作為一種攻擊細(xì)菌的病毒，噬菌體有頭部和尾部。它的頭部含有噬菌體的遺傳物質(zhì)，而尾部則用來識(shí)別潛在宿主，即可以將它的遺傳物質(zhì)注入其中的細(xì)菌細(xì)胞。一旦注射完成，噬菌體就會(huì)劫持細(xì)菌的細(xì)胞機(jī)制，迫使它產(chǎn)生新的自身拷貝，最終撐破細(xì)菌細(xì)胞并感染菌群體中的其他細(xì)菌。

在一項(xiàng)新的研究中，來自魏茲曼科學(xué)研究院的研究人員揭示了一種細(xì)菌免疫系統(tǒng)，它通過在噬菌體的尾部附著一種小的蛋白分子來挫敗噬菌體的陰謀。這種新的免疫系統(tǒng)的組成部分在結(jié)構(gòu)上與人類的免疫機(jī)制相似，它們可能有助于揭示這種機(jī)制是如何起作用的，以及我們自身的免疫系統(tǒng)是如何進(jìn)化的。相關(guān)研究結(jié)果于2024年7月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Bacteria conjugate ubiquitin-like proteins to interfere with phage assembly”。

20 世紀(jì) 60 年代，人們首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌中的抗噬菌體防御機(jī)制，但是在此之前，人們僅知道少數(shù)這樣的機(jī)制。其中最有名的是 CRISPR-Cas9，它的發(fā)現(xiàn)引發(fā)了基因編輯領(lǐng)域的一場(chǎng)革命。

然而，近年來該領(lǐng)域出現(xiàn)了一波新的發(fā)現(xiàn)浪潮，導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了 150 多種具有不同作用模式的新型細(xì)菌免疫系統(tǒng)。其中許多細(xì)菌免疫系統(tǒng)都是通過魏茲曼科學(xué)研究院分子遺傳學(xué)系的 Rotem Sorek 教授開發(fā)的方法確定的。

Sorek的方法基于一個(gè)非常簡(jiǎn)單的原理：參與細(xì)菌免疫機(jī)制的基因往往在細(xì)菌基因組中聚集在一起，這些區(qū)域被稱為“防御島（defense islands）”。因此，科學(xué)家們可以通過研究位于已知防御島附近的未知功能基因來發(fā)現(xiàn)新的免疫系統(tǒng)。

Sorek解釋說，“在我們的許多研究中，我們已經(jīng)從廣泛研究的人類免疫機(jī)制中識(shí)別出我們熟悉的細(xì)菌免疫系統(tǒng)成分。這表明我們先天免疫系統(tǒng)的很大一部分進(jìn)化來源來自細(xì)菌。我們的新研究為這一觀點(diǎn)提供了進(jìn)一步的支持。”

站在巨人肩膀上的泛素

20 世紀(jì) 70 年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞控制系統(tǒng)，它能夠通過將一種名為泛素的小蛋白附著在靶蛋白上，改變靶蛋白的結(jié)構(gòu)和作用及其壽命。自從泛素被發(fā)現(xiàn)以來，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多類似的系統(tǒng)，在這些系統(tǒng)中，酶將多種小蛋白附著在靶蛋白上，從而改變其命運(yùn)。

在這項(xiàng)新的研究中，在Sorek實(shí)驗(yàn)室的Jens H?r博士的領(lǐng)導(dǎo)下，這些作者發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)菌免疫系統(tǒng)，它含有一種泛素樣蛋白（ubiquitin-like protein），該蛋白的結(jié)構(gòu)與人類免疫系統(tǒng)中較為神秘的蛋白之一——ISG15，十分相似。ISG15在抵御流感病毒和艾滋病病毒（HIV）等不同病毒的過程中發(fā)揮作用，但它是如何執(zhí)行任務(wù)的還不完全清楚。

H?r及其同事們發(fā)現(xiàn)，與其他細(xì)菌免疫系統(tǒng)不同，他們發(fā)現(xiàn)的這種細(xì)菌免疫系統(tǒng)并不能阻止噬菌體劫持細(xì)菌細(xì)胞并復(fù)制自身：編碼這種免疫系統(tǒng)的細(xì)菌一旦被噬菌體感染，就會(huì)死亡并產(chǎn)生新的噬菌體后代。但是，這些噬菌體是“無菌”的，也就是說，它們無法感染其他細(xì)菌，這讓他們得出結(jié)論，這種新的免疫系統(tǒng)能夠以某種方式阻止噬菌體傳播到菌落中的其他細(xì)菌細(xì)胞。

圖片來自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07616-5

為了弄清復(fù)制后的噬菌體是如何失去感染其他細(xì)菌細(xì)胞的能力以及這種新的細(xì)菌免疫系統(tǒng)在其中發(fā)揮了什么作用，Sorek團(tuán)隊(duì)與魏茲曼科學(xué)研究院化學(xué)研究支持部電子顯微鏡組組長(zhǎng)Sharon Wolf博士聯(lián)手進(jìn)行了研究。他們用在顯微鏡下清晰可見的金顆粒標(biāo)記了位于這種新免疫系統(tǒng)核心的泛素樣蛋白。

當(dāng)觀察復(fù)制后的噬菌體的圖像時(shí)，他們不禁大吃一驚：這種被標(biāo)記的蛋白位于噬菌體尾部的末端，阻止了噬菌體利用它的尾部來定位和感染新的細(xì)菌細(xì)胞。他們認(rèn)為，這種新的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別噬菌體尾部的三維結(jié)構(gòu)，因此只要噬菌體的尾部結(jié)構(gòu)相似，該細(xì)菌免疫系統(tǒng)就能有效對(duì)付一系列噬菌體。

目前科學(xué)界已知的 95% 以上的噬菌體都有一個(gè)尾部，它們利用這個(gè)尾部識(shí)別細(xì)菌細(xì)胞，并將噬菌體的遺傳物質(zhì)注入其中。

Sorek 說，“我們希望我們?cè)诩?xì)菌中的發(fā)現(xiàn)能啟發(fā)研究人類免疫系統(tǒng)的科研人員，研究類似的原理是否也適用于人類免疫蛋白 ISG15。攻擊人類的病毒可能沒有尾部，但人類的防御系統(tǒng)也有可能通過破壞病毒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)蛋白而發(fā)揮作用。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中探索的免疫系統(tǒng)只是我們?cè)诩?xì)菌基因組中發(fā)現(xiàn)的含有泛素樣蛋白的眾多系統(tǒng)之一。如今，這些其他系統(tǒng)如何對(duì)抗它們的宿敵——病毒，還有待觀察?！保?a >生物谷Bioon.com）

參考資料：

Jens H?r et al. Bacteria conjugate ubiquitin-like proteins to interfere with phage assembly. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07616-5.