專題筆談│ 食物蛋白誘導(dǎo)的兒童過敏性直腸結(jié)腸炎研究進(jìn)展

李小芹 ，王菊平

中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2021 Vol.36（4）：257-261

摘要

回顧總結(jié)食物蛋白誘導(dǎo)的兒童過敏性直腸結(jié)腸炎的流行病學(xué)、致病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷及管理的最新進(jìn)展。食物蛋白誘導(dǎo)的兒童過敏性直腸結(jié)腸炎主要是由非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，致病機(jī)制復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，其癥狀可表現(xiàn)為哭鬧、腹瀉、便血、皮疹等，可累及消化、呼吸、皮膚等一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)?；乇茱嬍秤行Ъ由霞ぐl(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，飲食回避是治療食物蛋白誘導(dǎo)的兒童過敏性直腸結(jié)腸炎的主要方法，全面認(rèn)識(shí)并掌握其臨床特點(diǎn)，早期診治，合理實(shí)施營(yíng)養(yǎng)，預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞

過敏性直腸結(jié)腸炎；食物蛋白；兒童

食物蛋白誘導(dǎo)的過敏性直腸結(jié)腸炎（food protein-induced allergic proctocolitis，F(xiàn)PIAP）是目前常見的由食物過敏而引發(fā)的一種消化道疾病。是引起新生兒和小嬰兒腹瀉常見的病因之一，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，目前尚無非侵入性的特異性檢查手段，且現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室檢查的靈敏度和特異度均不強(qiáng)，從而增加了診斷的難度，增加了誤診誤治的發(fā)生率。現(xiàn)對(duì)食物蛋白誘導(dǎo)的兒童過敏性直腸結(jié)腸炎研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在對(duì)FPIAP的診斷和治療進(jìn)行規(guī)范化管理。

1 定義

FPIAP又稱為嗜酸性直腸結(jié)腸炎或過敏性直腸結(jié)腸炎， 是由免疫反應(yīng)介導(dǎo)的1種或多種食物蛋白引起的遠(yuǎn)端直結(jié)腸黏膜的炎癥變化。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為主要與非IgE免疫介導(dǎo)有關(guān)［1］。

2 流行病學(xué)

FPIAP目前被認(rèn)為是最常見的非IgE介導(dǎo)的食物過敏之一，也是嬰兒直腸出血的常見原因［1］。目前FPIAP在國(guó)際范圍內(nèi)發(fā)病率均較高且差異性較大：美國(guó)的一項(xiàng)研究通過對(duì)直腸出血嬰兒進(jìn)行電子結(jié)腸鏡黏膜活檢發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PIAP的患病率高達(dá)64%［2］；而芬蘭通過牛奶蛋白回避和激發(fā)試驗(yàn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)有18%的直腸出血嬰兒診斷為FPIAP［3］。Elizur等［4］對(duì)2004年6月至2006年6月在以色列某醫(yī)療中心出生的13 234名新生兒進(jìn)行跟蹤研究，發(fā)現(xiàn)只有0.16%的新生兒患FPIAP。FPIAP在我國(guó)也有較高的發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)在可見性直腸出血的嬰兒中，約60%的病例是由FPIAP引起的［4］。但FPIAP具體的流行病學(xué)資料尚不明確。有研究表明，嬰幼兒FPIAP發(fā)生率為5%～15%［5-6］。目前普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為兒童FPIAP的發(fā)生率遠(yuǎn)高于預(yù)期，主要?dú)w因于尚無正式、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

