷酰胺，可改善皮膚評分、降低肺動脈高壓發(fā)生率并改善無事件生存。盡管對難治性狼瘡的系統(tǒng)研究較少，但報告也表明 aHSCT 對這些患者具有潛在的長期益處。

免疫系統(tǒng)持久重置潛力的進一步證據(jù)來自器官移植領(lǐng)域，其中誘導免疫耐受仍然是保護同種異體移植物的“圣杯” 。肝臟移植尤其顯示出免疫調(diào)節(jié)作用，同種異體肝臟移植通常比其他器官表現(xiàn)出較低的免疫抑制需求；部分個體可以實現(xiàn)完全的免疫抑制戒斷。有趣的是，免疫抑制戒斷似乎在長期同種異體移植的患者中最成功，這表明免疫耐受可以隨著時間的推移而發(fā)展。

基于這些觀察，我們相信自身免疫性疾病患者有可能實現(xiàn)長期緩解和治愈。盡管為了便于分類，實現(xiàn)這一目標的三步框架在下面以離散的順序方式呈現(xiàn)，但治療干預(yù)措施可能會并行發(fā)生，并且一些新的目標或治療可能在多個步驟中相關(guān)。

第一步是控制炎癥，從而治療活動性疾病患者的癥狀。這一類別包括大多數(shù)已批準的自身免疫性疾病療法，包括皮質(zhì)類固醇，它們對免疫系統(tǒng)具有廣泛的抑制作用，并且在大約 75 年里一直是主要治療方法。大多數(shù)較新的療法也主要通過抑制免疫功能來控制炎癥，盡管它們可能更具選擇性。例如針對特定細胞因子的單克隆抗體，如TNF。其中一些療法會減少特定的免疫細胞群，例如可以消耗 B 細胞的單克隆抗體。

盡管有許多已獲批準的控制炎癥的療法，但仍有機會針對新興的生物學領(lǐng)域來開發(fā)臨床差異化療法。在這里重點介紹了一些的成熟的例子。

1.1  針對致病細胞和途徑

第一步中新型免疫抑制機制的一個關(guān)鍵考慮因素是僅針對病理途徑，同時保留保護機制，從而避免廣泛的免疫抑制。IL-17 和IL-23 抗體等藥物治療銀屑病的臨床經(jīng)驗表明，其療效和廣泛免疫功能的相對保留是可能的。重要的是，人類遺傳數(shù)據(jù)還表明，抑制性較小但有效的免疫調(diào)節(jié)是可能的。例如，抑制TYK2（I 型干擾素和 IL-23 等細胞因子下游的細胞內(nèi)信號分子）提供了一個典型案例。TYK2 抑制劑 deucravacitinib 對中重度斑塊狀銀屑病患者有效，并獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準。最近，deucravacitinib 在治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和 SLE 的 II 期研究中也證明了療效，但沒有證據(jù)表明機會性感染增加。

除了參與細胞因子信號傳導和產(chǎn)生的個體細胞因子或激酶外，增加對疾病病理生理學中涉及的細胞和分子途徑的理解將有助于發(fā)現(xiàn)新的靶點。一個例子是: 調(diào)節(jié) CD40 和 CD40L 之間的相互作用，這對于 T 細胞介導的 B 細胞激活、類別轉(zhuǎn)換和生發(fā)中心形成至關(guān)重要。最近，缺乏Fc 活性的抗 CD40 或修飾的抗 CD40L 分子在臨床上取得了進展，并繼續(xù)在 SLE、干燥病和格雷夫斯病中進行研究。

盡管補體級聯(lián)歷來被視為對病原體先天反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，但現(xiàn)在人們認為補體級聯(lián)在免疫監(jiān)視、組織穩(wěn)態(tài)、適應(yīng)性反應(yīng)調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮著更廣泛的作用。當補體系統(tǒng)失調(diào)時，它會導致有害的炎癥和組織損傷，幾種有前景的抑制補體的方法正在開發(fā)中。例如，級聯(lián)中的 C5 和 C3 抑制劑（如eculizumab 和 pegcetacoplan）已被批準用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和非典型溶血性尿毒綜合征等疾病。也可能進一步提供更安全、更有效的治療的其他方法包括局部調(diào)節(jié)補體，僅在炎癥部位進行抑制，而不進行全身抑制。

1.2  針對患者子集

盡管第一步中的靶標藥物可用于治療各種自身免疫性疾病和炎癥性疾病，但并非所有患者都能平等受益，這可能反映了疾病生物學的異質(zhì)性。有鑒于此，至關(guān)重要的是，不僅要確定基于因果人類生物學的目標，還要確定最有可能從這些目標的調(diào)節(jié)中受益的患者亞群。最近的藥物批準和臨床試驗數(shù)據(jù)表明，患者分層以及預(yù)后生物標志物的開發(fā)和實施確實是可能的。例如，哮喘和慢性阻塞性肺?。–OPD）已被認為是異質(zhì)性疾病，新的治療方法一直難以。在一些患者中，通過嗜酸性粒細胞計數(shù)增加來確定的 2 型炎癥可能會導致疾病持續(xù)存在或惡化。事實上，IL-4 受體 α 亞基 (IL-4Rα) 阻斷單克隆抗體 dupilumab 對中度至重度慢性阻塞性肺病或嗜酸性粒細胞表型哮喘患者有效。它現(xiàn)已被批準用于治療嗜酸性粒細胞水平高的中度至重度哮喘患者，并且正在接受監(jiān)管審查，專門針對具有嗜酸性粒細胞表型的中度至重度慢性阻塞性肺病患者。

除了臨床特征、實驗室值和循環(huán)血液生物標志物之外，遺傳分析也越來越多地被用來揭示通路相關(guān)性并識別患者亞群。

如上所述，先天免疫在自身炎癥和自身免疫性疾病中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在這方面，針對 I 型干擾素產(chǎn)生和信號傳導的各種成分（例如cGAS-STING途徑）可能有益于 SLE 等疾病，并且適合精準醫(yī)療。例如，一些 SLE 患者的血清或凋亡衍生微泡中的 2',3'-環(huán)狀 GMP-AMP（cGAS 激活時產(chǎn)生的第二信使）水平升高，這表明抑制 cGAS/STING 可能特別有益在細分人群中 。

 1.3  合理組合治療

與銀屑病治療的進展相反，其中個體細胞因子（例如 IL-17 和 IL-23）的阻斷已顯示出顯著的療效和免疫功能的相對保留。這一假設(shè)在臨床研究中得到了驗證，其中 戈利木單抗（golimumab，抗 TNF）和古塞奇尤單抗（guselkumab，抗 IL-23）的組合比單獨使用任一療法表現(xiàn)出更高的療效。

