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今天在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）上報(bào)告了一項(xiàng)引人矚目的2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果。由諾和諾德（Novo Nordisk）研發(fā)的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑利拉魯肽（liraglutide）減緩阿爾茨海默病患者大腦重要部位的萎縮量達(dá)近50%，這些部位對(duì)于記憶、學(xué)習(xí)、語(yǔ)言和決策非常重要。此外，利拉魯肽組患者的認(rèn)知功能下降速度比安慰劑組患者慢18%。

GLP-1受體激動(dòng)劑模仿由胃在進(jìn)食后釋放的天然激素胰高血糖素樣肽的功能，有助于管理糖尿病、減肥、降低心臟病、中風(fēng)和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中的研究表明，GLP-1類藥物可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能減少早期淀粉樣蛋白累積，正?；竽X的葡萄糖處理，并改善記憶和學(xué)習(xí)。目前全球有超過(guò)5500萬(wàn)癡呆癥患者，其中阿爾茨海默病是癡呆癥最常見(jiàn)的形式，占了所有病例的60-70%。

這次所公布的ELAD試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估利拉魯肽在阿爾茨海默病中的作用。該試驗(yàn)共有204名輕度阿爾茨海默病患者入組，接受每日一次1.8毫克利拉魯肽（n=102）皮下注射或安慰劑（n=102）治療。在研究開(kāi)始前，所有患者都進(jìn)行了核磁共振成像（MRI）以評(píng)估腦結(jié)構(gòu)和體積，葡萄糖代謝正電子發(fā)射斷層掃描（PET）以及詳細(xì)的記憶測(cè)試。研究結(jié)束時(shí)重復(fù)這些測(cè)試并進(jìn)行定期安全性隨訪。

雖然試驗(yàn)并未達(dá)成大腦皮層區(qū)域（海馬區(qū)、內(nèi)側(cè)顳葉和后扣帶）的腦葡萄糖代謝率變化此一主要終點(diǎn)（大腦對(duì)糖的攝入量增加與認(rèn)知功能的改善有關(guān)）。然而，利拉魯肽在臨床和認(rèn)知測(cè)量的次要終點(diǎn)和腦體積變化的探索性終點(diǎn)顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的益處。

'大腦體積喪失的減緩表明利拉魯肽保護(hù)大腦，就像他汀類藥物保護(hù)心臟一樣，'倫敦帝國(guó)學(xué)院教授Paul Edison博士說(shuō)道，'雖然需要進(jìn)一步研究，但利拉魯肽可能通過(guò)多種機(jī)制起作用，例如減少大腦中的炎癥，降低胰島素抵抗和阿爾茨海默病標(biāo)志物淀粉樣蛋白和tau蛋白的毒性效應(yīng)，并改善大腦神經(jīng)細(xì)胞之間的訊號(hào)傳遞。'Edison博士是這項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)人。

值得一提的是，在研究中接受利拉魯肽治療的患者中，許多受試者在大腦的灰質(zhì)總量與幾個(gè)區(qū)域（包括額葉、顳葉、頂葉）的體積萎縮量下降了近50%。這些區(qū)域負(fù)責(zé)許多關(guān)鍵功能，阿爾茨海默病通常會(huì)影響這些功能，包括記憶、語(yǔ)言和決策。

此外，科學(xué)家還在治療前、24周和52周對(duì)患者進(jìn)行了認(rèn)知測(cè)試。研究人員發(fā)現(xiàn)接受利拉魯肽治療的患者在一年內(nèi)的認(rèn)知功能下降速度比安慰劑組患者慢18%。認(rèn)知功能是通過(guò)18項(xiàng)不同的記憶、理解、語(yǔ)言和空間定向測(cè)試的綜合評(píng)分（ADAS EXEC z評(píng)分）來(lái)計(jì)算。在完成52周治療的患者（利拉魯肽組n=79，安慰劑組n=87）中，利拉魯肽組患者的認(rèn)知能力下降顯著減慢（p<0.01）。

在安全性方面，利拉魯肽組最常見(jiàn)的副作用是胃腸道問(wèn)題，如惡心，占所有不良事件的25.5%。在安慰劑組與利拉魯肽組中，分別有18名（17.6%）與7名（6.9%）受試者出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。大多數(shù)嚴(yán)重副作用被認(rèn)為與研究治療無(wú)關(guān)。

利拉魯肽是一種每日注射一次的GLP-1類似物，與天然存在的人GLP-1相似度達(dá)97%。如同天然的GLP-1一樣，利拉魯肽通過(guò)增加飽足感來(lái)調(diào)節(jié)血糖，并可降低饑餓感，從而減少食物攝入。利拉魯肽曾獲FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿?。ㄉ唐访鸙ictoza）與肥胖（商品名Saxenda）。

