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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 T2DM起始聯(lián)合治療，方案也可以很簡單。- 早期強(qiáng)化治療，聯(lián)合用藥大顯身手！
- 固定復(fù)方制劑簡化方案，強(qiáng)勢(shì)助力！
對(duì)于2型糖尿?。═2DM）患者而言，長期高血糖可能帶來心血管疾病、慢性腎病、心力衰竭等多種并發(fā)癥，而目前臨床控糖方案琳瑯復(fù)雜[1]，尋找能夠綜合管理T2DM患者多重靶器官的方案，成為臨床難題。那么，如何綜合管理T2DM患者的心腎結(jié)局？對(duì)此，在不久前落下帷幕的“2024北大糖尿病論壇”上，眾多知名專家針對(duì)心血管-腎臟-代謝（CKM）綜合征這一概念，展開熱烈討論。CKM綜合征是什么？如何早期進(jìn)行糖心腎綜合管理？單純降糖難以一招制敵， CKM需早期強(qiáng)化治療 CKM綜合征是一種由肥胖/糖尿病、心血管疾?。–VD）和慢性腎臟疾?。–KD）之間病理生理相互作用導(dǎo)致的全身性疾病[2]，可能導(dǎo)致多器官功能障礙和較高的心血管不良事件發(fā)生率。 那么，為什么要對(duì)CKM綜合征進(jìn)行管理？隨著對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和研究的深入，人們逐漸意識(shí)到單純降糖并不能解決所有問題，CVD和CKD已成為糖尿病的“頭號(hào)殺手”。糖尿病患者除降糖外，更需關(guān)注心腎結(jié)局。在各種心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）的陸續(xù)開展下，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）等藥物被證明能夠降低患者3P-MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中，或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6,7]，推動(dòng)了糖尿病藥物治療以“改善臨床結(jié)局為中心”理念的轉(zhuǎn)變。2023年，美國心臟病協(xié)會(huì)提出CKM綜合征這一概念[2]，亦體現(xiàn)了以改善臨床結(jié)局為導(dǎo)向的治療策略。CKM綜合征的管理需要針對(duì)多重風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合干預(yù)，但目前仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。比如，長期以來的傳統(tǒng)序貫治療模式下T2DM的管理存在明顯的局限性：- 忽視了對(duì)糖尿病患者多器官損害的綜合管理，可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生心血管疾病、腎臟疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥[8]；
- 強(qiáng)化治療延遲現(xiàn)象常見[9-11]，增加了血糖控制難度[12]。
有研究對(duì)二甲雙胍單藥治療的T2DM患者進(jìn)行回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)[13]，即使二甲雙胍已達(dá)到最大耐受劑量，仍有相當(dāng)比例的患者未能達(dá)到血糖控制目標(biāo)，經(jīng)過長期治療，患者仍持續(xù)處于代謝紊亂狀態(tài)，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。因此，探索科學(xué)、合理的聯(lián)合降糖方案，成為臨床治療T2DM患者的重點(diǎn)。破解T2DM達(dá)標(biāo)困局， 起始聯(lián)合治療成為大勢(shì)所趨 為實(shí)現(xiàn)T2DM患者的多重結(jié)局獲益，大多數(shù)T2DM患者的早期強(qiáng)化方案需要藥物聯(lián)合治療[14]。早期聯(lián)合治療不僅能使血糖盡早達(dá)標(biāo)，還能延長有效控制血糖的時(shí)間、延緩T2DM進(jìn)展，降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后[15]。對(duì)此，學(xué)界也在不斷探索T2DM患者的藥物早期聯(lián)合方案。滑動(dòng)查看聯(lián)合治療方案探索： VERIFY研究顯示，對(duì)于平均糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.7%的新診斷T2DM患者，與二甲雙胍單藥治療相比：- 早期聯(lián)合治療可顯著降低T2DM患者的HbA1c水平，提高HbA1c<6.5%達(dá)標(biāo)率，早期聯(lián)合治療能顯著改善血糖控制，減少初始單藥方案失敗風(fēng)險(xiǎn)達(dá)49%（P＜0.0001）；
- 采用早期聯(lián)合策略，患者將獲得額外2年的血糖控制時(shí)間，50%以上的患者獲得持續(xù)5年的長期有效血糖控制，甚至獲得更持久的血糖平穩(wěn)[16]。
EDICT研究[17]也表明，與傳統(tǒng)階梯治療相比，早期積極聯(lián)合治療對(duì)維持血糖控制更有效，其糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)降低72%-87%（P<0.001）；新發(fā)蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)降低86%（P＜0.001）]。在諸如此類的眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累下，多部權(quán)威指南對(duì)此進(jìn)行了推薦：