免疫系統(tǒng)的一個核心特征是它能夠在隨后暴露于相同抗原時產(chǎn)生保護性免疫力。這種免疫記憶可以防止相同病原體的再次感染，也是疫苗功效和控制適應(yīng)不良狀態(tài)（包括癌癥）的基礎(chǔ)；然而，它也可能產(chǎn)生有害影響。事實上，當中樞和外周耐受機制無法阻止對自身抗原或無害抗原的免疫反應(yīng)時，免疫記憶在炎癥持續(xù)存在中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并為過敏和自身免疫的長期緩解和治愈帶來障礙。操縱免疫記憶以消除自身抗原的病理反應(yīng)和記憶，同時保持有益的初級和記憶免疫反應(yīng)的治療方法是重置免疫系統(tǒng)過程中尚未滿足的關(guān)鍵需求。

適應(yīng)性免疫記憶存在于 B 細胞和 T 細胞亞群中，它們在自身免疫性疾病的病理生理學中發(fā)揮著獨特但有時重疊甚至連續(xù)的作用。因此，重置免疫系統(tǒng)的方法根據(jù)這些細胞類型而有所不同。

 2.1  靶向 B 細胞

自身抗體是各種自身免疫性疾病病理生理學的核心；因此，刪除其來源有望獲得治療。

免疫記憶是由長壽命漿細胞的形成。為了應(yīng)對感染和其他觸發(fā)因素，B 細胞激活最終分化為抗體分泌細胞，在某些情況下可以提供持久甚至終身的免疫力。然而，并非所有 B 細胞反應(yīng)都會導致長壽命記憶漿細胞的形成或抗體產(chǎn)生的維持。例如，因感染腮腺炎病毒或接種疫苗，個體體內(nèi)可檢測到抗腮腺炎病毒免疫球蛋白G（IgG）長達20年；相反，約 40% 從無癥狀或輕至中度 COVID-19 疾病中恢復的個體會失去 SARS-CoV-2 抗體。從這個角度來看，體液自身免疫中自身抗體的來源和抗體產(chǎn)生細胞的生命周期具有治療意義。

鑒于 B 細胞激活和分化的復雜性，針對不同自身免疫環(huán)境的最佳 B 細胞記憶群體可能會有所不同。這一概念得到了自身免疫性疾病中各種 B 細胞耗竭或調(diào)節(jié)方法的臨床經(jīng)驗的驗證。人們對利妥昔單抗在治療自身免疫性疾病中的潛力產(chǎn)生了熱情，利妥昔單抗是一種抗 CD20 泛 B 細胞消耗抗體，對類風濕性關(guān)節(jié)炎有效，并且對 SLE 具有改善作用。具有改進的 B 細胞耗竭機制的替代抗 CD20 耗竭抗體，例如 ocrelizumab、obinutuzumab 和 ofatumumab，在臨床試驗中取得了進展，其中 ocrelizumab 和 ofatumumab 被批準用于多發(fā)性硬化癥 。抑制選擇性 B 細胞亞群的非耗竭方法，例如抗 CD19（obexelimab）和抗 CD22（epratuzumab）抗體，并未達到 SLE 研究中的主要終點，但有可能實現(xiàn)，對其他適應(yīng)癥或可能對患者亞群有效。

這些相互矛盾的數(shù)據(jù)表明，在 SLE 等疾病中，可能需要更深入的 B 細胞耗竭，包括各種組織區(qū)室（例如淋巴結(jié)和異位淋巴濾泡）或特定 B 細胞亞群，才能獲得更廣泛的療效和 B 細胞免疫重置。值得注意的是，利妥昔單抗可以有效地消除外周血中的 B 細胞，但淋巴組織中的 B 細胞則較少。最近的研究表明，使用靶向 CD19 的嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞消除 B 細胞可以導致難治性 SLE 患者（包括復發(fā)患者）長期緩解（停止所有免疫抑制，包括全身類固醇）并減少自身抗體其他 B 細胞耗竭治療后）以及對其他幾種自身免疫性疾病的潛在益處，都證實了 B 細胞記憶重置可能導致長期緩解的觀點。重要的是，SLE 中的 CD19-CAR T 細胞治療導致新興 B 細胞的表型和重鏈使用發(fā)生顯著變化，再次表明 B 細胞庫的潛在重置。雖然還處于早期階段，但這些令人興奮的數(shù)據(jù)支持了針對多種適應(yīng)癥的 B 細胞耗竭細胞治療方法的臨床研究，并取得了有希望的結(jié)果。對于這種新的治療方式，確定長期風險和益處非常重要，包括潛在的神經(jīng)毒性和細胞因子釋放綜合征（CRS），迄今為止正在進行的臨床研究似乎可以控制這些風險和益處(圖2)。

“B 細胞重置”的早期證據(jù)是否是由于 CAR T 細胞相對于其他傳統(tǒng)清除方法實現(xiàn)的更深程度的清除，還是由于致病性 CD19 + B 細胞群的特異性清除仍然是一個關(guān)鍵問題。在這方面，重要的是要考慮 B 細胞靶標的選擇和效應(yīng)器消耗機制。如，CD20 和 CD19 等靶標可識別不同的 B 細胞群，這些 B 細胞群可能與不同的自身免疫性疾病有不同的參與。事實上，CD19-CAR T 細胞治療的早期數(shù)據(jù)表明，SLE 和重癥肌無力中的自身反應(yīng)性抗體產(chǎn)生細胞可能駐留在 CD19 + B 細胞和漿母細胞群體中，而不是長壽的漿細胞中CD19 陰性。T 細胞接合劑已進入 SLE、類風濕關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫適應(yīng)癥的早期臨床研究。相反，工程化 CAR T 細胞是細胞治療方法中的效應(yīng)器。

因此，任何這些消除方法誘導 B 細胞重置的潛力都取決于 B 細胞靶標和效應(yīng)細胞的定位、頻率、功能以及在所有相關(guān)區(qū)室中運輸和殺死靶標 B 細胞的能力。

通過調(diào)節(jié)階段特異性生存因子或信號通路來靶向 B 細胞也是一個積極研究的領(lǐng)域。BAFF 是一種通過 BCMA 發(fā)出信號的生存因子，是單克隆抗體貝利尤單抗 (belimumab) 的靶標，該抗體已被批準用于治療 SLE 和狼瘡性腎炎，并且正在開發(fā)用于其他自身抗體驅(qū)動的藥物疾病。最后，BTK 的小分子抑制劑（除其他功能外，在 B 細胞發(fā)育、分化和激活過程中向 B 細胞受體 (BCR) 下游傳遞信號）已在多發(fā)性硬化癥、免疫性血小板減少癥 (ITP) 等自身免疫適應(yīng)癥中顯示出前景。