3 致病機(jī)制

FPIAP的致病與多種因素有關(guān)。（1）外源蛋白的攝入：FPIAP的特征是攝入外源蛋白后引發(fā)的免疫反應(yīng)，繼而導(dǎo)致結(jié)腸和直腸的炎性改變。牛奶含有超過25種不同的蛋白質(zhì)，但只有乳清蛋白、α-乳蛋白，β-乳球蛋白、牛血清白蛋白、乳鐵蛋白以及4種酪蛋白已被確定為過敏原。最易引起過敏的蛋白質(zhì)是β-乳球蛋白。Sorva等［7］的研究表明，母乳中的β-乳球蛋白可能是母乳喂養(yǎng)的嬰兒對(duì)牛奶過敏的發(fā)生的原因之一。此外，早期短期接觸牛奶配方奶似乎比后續(xù)喂養(yǎng)牛奶配方奶更能促進(jìn)對(duì)牛奶蛋白的免疫反應(yīng)［8］。（2）腸黏膜屏障因素：FPIAP的發(fā)病也與嬰幼兒腸道黏膜發(fā)育不完善有關(guān)。腸道發(fā)育不成熟和明顯的嗜酸性浸潤(rùn)可能會(huì)顯著改變腸上皮細(xì)胞間緊密連接，導(dǎo)致腸道通透性增加［9］。腸道上皮屏障功能的改變，包括早期兒童腸道屏障成分的發(fā)育不成熟，可能是嬰兒食物過敏發(fā)病率增加的原因。此外，消化酶分泌不足會(huì)導(dǎo)致消化能力降低，增加腸腔內(nèi)未消化蛋白質(zhì)的數(shù)量；嬰兒經(jīng)常發(fā)生胃腸道感染，損害上皮細(xì)胞，也可使蛋白質(zhì)滲透到固有層。同時(shí)，分泌型-IgA（s-IgA）的缺乏也增加食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)。（3）腸道微生態(tài)：腸道微生物群具有調(diào)節(jié)黏膜生理、屏障功能和系統(tǒng)免疫和炎性反應(yīng)的功能。由于嬰幼兒腸道菌群的延遲成熟，導(dǎo)致促進(jìn)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的Treg細(xì)胞和IgA誘導(dǎo)受損，可能與FPIAP有關(guān)［10］。（4）免疫因素：免疫反應(yīng)在FPIAP的致病過程中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等均參與FPIAP的致病過程。FPIAP的組織學(xué)檢查常在大腸上皮、固有層、隱窩上皮和肌層黏膜中發(fā)現(xiàn)局灶性嗜酸性粒細(xì)胞聚集物。腹瀉可能與嗜酸性粒細(xì)胞衍生介質(zhì)可刺激上皮細(xì)胞的分泌反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)癥狀的FPIAP嬰兒與對(duì)照組相比，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）數(shù)量較少，Th1/Th2失衡并向Th2方向轉(zhuǎn)移［11］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、趨化因子CCL11、CXCL13、TGF-β、TNF-α等均參與FPIAP致病過程中免疫反應(yīng)的發(fā)生［12-14］。（5）遺傳因素：Kaya等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，60例FPIAP嬰兒中6.7%是兄妹。FPIAP發(fā)生在患者一級(jí)親屬中雖然比較少見，但較早有報(bào)道。Fagundes-Neto等［16］描述了5個(gè)患有FPIAP的嬰兒，他們是來自兩個(gè)不同家庭群體的表親。因此，可以猜測(cè)，遺傳因素可能在這種變態(tài)反應(yīng)性疾病的表達(dá)中發(fā)揮重要作用。

4 誘發(fā)食物

FPIAP與某些食物密切相關(guān)。牛奶和大豆是最常見的誘發(fā)食物，雞蛋、小麥和玉米也可誘發(fā)FPIAP［6，17-20］。FPIAP多發(fā)生于6個(gè)月內(nèi)的嬰兒，特別是1～3 個(gè)月，其中60% 發(fā)生于母乳喂養(yǎng)患兒，其發(fā)病機(jī)制可能是由于胎兒期抗特殊食物抗原IgG 抗體通過胎盤傳到嬰兒體內(nèi)，當(dāng)患兒再次接觸這種食物抗原后引起患兒的免疫反應(yīng)［21］，在一項(xiàng)已發(fā)表的系列研究中，95例母乳喂養(yǎng)的嬰兒血便，65%被確定是由母親攝入牛奶導(dǎo)致的， 雞蛋、 玉米和大豆引起的血便分別占19%、 6%和3%［21］。對(duì)60例FPIAP患兒的研究顯示，3.3%的患者存在多種食物過敏［15］。此外，誘發(fā)FPIAP的食物亦有地域差異：美國(guó)人群對(duì)大豆和大豆-牛奶復(fù)合過敏的比例可達(dá)到25%～50%，而澳大利亞、意大利和以色列則少見。且在美國(guó)和澳大利亞，大米、燕麥復(fù)合過敏占大米過敏總病例數(shù)的1/3。相對(duì)而言， 魚肉過敏在意大利和西班牙常見， 但在其他國(guó)家則不太常見。而我國(guó)則以牛奶和大豆過敏為主。

5 臨床表現(xiàn)

FPIAP在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中較為常見， 癥狀通常出現(xiàn)在出生后的前3個(gè)月， 但也可能出現(xiàn)在嬰兒期的后期。典型表現(xiàn)為哭鬧、 稀便、 血便和黏液便。一部分患者還可能出現(xiàn)濕疹、 拒絕進(jìn)食、煩躁、 夜眠不安穩(wěn)等癥狀。部分FPIAP患兒大便性狀沒有明顯改變且大便病原體培養(yǎng)呈陰性， 但會(huì)出現(xiàn)腸脹氣、 間歇性嘔吐、 排便時(shí)的疼痛或腹痛等癥狀， 糞便涂片通常顯示多形核中性粒細(xì)胞增加。但患兒的生長(zhǎng)發(fā)育及智力發(fā)育一般不受影響。少部分體重下降患兒， 考慮與頻繁嘔吐及喂養(yǎng)不當(dāng)有關(guān)。雖然FPIAP最常見于年幼的嬰兒，但也有大齡兒童發(fā)生FPIAP的相關(guān)報(bào)道。