這次ELAD試驗(yàn)結(jié)果為GLP-1類療法作為阿爾茨海默病的潛在治療選項(xiàng)又加添了新一項(xiàng)證據(jù)。2022年發(fā)布于Alzheimer's & Dementia期刊上，一項(xiàng)對(duì)上萬(wàn)2型糖尿病患進(jìn)行的回溯性分析顯示（包含3項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)），那些曾使用GLP-1受體激動(dòng)劑的糖尿病患的癡呆發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（HR：0.47，95% CI：0.25-0.86）。Wake Forest大學(xué)醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)教授Suzanne Craft博士曾指出，檢視糖尿病一類藥物在減緩阿爾茨海默病進(jìn)展上的作用刻不容緩。

諾和諾德自2021年起便啟動(dòng)了兩項(xiàng)檢視司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型3期試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)各預(yù)計(jì)招募1840位患者，隨機(jī)分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14 mg）或安慰劑達(dá)173周。初步試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)會(huì)在2025年9月時(shí)產(chǎn)生。這兩項(xiàng)試驗(yàn)深受產(chǎn)業(yè)界關(guān)注。根據(jù)路透社（Reuters）的報(bào)道，包括美國(guó)Neuraly公司和丹麥Kariya Pharmaceuticals公司在內(nèi)的一些小型公司表示，他們正在評(píng)估針其在研GLP-1藥物對(duì)帕金森病的作用，并考慮在諾和諾德的試驗(yàn)取得成果后，將研究領(lǐng)域擴(kuò)展至阿爾茨海默病。

近年來(lái)，隨著GLP-1類藥物在糖尿病與肥胖治療上大量臨床數(shù)據(jù)的累積，研究人員也逐漸發(fā)現(xiàn)這類藥物在不同疾病領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。除了阿爾茨海默病，一些研究顯示這類藥物可能對(duì)抑郁癥、雙相情感障礙以及帕金森病等具有治療潛力。值得一提的是，今日發(fā)表在《內(nèi)科學(xué)年鑒》上的研究結(jié)果指出，相比于使用其他藥物的患者，接受司美格魯肽治療的糖尿病患者，更不需要尋求幫助治療煙草使用障礙（TUD），即俗稱的戒煙治療。這項(xiàng)研究分析了超過(guò)22萬(wàn)患有2型糖尿病和TUD患者的健康記錄，其中5967名患者接受了司美格魯肽治療，其他參與者則使用其他的糖尿病療法，如二甲雙胍、胰島素、SGLT2抑制劑和其他GLP-1類藥物。分析顯示，與接受胰島素治療的患者相比，司美格魯肽將TUD的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。研究還發(fā)現(xiàn)，接受司美格魯肽治療的患者較少需要戒煙藥物和咨詢服務(wù)。無(wú)論是肥胖還是非肥胖的糖尿病患者，司美格魯肽均減少了TUD的風(fēng)險(xiǎn)。

期待隨著更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，關(guān)于GLP-1類藥物在不同疾病的治療潛力能夠被證實(shí)，讓更多患者能夠享受創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)所帶來(lái)的益處。

參考閱讀：減重，抗抑郁，治療阿爾茨海默病…GLP-1療法為什么能夠“無(wú)所不能”？

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參考資料：

[1] GLP-1 Drug Liraglutide May Protect Against Dementia. Retrieved July 30, 2024 from https://aaic./releases-2024/glp-drug-liraglutide-may-protect-against-dementia.asp

[2] Older GLP-1 drug may help protect brains of Alzheimer’s patients, early study suggests. Retrieved July 30, 2024 from https://www./2024/07/30/liraglutide-alzheimers-brain-study-ozempic-wegovy/

[3] Novo Nordisk’s Ozempic Could Help Curb Cigarette Use in Diabetics: Study. Retrieved July 30, 2024 from https://www./drug-development/novo-nordisks-ozempic-could-help-curb-cigarette-use-in-diabetics-study

[4] Wang W, Volkow ND, Berger NA, Davis PB, Kaelber DC, Xu R. Association of Semaglutide With Tobacco Use Disorder in Patients With Type 2 Diabetes : Target Trial Emulation Using Real-World Data. Ann Intern Med. 2024 Jul 30. doi: 10.7326/M23-2718. Epub ahead of print. PMID: 39074369.

[5] Dementia. Retrieved July 29, 2024 from https://www./news-room/fact-sheets/detail/dementia