2.2  靶向漿細胞

B 細胞耗竭和多種自身免疫適應(yīng)癥調(diào)節(jié)的臨床經(jīng)驗有助于產(chǎn)生新的數(shù)據(jù)驅(qū)動的治療假設(shè)。例如，發(fā)現(xiàn) CD20 耗竭和 BTK 抑制導致 SLE 中各種 B 細胞亞群減少，自身抗體減少不完全，且療效令人失望，這表明這些方法未耗竭的漿母細胞和/或長壽命記憶漿細胞亞群可能至關(guān)重要用于 SLE 中的自身抗體生產(chǎn)。這些觀察導致研究漿細胞靶向作為自身抗體介導的疾病的一種新策略，以消耗抗 CD20 或其他 B 細胞消耗方法未靶向的漿母細胞和漿細胞，并通過更快地降低自身抗體滴度來促進更快的緩解。

長壽命漿細胞如何以及在何處獲得生存因子（例如 BCMA 配體 APRIL 和 BAFF）尚不完全清楚。漿細胞被認為會遷移到骨髓和腸道中的漿細胞生存位，在那里它們保持獲得這些生存因子的機會。消耗長壽命漿細胞的一種潛在方法是調(diào)節(jié)其生存環(huán)境和獲取生存因子。然而，由于已知多種細胞類型（包括破骨細胞和骨髓細胞）會分泌 APRIL，因此該假定生態(tài)位的細胞組織和關(guān)鍵成分尚未明確定義。此外，APRIL 和 BAFF 在 B 細胞激活和漿細胞存活中發(fā)揮作用。因此，目前尚不清楚阻斷 APRIL 和 BAFF 是否會直接或間接導致漿細胞減少。在這種情況下，結(jié)合并中和 APRIL 和 BAFF 的 TACI-Fc 融合蛋白 telitacicept 在 SLE 的 II 期研究中顯示出令人鼓舞的功效。CXCL12 及其受體 CXCR4 是促進漿細胞遷移到骨髓的關(guān)鍵趨化軸的一部分，并且可能是它們的生存生態(tài)位。事實上，CXCR4 拮抗劑 plerixafor 減少了骨髓中的長壽漿細胞，并延長了狼瘡小鼠模型的生存。這一發(fā)現(xiàn)表明，調(diào)節(jié)漿細胞生態(tài)位中生存因子的獲取可能是減少產(chǎn)生自身抗體的長壽命漿細胞的可行治療方法。

治療多發(fā)性骨髓瘤的方法已經(jīng)了解了自身免疫性疾病中漿細胞耗竭的概念。批準的蛋白酶體抑制劑硼替佐米導致錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞外蛋白質(zhì)產(chǎn)量高的細胞死亡，例如漿細胞。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性溶血性貧血和其他自身抗體介導的疾病的病例報告、病例系列和小型臨床試驗中，硼替佐米證明了治療效果，血液和骨髓漿母細胞和漿細胞顯著減少，自身抗體迅速減少滴度。Daratumumab 是另一種被批準用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物，它與 CD38 結(jié)合，并通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性誘導表達 CD38 的細胞消除。Daratumumab在兩名對其他治療無效的 SLE 患者以及抗磷脂綜合征的案例研究中顯示出自身抗體的快速減少和臨床療效 。

鑒于 BCMA 定向耗竭療法在多發(fā)性骨髓瘤中取得的成功，那這些方法是否也可以增加對抗抗體介導的自身免疫的武器。事實上，BCMA 導向的 CAR T 細胞目前正在研究用于治療全身性重癥肌無力。鑒于 BCMA 在漿母細胞和長壽命漿細胞上的表達有限，并且記憶 B 細胞群上缺乏或有限的表達，與 CD19 的更廣泛表達相反，針對 BCMA 陽性群體可能對于記憶 B 細胞有助于形成抗體分泌細胞的疾病，不會導致完全的免疫重置。鑒于 CD19 的 CAR T 細胞療法在 SLE、特發(fā)性炎性肌炎和系統(tǒng)性硬化癥中取得的早期成功，BCMA 介導的耗竭在記憶 B 細胞和漿母細胞驅(qū)動的疾病中可能不是必需的，并且可能會引入其他風險因素，例如疫苗記憶減少。由 CD19 陰性長壽命漿細胞驅(qū)動的適應(yīng)癥（例如輕鏈淀粉樣變性）可能對 BCMA 介導的耗竭反應(yīng)更好，而不是 CD19 介導的耗竭。

在前面提到的漿細胞耗竭示例中，硼替佐米和達雷妥尤單抗導致自身抗體迅速減少，停藥后似乎會增加。這種增加可能是抗原驅(qū)動的自身反應(yīng)性 B 細胞重新激活的結(jié)果，這些方法可能無法有效消除這些細胞。因此，在自身抗體介導的疾病中實現(xiàn)快速和長期的緩解可能需要清除漿細胞，然后進行自身反應(yīng)性 B 細胞調(diào)節(jié)以防止復發(fā)，或者使用針對更廣泛的 B 細胞群的方式（例如，雙重治療）進行更完整的 B 細胞和漿細胞重置。盡管很誘人，但這種方法也可能導致不良的免疫抑制風險。有鑒于此，有必要采取更精確的方法來消除自身反應(yīng)性 B 細胞。

2.3  靶向自身反應(yīng)性 B 細胞

重置免疫系統(tǒng)的一個重大進步是選擇性地消耗自身抗原特異性細胞，同時保留其他免疫細胞。這對于消除自身抗體產(chǎn)生細胞來說可能是可以達到的。當自身抗體識別的抗原已知時，原則上可以利用自身抗體也在 B 細胞表面表達為 BCR，以此設(shè)計識別自身反應(yīng)性 B 細胞的誘餌。在尋常型天皰瘡小鼠模型中，輸入經(jīng)工程改造以表達橋粒芯糖蛋白 3 (DSG3) 作為嵌合自身抗體受體的 T 細胞，可選擇性殺死 DSG3 自身反應(yīng)性 B 細胞，并改善自身抗體引起的棘層松解癥和水泡形成。類似的方法正在臨床前研究 MuSK 重癥肌無力和 NMDAR 腦炎，以及臨床研究 MuSK 自身抗體陽性重癥肌無力。