6 輔助檢查

詳細(xì)的病史了解是診斷FPIAP非常重要的第一步。臨床醫(yī)生必須詳細(xì)詢問完整的病史以全面獲取病史細(xì)節(jié)， 是否具有FPIAP典型的癥狀和體征。如果患兒合并其他過敏反應(yīng)， 如濕疹、 特應(yīng)性皮炎、 過敏性鼻炎等可協(xié)助診斷。但是FPIAP疾病本身的臨床表現(xiàn)不具特異性， 且目前缺乏足夠敏感的及具有特異性的檢查手段， 因此需要進(jìn)一步通過輔助檢查與其他胃腸炎性疾病鑒別。

所有關(guān)于FPIAP診斷和預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物研究較少。血常規(guī)顯示平均血小板體積和平均血小板指數(shù)增高，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多也是一個(gè)顯著特征［20］，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（SPT）和血清食物特異性IgE的檢測(cè)、大便隱血陽(yáng)性、糞鈣衛(wèi)蛋白升高［22］，但這些輔助檢查特異性均不高。

影像學(xué)檢查如超聲（US）和彩色多普勒超聲（CDUS）已越來越多地用于評(píng)估腸道炎癥。腸道炎性疾病會(huì)導(dǎo)致腸壁增厚，使用US可以發(fā)現(xiàn)。對(duì)美國(guó)報(bào)道的13例診斷為過敏性結(jié)腸炎的嬰兒的回顧性分析顯示，在13例嬰兒中，有12例（92.3%）的US異常。美國(guó)的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)提示結(jié)腸炎是血管增加和腸壁增厚，特別是在降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸［23］。CDUS可以評(píng)估腹痛和直腸出血的嬰兒腸壁的血管改變，有助于確認(rèn)結(jié)腸炎的存在，可以排除壞死性小腸結(jié)腸炎、腸套疊等其他可引起異?？摁[、便血的疾病。

此外， 還有一項(xiàng)非常重要的檢查手段就是電子結(jié)腸鏡檢查及黏膜活檢。結(jié)腸鏡檢查可以排除其他可引起直腸出血的疾病， 例如感染、 肛裂、 腸套疊以及嬰兒壞死性小腸結(jié)腸炎和早發(fā)性炎癥性腸病（IBD）。在FPIAP中， 腸鏡可顯示腸黏膜皰疹糜爛（圖1 a）、 點(diǎn)片狀紅斑（圖1 b）、 潰瘍（圖1 c）及結(jié)節(jié)樣改變（圖1 d）。但是內(nèi)鏡、 活檢畢竟屬于侵入性檢查， 對(duì)于嬰兒患者不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。

7 診斷標(biāo)準(zhǔn)（FPIAP診斷依據(jù)）

7.1 癥狀、體征 1歲以內(nèi)，尤其是6個(gè)月以內(nèi)患兒無明顯誘因出現(xiàn)哭鬧、稀便、黏液便、血便、拒絕進(jìn)食等癥狀。一部分患者還可能合并濕疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎等疾病，但不影響其生長(zhǎng)和發(fā)育，則高度懷疑FPIAP。

7.2 金標(biāo)準(zhǔn) 回避飲食有效加上激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性是目前臨床上診斷FPIAP的金標(biāo)準(zhǔn)。如果患兒母親回避飲食后（通常是2～4周）患兒臨床癥狀緩解，再次攝入致敏食物后，患兒癥狀再次復(fù)發(fā)，即可確診FPIAP［17］。

7.3 輔助檢查 血常規(guī)可見白細(xì)胞升高、 嗜酸粒細(xì)胞升高、 血小板升高、 貧血等；大便常規(guī)可見潛血陽(yáng)性、 大便細(xì)菌培養(yǎng)陰性、 糞便鈣衛(wèi)蛋白升高等；生化部分可見IgE正?；蛏?、 食物變應(yīng)原IgG可見牛奶、 雞蛋、 大豆等部分指標(biāo)升高；腹部彩超檢查可見血管增加和腸壁增厚；電子結(jié)腸鏡可見局灶性紅斑、 血管模式消失、 潰瘍或彌漫性結(jié)節(jié)等典型改變；結(jié)直腸黏膜病理對(duì)于內(nèi)鏡下嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)， 目前普遍認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞≥15～20/高倍鏡視野有意義［18-19］。