● 美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布的2024版《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》（以下簡稱《2024年ADA指南》）中Ⅰ級(jí)推薦成人T2DM患者在治療開始時(shí)便考慮早期聯(lián)合治療，以縮短個(gè)體化治療目標(biāo)的達(dá)成時(shí)間[18]，起始聯(lián)合治療的重要性得到進(jìn)一步認(rèn)可。
● 2023年美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE）便提出，新診斷糖尿病患者起始聯(lián)合治療可以更快地達(dá)到血糖目標(biāo)，HbA1c≥7.5%的糖尿病患者可起始聯(lián)合治療[19]。珠聯(lián)璧合，固定復(fù)方制劑簡化治療，大有文章 臨床中部分醫(yī)生和患者會(huì)擔(dān)憂，聯(lián)合治療意味著口服藥物片數(shù)或次數(shù)的疊加，會(huì)加大用藥難度，導(dǎo)致治療依從性差。不過，隨著創(chuàng)新制劑的問世，這一歷史正在被改寫。為減少用藥次數(shù)和種類，提高患者依從性，固定復(fù)方制劑（FDC）應(yīng)運(yùn)而生，為更好地控制T2DM提供了便利，在T2DM管理中發(fā)揮的作用也愈加重要。
其中，SGLT-2i/二甲雙胍可作用于肝臟、腸道、肌肉、脂肪、β細(xì)胞、腎臟，覆蓋T2DM的多重病理缺陷[20,21]，珠聯(lián)璧合，其FDC方案也為糖尿病的管理帶來新武器（圖1）。 
圖1 SGLT-2i與二甲雙胍作用互補(bǔ)，覆蓋多重病理缺陷[1,18] 二甲雙胍是國內(nèi)外T2DM指南中的經(jīng)典降糖藥物，通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖[1]。 SGLT-2i是一類作用機(jī)制獨(dú)特的新型口服降糖藥，可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進(jìn)尿糖的排出，是目前唯一*促進(jìn)葡萄糖排出的口服降糖藥，得到國內(nèi)外各大指南的一線推薦[1]。 *截止2024年4月上市的各類口服降糖藥 除了降糖，SGLT-2i還可通過血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、心肌效應(yīng)、腎臟能量代謝等多重機(jī)制直接實(shí)現(xiàn)心腎器官保護(hù)，以及通過對(duì)血壓、血脂、體重等代謝危險(xiǎn)因素的改善來間接保護(hù)心腎[24,25]。多年來SGLT-2i在心腎獲益方面積累了充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 滑動(dòng)查看SGLT-2i在心腎獲益方面的循證證據(jù)： 在DAPA-CKD研究[26,27]中，較安慰劑，達(dá)格列凈可顯著降低心腎復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)39%（P<0.001），降低CKD患者尿白蛋白/肌酐比值（UACR）約30%（P＜0.001），延長CKD患者進(jìn)入終末期腎病時(shí)間約7年； DECLARE研究數(shù)據(jù)[28]顯示，較安慰劑，達(dá)格列凈可顯著降低T2DM合并ASCVD或心血管疾病的多重風(fēng)險(xiǎn)因素（MRF）人群的HF住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)17%（P=0.005）； EMPA-KIDNEY試驗(yàn)[29]中，較安慰劑，恩格列凈可使CKD患者主要終點(diǎn)（腎臟疾病進(jìn)展、心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低28%（P<0.000001）； CANVAS研究[30]中，較安慰劑，卡格列凈組T2DM患者心血管疾病總體風(fēng)險(xiǎn)降低14%（P=0.02）。
SGLT-2i聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的降糖效果確切，總體安全性良好[15]。新診斷T2DM患者，起始SGLT-2i和二甲雙胍聯(lián)合治療可降低HbA1c 1.77%~2.08%，較二甲雙胍單藥治療額外降低0.55%[15]。其FDC方案與相應(yīng)劑量單方制劑聯(lián)合使用的生物等效性亦被證明。另外，SGLT-2i與二甲雙胍的FDC緩釋制劑可以持續(xù)穩(wěn)定地釋放藥物，使藥物在胃腸道內(nèi)的濃度保持相對(duì)穩(wěn)定，減少對(duì)胃腸道黏膜的刺激，相比普通片劑具有更低的胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉等）發(fā)生率[31]，為糖尿病患者提供了一種新的治療選擇。總之，T2DM患者的治療應(yīng)秉持多器官綜合管理原則，盡早地使用更積極的聯(lián)合治療方案，減緩或阻止T2DM進(jìn)展和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[15]。口服降糖藥FDC的降糖療效優(yōu)于其中任一等劑量的單藥，更適合于HbA1c較高而需要早期聯(lián)合治療的T2DM患者[14]，同時(shí)可簡化患者用藥方案，提高治療依從性。期待在FDC的幫助下，我國T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)率進(jìn)一步提高，患者預(yù)后進(jìn)一步改善。
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