一種選擇性消耗或調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性 B 細胞的新興策略是從抗體藥物偶聯(lián)物演變而來的。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中用與地塞米松與已知自身抗原耦合物處理(autoantigen conjugated with dexamethasone)可改善臨床評分。

B 細胞靶向和漿細胞靶向方式的臨床數(shù)據(jù)表明，雖然許多方法在自身免疫適應(yīng)癥中表現(xiàn)出一定的功效，但并非所有方法都能實現(xiàn)真正的 B 細胞記憶免疫重置。除了抗體生成之外，B 細胞還通過細胞因子產(chǎn)生和抗原呈遞參與免疫反應(yīng)，重置B 細胞不足以清除免疫記憶。

2.4  靶向 T 細胞耐受性和記憶

多樣化的記憶 T 細胞群在防御感染和癌癥以及自身免疫性疾病的慢性化方面發(fā)揮著重要作用。然而，這些功能的一個重要推論是，現(xiàn)有的治療似乎并不能完全改變組織自身免疫記憶，從而導致治療停止時疾病復發(fā)。例如，對白癜風治療的反應(yīng)，白癜風是一種色素脫失性疾病，其特征是免疫介導的皮膚黑素細胞破壞。盡管用 JAK 抑制劑或局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療可有效阻止白癜風，但臨床研究表明，停止治療后白癜風會迅速復發(fā)。JAK 抑制劑在白癜風小鼠模型中也同樣有效。然而，它們并沒有降低受影響皮膚中組織駐留記憶 T 細胞（TRM 細胞）的頻率。在銀屑病中也有類似的觀察結(jié)果。因此，盡管單獨靶向驅(qū)動炎癥的效應(yīng)T細胞可能會導致短期反應(yīng)，但長期的疾病改變和治愈可能需要編輯或控制組織駐留的自身免疫記憶反應(yīng)。

幾種改變 T 細胞記憶的方法已進入臨床研究，包括通過細胞表面標記物清除，以及利用分化和存活因子以及轉(zhuǎn)錄程序。

2.4.1  耗盡記憶 T 細胞

在自身免疫小鼠模型中，包括 IBD 和白癜風，TRM 細胞的特異性刪除可有效預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病，這表明 T RM 細胞耗竭可能有效地實現(xiàn)自身免疫性疾病的改變。記憶子集的選擇性耗盡需要識別細胞表面標記、轉(zhuǎn)錄因子或其他記憶特異性特征。CD2 阻斷性 LFA3-IgG 融合蛋白 alefacept 是選擇性調(diào)節(jié)記憶 T 細胞群潛力的早期跡象，該蛋白于 2003 年被 FDA 批準用于治療銀屑病。CD2 是 T 細胞和其他淋巴細胞亞群中的共刺激蛋白，在某些記憶 T 細胞亞群中表達上調(diào)。在臨床研究中，alefacept 優(yōu)先耗盡效應(yīng) TRM 細胞，同時保留中樞記憶 T 細胞，并且不會大幅減少初始 T 細胞數(shù)量。大多數(shù)治療后痊愈或幾乎痊愈的銀屑病患者也表現(xiàn)出疾病的長期緩解。值得注意的是，隨著更廣泛有效的治療方法的出現(xiàn)，alefacept于 2011 年退出市場。另一個例子是 mogamulizumab，一種 CCR4 耗竭抗體，可耗竭中樞 T RM 細胞，盡管其開發(fā)目的是耗竭表達 CCR4 的調(diào)節(jié)性 T 細胞（T reg 細胞）。

其他記憶 T 細胞表面標記物已被描述，例如 TRM 細胞上的 CD103（αE整合素），它與 β7 整合素結(jié)合，結(jié)合上皮細胞表達的 E-鈣粘蛋白，可能在皮膚和腸道中的滯留中發(fā)揮作用。因此，CD103介導的耗竭是重置組織駐留記憶的潛在方法（圖3a）。在胰島同種異體移植排斥的小鼠模型中， CD103 抗體耦合的saporin 或McMMAF 毒素（ADC）導致 T RM 細胞耗竭和胰島同種異體移植物存活。這些方法的局限性是可能缺乏選擇性，因為這些細胞表面標記物也是其他細胞類型表達的。

2.4.2. 抑制記憶 T 細胞分化和維持

記憶 T 細胞表達 IL-7Rα 和 IL-15Rα，并依賴 IL-7 和 IL-15 信號傳導來維持和存活。在 1 型糖尿病 (T1D) 患者中，抗 IL-7Rα 阻斷抗體減少了 TRM 細胞，并在較小程度上減少了幼稚 T 細胞計數(shù)，但相對不影響 Treg 細胞，與其低 IL-7Rα 表達一致。盡管這種方法很有趣并且可能會導致 T 細胞記憶重置，但 IL-7 信號傳導在淋巴細胞發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，并且廣泛阻斷該途徑可能會導致嚴重的免疫抑制。

一種相關(guān)的方法是 IL-15Rα 阻斷，因為 IL-15 對于 T RM 細胞分化是必需的，并且可能由角質(zhì)形成細胞和其他細胞反式呈遞以維持 T RM 細胞。在白癜風小鼠模型中，IL-15 信號傳導抑制會減少 T RM 細胞，并導致持久的皮膚重新色素沉著。此外，缺乏 IL-15 的小鼠的幼稚 T 細胞數(shù)量有所減少，但并未消除，而缺乏 IL-7 的動物則存在嚴重的免疫缺陷。因此，對于某些記憶T細胞群來說，阻斷IL-15反式呈遞可能是比阻斷IL-7更具選擇性的方法（圖3a）。這種方法需要注意的是，IL-15 與人體組織中 T RM 細胞維持的相關(guān)性尚未得到證實，至少一項針對乳糜瀉患者的抗 IL-15 療法的臨床研究未能實現(xiàn)主要目標。白癜風 IL-15 阻斷抗體的臨床研究正在進行。

記憶 T 細胞群表達獨特的轉(zhuǎn)錄程序以進行分化和維持。例如，TRM 細胞依賴轉(zhuǎn)錄因子 Hobit 和 BLIMP1 進行發(fā)育和組織保留。因此，利用蛋白水解靶向嵌合體或其他工具選擇性抑制或降解保留因子可能會導致組織免疫記憶的重置（圖3a）。然而，即使這種方法也可能導致多種細胞類型的減少，因為其他組織歸巢的先天細胞也可能使用這些轉(zhuǎn)錄和遷移網(wǎng)絡(luò)。因此，需要對選擇性細胞表面標記和轉(zhuǎn)錄程序有更全面的了解，以開發(fā)針對記憶 T 細胞群的更具選擇性的消除方法。