7.4 鑒別診斷 排除嗜酸性胃腸病、 炎癥性腸病、 感染性腹瀉、 乳糖不耐受性腹瀉、 血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷病等疾病。

因此， FPIAP的診斷過程是多個(gè)因素綜合考慮的過程， 不能夠僅憑某一個(gè)因素就明確診斷。

8 管理

8.1 飲食回避 FPIAP治療的主要方式是避免可疑的致敏食物，并定期對(duì)患兒情況進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于母乳喂養(yǎng)的患兒，可以通過母親回避誘發(fā)FPIAP的食物而使癥狀得以解決。在FPIAP中，絕大多數(shù)純母乳喂養(yǎng)的嬰兒對(duì)母親回避過敏原后有較好的反應(yīng)。最新的歐洲指南建議，母親進(jìn)行2～4周的回避飲食［17］。

對(duì)于母親回避飲食效果不好的嬰兒，可以用深度水解配方粉（EHF）代替。由于嬰兒FPIAP直腸出血的進(jìn)展具有自限性，專家建議在出現(xiàn)癥狀的第一個(gè)月采用“觀察和等待”的方法，然后再進(jìn)行排除飲食［24］。配方奶喂養(yǎng)的嬰兒，如果懷疑是牛奶導(dǎo)致的FPIAP，轉(zhuǎn)換成EHF來替代可解決臨床癥狀。大多數(shù)患兒改用EHF后臨床癥狀有明顯的改善，但10%～20%的患兒可能需要氨基酸配方（AAF）［6］。需要注意的是，低過敏性配方會(huì)改變大便的黏稠度，這需要和結(jié)腸炎進(jìn)行鑒別。在耐受的情況下，豆制品配方奶是一種可選擇的替代品，但它與牛奶有交叉過敏的可能性，F(xiàn)PIAP患者中交叉過敏的發(fā)生率約為30%。然而，牛奶和大豆的交叉過敏的病例主要出現(xiàn)在美國(guó)，在其他地區(qū)并不多見［25］。

8.2 食物再攝入 在FPIAP中，大多數(shù)患者可以在12月齡時(shí)逐步重新引入牛奶。如果診斷不明確，可以盡早嘗試再次引入致敏食物。對(duì)于初始癥狀輕微的FPIAP患者，如果沒有任何提示IgE介導(dǎo)的食物過敏或小腸結(jié)腸綜合征的特征，通?？梢栽诩抑羞M(jìn)行再引入致敏食物。如果失敗，可再次從飲食中排除，每6個(gè)月重新嘗試1次。

9 預(yù)后

一般認(rèn)為，F(xiàn)PIAP通常在12個(gè)月后消退，預(yù)后良好。大部分患有FPIAP的兒童，成功重新引入牛奶的平均年齡為 11個(gè)月。然而，部分患兒病情持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，極少會(huì)持續(xù)到1～2歲以后。有研究發(fā)現(xiàn)，不限制飲食的23例FPIAP患者的癥狀最終消退，并在隨后的整個(gè)嬰兒期都能耐受牛奶，提示其為良性病程［26］。然而，F(xiàn)PIAP患者可能增加兒童期功能性胃腸紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是那些初始癥狀較嚴(yán)重且病程較長(zhǎng)的患者［27］。

據(jù)報(bào)道，食物過敏患兒生長(zhǎng)參數(shù)低于一般人群。患兒進(jìn)行排除飲食（各種食物）可能導(dǎo)致一些關(guān)鍵的微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入量減少，包括維生素D、葉酸、鈣、鋅、鐵和維生素B等。此外，在兒童早期由于食物過敏而實(shí)行的去除牛奶對(duì)喂養(yǎng)困難有長(zhǎng)期的影響［28］。

10 小結(jié)

FPIAP是一種良性和自限性疾病，主要影響母乳喂養(yǎng)的嬰兒。雖然大多數(shù)嬰兒在1歲時(shí)達(dá)到耐受，但患兒出現(xiàn)的腸絞痛、IgE致敏和多種食物過敏需要更多的關(guān)注。同時(shí)食物延遲耐受的風(fēng)險(xiǎn)也需要更長(zhǎng)期隨訪。此外，F(xiàn)PIAP的臨床表現(xiàn)和其他疾病有重疊或相似的部分，很容易漏診誤診，也需要兒科醫(yī)生更多的關(guān)注和指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn) (略)

（2021-03-01收稿）