2.4  靶向抗原特異性 T 細胞

盡管根據(jù)之前描述的方法，T 細胞記憶重置似乎是可行的，但未經(jīng)選擇和完全的 T 細胞記憶耗竭可能會導致感染或惡性腫瘤的風險增加。例如，在IL-7Rα阻斷抗體的臨床研究中觀察到Epstein-Barr病毒重新激活的病例（包括有癥狀的活動性感染）。此外，較高劑量的抗 IL-7Rα 阻斷抗體降低了對破傷風類毒素疫苗的回憶反應(yīng)，凸顯了對先前遇到的病原體和疫苗接種的免疫力喪失的可能性。因此，需要更多選擇性地耗盡或調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性記憶T細胞。

乍一看，抗原特異性 T 細胞的耗竭似乎是可能的，就像前面描述的抗原特異性 B 細胞耗竭一樣。然而，T細胞抗原識別的模式對這種方法提出了挑戰(zhàn)。B 細胞受體直接識別抗原，而 T 細胞則識別其他細胞表達的主要組織相容性復合體 (MHC) 中呈遞的肽抗原。CD4 + 輔助 T 細胞識別肽 MHC (pMHC) II 類復合物，而 CD8 + 細胞毒性 T 細胞識別 pMHC I 類復合物。MHC也是多基因和高度多態(tài)性的，不同的抗原表位在不同的個體中可能具有免疫優(yōu)勢。MHC 等位基因多樣性和 pMHC 復雜性使得生產(chǎn)選擇性消除自身抗原特異性 T 細胞的試劑變得更加困難，因為可能需要多個 pMHC 來識別和清除所有抗原特異性 T 細胞，并且這些 pMHC 庫可能需要在不同的環(huán)境中有所不同。

在遞送毒素的有效負載(ADC)或在 CAR T 細胞上表達的 pMHC 的鑒定和生產(chǎn)方面已經(jīng)取得了進展，這盡管具有挑戰(zhàn)性，但抗原特異性 T 細胞耗竭在臨床環(huán)境中是可行的（圖 3b）。一種可能更可行的方法可能是消耗富含自身反應(yīng)細胞的特定 T 細胞亞群。例如，TRBV9+ T 細胞的耗竭（其亞群在強直性脊柱炎患者中擴增）已在案例研究中與臨床反應(yīng)相關(guān)，目前正在進行臨床研究。與 B 細胞記憶重置一樣，實現(xiàn)長期且安全的 T 細胞記憶重置的最佳方法仍有待闡明。

圖 3b：重置 T 細胞記憶和恢復體內(nèi)平衡的方法。

2.5  促進外周耐受性

自我耐受的顯著特征在 T 細胞發(fā)育和成熟的各個階段受到控制。中樞耐受(central tolerance)是指潛在自身反應(yīng)性 T 細胞在胸腺中發(fā)育和成熟時的陰性選擇（缺失）。這個過程并不是萬無一失的，識別自身抗原的 T 細胞可以而且確實遷移到外周。既然即使是單個 T 細胞在遇到抗原時也能被激活并迅速擴增，為什么自身免疫沒有更常見呢？除了中樞調(diào)節(jié)外，多個檢查點和控制（T 細胞內(nèi)在和 T 細胞外在機制）可以抑制外周自身反應(yīng)性 T 細胞的命運。只有當中樞耐受性和外周耐受性都失敗時，才會發(fā)生自身免疫。盡管關(guān)于這些檢查點還有很多需要了解的地方，但新興的生物學表明重置外周耐受性是潛在干預(yù)領(lǐng)域。

從胸腺中產(chǎn)生的 T 細胞最初的表型是幼稚的。似乎降低自身反應(yīng)潛力的一種機制是保持靜息狀態(tài)，這是一種在沒有炎癥信號的情況下遇到抗原（包括自身抗原）時限制激活和擴張的過程。最近公認的幼稚 T 細胞靜止的驅(qū)動因素是含有 V 型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的 T 細胞激活抑制因子 (VISTA)，其激動作用導致 T 細胞缺失和耐受。這些結(jié)果表明，VISTA 或其他靜止調(diào)節(jié)劑的調(diào)節(jié)可能是維持或重建外周耐受性的有希望的干預(yù)點。

T 細胞受體 (TCR) 介導的激活后，額外的檢查點控制 T 細胞的命運。例如，如果初始 TCR 刺激發(fā)生在沒有共刺激信號的情況下，幼稚 T 細胞可能會變得無功能。臨床上已經(jīng)開發(fā)的一個關(guān)鍵共刺激途徑是 CD28 途徑。抗原呈遞細胞 (APC) 將 MHC 背景下的肽呈遞給 T 細胞表面的 TCR，然后激活的 APC 同時通過 CD80 和 CD86 提供共刺激，CD80 和 CD86 與 T 細胞上表達的 CD28 結(jié)合。鑒于 CTLA4 對共刺激配體的親和力較高，開發(fā)了 CTLA4-免疫球蛋白融合蛋白來防止 T 細胞激活并促進無反應(yīng)性。兩種 CTLA4-免疫球蛋白生物制劑已投入臨床使用：阿巴西普 (abatacept)，被批準用于類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎；和belatacept，被批準用于預(yù)防腎移植排斥。雖然共刺激阻斷的主要機制是防止 T 細胞活化和擴增，但無反應(yīng)性誘導可能也發(fā)揮了作用。此外，CD28 阻斷還被用來促進離體供體 T 細胞的無反應(yīng)性，以降低無關(guān)供體骨髓移植后發(fā)生移植物抗宿主病 (GVHD) 的風險。對有類風濕性關(guān)節(jié)炎風險的個體（瓜氨酸肽抗原（ACPA）抗體呈陽性，磁共振成像顯示有炎癥證據(jù)，但沒有明顯的關(guān)節(jié)炎）短期使用abatacept試驗的新數(shù)據(jù)表明，類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展可能通過共刺激阻斷和無反應(yīng)性誘導來減少或至少延遲，從而表明重置免疫系統(tǒng)以實現(xiàn)長期緩解的潛力。

如果外周 T 細胞成功激活并擴增，耗竭和克隆刪除等機制可能會進一步限制反應(yīng)。T 細胞耗竭是一種與持續(xù)抗原暴露相關(guān)的功能障礙狀態(tài)，首先在慢性病毒感染中觀察到，但在免疫腫瘤學背景下最好理解，檢查點阻斷可逆轉(zhuǎn) T 細胞功能障礙并增強抗腫瘤作用免疫。多種證據(jù)表明 T 細胞耗竭是限制自身免疫的一條活躍途徑。免疫檢查點治療與免疫不良事件有關(guān)，例如白癜風、皮炎和結(jié)腸炎。CD8 + T 細胞耗竭特征還與自身免疫性疾?。ㄈ?SLE、抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)血管炎和 IBD）的良好預(yù)后（例如較少發(fā)作）相關(guān)。在 T1D 患者中，與沒有此特征的患者相比，胰島特異性 T 細胞中 T 細胞耗竭的證據(jù)具有進展較慢的表型。此外，CD3 抗體 teplizumab 可有效預(yù)防或延緩高危患者的 T1D 發(fā)展，并在具有臨床反應(yīng)的患者中誘導 T 細胞耗竭樣表型。這些觀察結(jié)果表明，檢查點激動劑（至少部分通過誘導衰竭表型）可能有助于重置外周耐受性。事實上，一些通常與 T 細胞耗竭相關(guān)的 T 細胞免疫檢查點激動劑，例如 PD1、BTLA 以及LAG3，目前正處于臨床前或臨床開發(fā)階段，并取得了令人鼓舞的結(jié)果處于早期研究。

在胸腺分化過程中，髓質(zhì)胸腺上皮細胞表達外周組織抗原，導致高反應(yīng)性 T 細胞受體的克隆清除（陰性選擇導致中樞耐受），自身免疫調(diào)節(jié)因子是負責這種表達的轉(zhuǎn)錄因子?？寺∏宄谕庵芤部赡芎苤匾?；例如，樹突狀細胞可能通過 Fas 和 Fas 配體 (FasL) 相互作用促進效應(yīng) T 細胞凋亡。事實上，耐受性樹突狀細胞——可能是固有耐受性的（稱為天然耐受性樹突狀細胞）或由特定環(huán)境（例如在沒有炎癥的情況下暴露于凋亡碎片）誘導的——可能采用各種機制來增強外周耐受（圖3c）。如前所述，耐受性樹突狀細胞（和其他耐受性 APC）可能會消耗 T 細胞，但也會促進 T 細胞無反應(yīng)性，并通過檢查點激動劑和抗炎細胞因子（如 IL-10）的表達主動誘導衰竭或抑制。此外，耐受性APC可介導效應(yīng)T細胞向外周Treg 細胞的轉(zhuǎn)化，進一步增強抗原特異性耐受。例如，腸道淋巴結(jié)中的 RORγt + 細胞群最近被鑒定并描述為耐受性 APC，可促進外周 Treg 細胞的分化和擴增，在耐受性中發(fā)揮重要作用。盡管 Treg 細胞顯然在外周耐受中發(fā)揮作用，但在序貫免疫治療方法的第 3 步中更全面地討論了它們的治療潛力。

致耐受性樹突狀細胞用于記憶耐受性的多種機制已被用于治療目的，例如 CTLA4-免疫球蛋白和檢查點激動劑。隨著對致耐受性 APC 的了解越來越深入，對樹突狀細胞或其他 APC 進行操作和重編程以促進耐受性成為可能。在 EAE 小鼠模型中，使用含有髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白 (MOG) mRNA 的納米顆粒的非炎癥疫苗導致脾樹突狀細胞表達 MOG 抗原，從而引發(fā)耐受性，具體表現(xiàn)為臨床癥狀改善、抗原特異性效應(yīng) T 細胞減少、剩余抗原特異性 T 細胞中耗竭標志物的增加、與 EAE 相關(guān)的效應(yīng) T 細胞反應(yīng)的抑制。已經(jīng)開發(fā)出幾種以耐受性方式遞送肽的方法，并在臨床前模型中實現(xiàn)了概念驗證，其中一些已進入臨床測試。

2.6  通過操縱自身抗原實現(xiàn)耐受

T 細胞記憶和 B 細胞記憶維持自身免疫反應(yīng)的長期性。這些記憶群體依賴于持續(xù)暴露于自身抗原來激活和分化。那么是否有可能通過減少抗原負荷來規(guī)避這種慢性激活和記憶形成？在類風濕性關(guān)節(jié)炎中，患者會產(chǎn)生針對翻譯后修飾蛋白（尤其是瓜氨酸蛋白）的自身抗體，并且 ACPA 的出現(xiàn)可能先于明顯的炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。翻譯后瓜氨酸化由肽基精氨酸脫亞胺酶 (PAD) 家族介導，其中 PAD2 和 PAD4 主要參與類風濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制，包括遺傳、細胞和翻譯證據(jù)。此外，一些糜爛性類風濕性關(guān)節(jié)炎患者會產(chǎn)生激活性抗 PAD4 抗體。類風濕性關(guān)節(jié)炎前期或早期類風濕性關(guān)節(jié)炎中瓜氨酸新抗原的減少可以限制自身反應(yīng)性T細胞和B細胞記憶以及翻譯后修飾蛋白抗體的形成，并延遲或預(yù)防類風濕性關(guān)節(jié)炎。事實上，PAD 抑制在類風濕性關(guān)節(jié)炎小鼠模型中顯示出功效。這種調(diào)節(jié)抗原的方法是否適用于其他自身免疫性疾病尚不清楚，但對翻譯后修飾的新抗原具有特異性的 T 細胞反應(yīng)性或自身抗體已在 SLE、T1D 和其他自身免疫性疾病中得到描述。

抗雙鏈 DNA 抗體和 DNA 降解能力受損是 SLE 患者的特征。事實上，一些 DNAse 的缺陷，如 DNAse1、DNAse1L3、DNase II 和 TREX1，已與單基因狼瘡相關(guān)，并且 DNAse1L3 的自身抗體和含有游離 DNA (cfDNA) 的微粒負載與一些散發(fā)性 SLE 患者的疾病活動度相關(guān)。cfDNA 的來源之一是由活化的中性粒細胞排出的解壓縮染色質(zhì)的中性粒細胞胞外陷阱 (NET)。NET 形成失調(diào) (NETosis) 與多種自身免疫性疾病有關(guān)，包括 SLE。因此，減少 cfDNA 可能是限制自身抗原負荷的有效方法。值得注意的是，NETosis 是通過 PAD4 酶對組蛋白進行瓜氨酸化來調(diào)節(jié)的，這表明 PAD 抑制可能通過減少新抗原以及減少 NETosis 和 cfDNA 來減少抗原負荷。

序貫免疫治療方法的第三步也是最后一步是促進和維持體內(nèi)平衡和組織修復。這是實現(xiàn)持久反應(yīng)的重要一步，因為患有自身免疫性疾病的患者可能會增加易患自身免疫性疾病的危險因素。一旦活動性疾病得到控制并且免疫記憶被重置，是否有可能防止新的自身反應(yīng)細胞的出現(xiàn)？

3.1  靶向調(diào)節(jié)性 Treg 細胞

Treg 細胞是免疫耐受和體內(nèi)平衡的關(guān)鍵驅(qū)動因素，T reg 細胞表達的 FOXP3 基因突變的患者會出現(xiàn)免疫失調(diào)、多內(nèi)分泌病、腸病、X連鎖（IPEX ) 綜合征。此外，T reg 細胞減少和/或功能障礙對自身免疫病理生理學的影響是一個活躍的研究領(lǐng)域。在小鼠模型中，過繼性 T reg 細胞轉(zhuǎn)移可預(yù)防自身免疫和移植排斥，表明 T reg 細胞操作可用于治療。事實上，體外 T reg 細胞擴增和轉(zhuǎn)移已經(jīng)在 GVHD 預(yù)防的多項臨床研究中進行了測試，并取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。

盡管 T reg 細胞功能可能符合序貫免疫治療范例的步驟 1 和 2，但我們相信 Treg 細胞的擴增和激活將通過產(chǎn)生耐受性來促進長期免疫穩(wěn)態(tài)，因此，它是第 3 步中的關(guān)鍵支柱。盡管 T reg 細胞調(diào)節(jié)的最佳干預(yù)措施仍有待確定，但臨床上正在研究以下幾種方法。

3.1.1.  IL-2R激動劑

IL-2 是所有 T 細胞的關(guān)鍵生長因子，并且是已批準的黑色素瘤和腎細胞癌治療方法。高劑量時，IL-2 可以擴增常規(guī) T 細胞并產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)。Treg 細胞比傳統(tǒng) T 細胞表達更高水平的 IL-2Rα 亞基，因此在較低的 IL-2 濃度下被激活和擴增。這一觀察結(jié)果得出了這樣的假設(shè)：低劑量的 IL-2 可用于使 T 細胞向 T reg 細胞的擴增。在小型早期臨床研究中，低劑量 IL-2 可以擴增 Treg 細胞，并在多種自身免疫性疾?。ɡ?GVHD 和 SLE ）中顯示出臨床療效。

盡管令人興奮，但這種低劑量 IL-2 方法受到細胞因子短半衰期的限制。正在開發(fā)基于 IL-2 的修飾劑，其具有改進的藥代動力學和易于給藥以及對 T reg 細胞的更高的選擇性。其中幾種方法改變了藥物對 IL-2R 亞基的親和力，以進一步增強 T reg 細胞中的 IL-2R 激動作用，包括半衰期延長和 IL-2Rβ 結(jié)合減少的聚乙二醇化 IL-2 分子以及與 Fc 或其他載體融合的 IL-2 突變蛋白，可減少與 IL-2Rβ 的結(jié)合，同時延長半衰期。這些方法目前正在接受臨床評估。IL-2R 結(jié)合修飾的另一種選擇是通過優(yōu)化藥代動力學來提高 T reg 細胞 IL-2R 激動選擇性。一種長壽命的 IL-2-CD25 融合無活性二聚體蛋白被證明可以緩慢解離成活性單體，并導致選擇性 T reg 細胞擴增，并在自身免疫動物模型（包括 SLE）中發(fā)揮功效，該藥物也正在進行臨床測試。

盡管這些新型偏向性 IL-2R 激動劑在改善 T reg 細胞選擇性方面令人鼓舞，但在野生型 IL-2 和修飾型 IL-2 中均觀察到嗜酸性粒細胞增加的證據(jù)（可能通過 ILC2 間接實現(xiàn)） -介導的 IL-5 產(chǎn)生）。迄今為止所見的嗜酸性粒細胞增加似乎并未限制。除了 ILC2 之外，自然殺傷細胞的子集（CD56 bright 自然殺傷細胞）也會被低劑量 IL-2 激活，這也被描述用于一些偏向 IL-2R 的方法。未來的研究將確定當前的 IL-2R 激動劑是否具有足夠的選擇性，或者是否可以開發(fā)新的、更具選擇性的 IL-2R 介導的方法。

盡管低劑量 IL-2 的早期數(shù)據(jù)令人鼓舞，但最近對該方法的熱情有所下降，因為多項臨床研究未能顯示對多種適應(yīng)癥的益處。盡管 T reg 細胞擴增強勁，但臨床療效卻乏善可陳，一個假設(shè)是，即使有偏向的 IL-2R 信號激動劑也可能激活除 T reg 細胞之外的炎癥細胞亞群。或者，T reg 細胞激活可能不足以控制炎癥，但只有在炎癥損傷減弱后才可能促進體內(nèi)平衡和組織愈合。在這種情況下，我們預(yù)測，正如我們的序貫免疫治療方法所表明的那樣，作為序貫治療的一部分控制炎癥后，T reg 細胞擴增將有效預(yù)防復發(fā)。

3.1.2.   T reg 細胞的替代靶標

其他 T reg 細胞靶標也在研究中，例如 TNF 受體 2 (TNFR2) 激動作用。TNF 通過與兩種不同的受體 TNFR1 和 TNFR2 結(jié)合來介導其多效性功能。TNFR1 主要介導跨多種細胞類型的 TNF 信號傳導的促炎作用，而 TNFR2 與免疫調(diào)節(jié)活性相關(guān)，并且具有更嚴格的表達模式，包括在 T reg 細胞中的表達。TNFR2 選擇性激動可促進 GVHD 和實驗性關(guān)節(jié)炎模型中的 Treg 細胞擴增。此外，TNFR2 激動型抗體在體外擴增了人類 Treg 細胞群。

盡管這些數(shù)據(jù)令人鼓舞，但 TNFR2 在多種細胞類型中表達，包括效應(yīng) T 細胞和骨髓細胞，跨細胞類型的選擇性刺激的效果仍有待了解。T reg 細胞表達的其他受體已成為目標，例如 ST2，一種警報素細胞因子 IL-33 的受體，可促進組織中 T reg 細胞的增殖。腫瘤浸潤的Treg細胞中ST2表達增加，表明 ST2 + T reg 細胞具有有效的抑制作用。

3.2  Treg 細胞療法

初步證據(jù)表明，離體擴增的多克隆 Treg 細胞過繼轉(zhuǎn)移對于自身免疫適應(yīng)癥具有治療潛力。盡管這些結(jié)果令人鼓舞，至少在該方法的可行性、安全性和耐受性方面，但療效仍有待在大型、對照良好的研究中進行評估。同時，動物模型還證明，與多克隆 Treg 群體相比，抗原特異性 T reg 細胞控制自身免疫的能力，部分原因是特異性歸巢到相關(guān)受影響組織。這些臨床前數(shù)據(jù)激發(fā)了人們對開發(fā)抗原特異性 Treg 療法的興趣。盡管令人興奮，但這種方法受到循環(huán)中這些細胞的稀有性的限制，這需要復雜的分離和擴增方法。

或者，已經(jīng)開發(fā)了抗原特異性工程化 T reg 細胞以促進生產(chǎn)和利用（圖 3d）。一種方法是生成 CAR Treg 細胞，例如識別 HLA-A2 的細胞，用于預(yù)防 HLA-A2+ 器官移植排斥。Treg 細胞也可以用具有已知特異性的 TCR 或?qū)膊∠嚓P(guān) pMHC 具有特異性的 CAR 來生成，例如用于治療多發(fā)性硬化癥或 T1D。工程化 Treg 細胞技術(shù)的一個關(guān)鍵問題是 Treg 細胞表型的耐久性和穩(wěn)定性。為了解決這些問題，如通過強制 FOXP3 表達和通過可調(diào)節(jié)的細胞因子受體表達來支持細胞因子。

3.3  附加機制

在皮膚和腸道等上皮組織中，損傷后屏障破壞或無法修復可能會引發(fā)炎癥和耐受性破壞。如絲聚蛋白基因；這種表皮蛋白突變的個體不僅患特應(yīng)性皮炎的風險增加，而且患哮喘、食物和其他環(huán)境過敏的風險也增加。同樣，SPINK5（在角質(zhì)形成細胞中編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑 LEKTI）具有功能喪失突變的個體會表現(xiàn)出異常的皮膚屏障，導致 Netherton 綜合征。在 IBD 患者中，確定了與上皮修復相關(guān)的腸道潛在缺陷，例如 PTGER4、ERRFI1 和 HNF4A 風險等位基因，它們可能通過喪失對管腔內(nèi)容物的耐受性來發(fā)揮作用。這些位于上皮缺陷下游的復雜特征表明屏障生物學在自身免疫和炎癥性疾病的病理生理學中的重要作用。一旦炎癥得到控制并重置自身免疫，維持體內(nèi)平衡可能需要恢復和保存屏障；因此，上皮生物學可能已經(jīng)成熟，可以識別促進上皮完整性的新靶點。

除了上皮-免疫相互作用之外，過度活化的基質(zhì)細胞（例如成纖維細胞）是免疫介導的炎癥性疾病的基本特征。纖維化已被確定為 IBD 的并發(fā)癥，特別是克羅恩病，纖維化可導致狹窄，可能需要手術(shù)干預(yù)。間充質(zhì)細胞，尤其是肌成纖維細胞，在促進炎癥和纖維化方面發(fā)揮致病作用。針對自身免疫性疾病纖維化的療法，例如通過 ALK5 抑制調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGFβ) 途徑，目前正在進行臨床研究。

幾種炎癥性疾病的發(fā)病機制也可能與胞吞作用（吞噬細胞清除凋亡細胞）的缺陷有關(guān)，表明該過程可能是一個治療靶點。胞吞作用對于體內(nèi)平衡過程中的組織修復、炎癥消退和免疫平衡調(diào)節(jié)非常重要，其缺陷會導致凋亡細胞積聚，隨后導致壞死、細胞溶解和引發(fā)組織損傷的細胞內(nèi)成分的產(chǎn)生。cAMP 和DEL1已被證明可以刺激巨噬細胞胞吞作用，數(shù)據(jù)還表明 DEL1 在炎癥環(huán)境中促進體內(nèi)平衡功能。Treg 細胞還可以通過分泌 IL-13 并隨后刺激巨噬細胞中 IL-10 的產(chǎn)生來誘導巨噬細胞胞吞作用。

除了凋亡細胞清除的缺陷外，壞死性凋亡（由 TNF 引發(fā)的一種非凋亡和促炎性細胞死亡形式）還通過誘導不受控制的炎癥反應(yīng)與疾病慢性化和組織損傷有關(guān)。然而，通過抑制 RIPK1 來阻斷壞死性凋亡在類風濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病的臨床試驗中取得了不同程度的成功，這表明壞死性凋亡作為炎癥靶點仍需要進一步探索。

最后，神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互作用參與自身免疫性疾病和神經(jīng)炎癥性疾病。新的證據(jù)表明，神經(jīng)免疫相互作用（即先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與神經(jīng)元之間的相互作用）對于有效免疫、組織穩(wěn)態(tài)和組織修復至關(guān)重要。這些神經(jīng)免疫相互作用的一個關(guān)鍵例子是特應(yīng)性皮炎的瘙癢放大和慢性化，這也可能有助于解釋臨床環(huán)境中 IL-4Rα 和下游信號傳導抑制所帶來的瘙癢的快速緩解。另一個例子是心理壓力和 IBD 癥狀之間有充分記錄的聯(lián)系，這似乎是由腸神經(jīng)系統(tǒng)介導的。然而，這些神經(jīng)免疫相互作用可以促進或抑制免疫力，具體取決于組織微環(huán)境和免疫反應(yīng)介質(zhì)。例如，在腸道中，源自腸神經(jīng)元的血管活性腸多肽會刺激 IL-22 的產(chǎn)生，IL-22 會影響上皮細胞等非淋巴細胞，對于維持腸道屏障的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

我們相信，在治療自身免疫性和炎癥性疾病方面實現(xiàn)長期緩解和治愈的可能性是指日可待的。這一雄心勃勃的目標得到了針對 SLE 等疾病的 CD19 靶向 CAR T 細胞療法的有希望的新興臨床數(shù)據(jù)的支持，抗 IL-23 和抗 TNF 療法等藥物的合理組合正在突破 IBD 治療的療效上限、以及基于精準的方法的出現(xiàn)，例如針對 COPD 和 2 型炎癥患者的抗 IL-4Rα 療法。

這里提出的序貫免疫治療框架正在指導我們的藥物發(fā)現(xiàn)組合。該方法還基于人類生物學因果關(guān)系的靶標識別，并通過將模式與機制相匹配的新技術(shù)來促進，使我們能夠解決以前無法針對的疾病驅(qū)動因素。結(jié)合特定臨床或分子患者亞群的識別以及通過轉(zhuǎn)化生物標志物、臨床試驗和監(jiān)管進展建立臨床概念證明的途徑，序貫免疫療法有望改變免疫性疾病的治療方法。

參考文獻:/10.1038/s41573-024-00959-8