代謝功能障礙相關(guān)脂肪變性肝病(MASLD，以前稱為非酒精性脂肪性肝病)的全球患病率為25.2%，是全球成人和兒童慢性肝病的主要原因。MASLD是指肝臟的一系列組織學(xué)異常，從單純性脂肪變性到代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎(MASH，以前稱為非酒精性脂肪性肝炎)，這是一種炎癥性疾病，可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝細(xì)胞癌和終末期肝病。據(jù)估計(jì)，3%-6%的成年人患有MASH，預(yù)計(jì)未來(lái)10年發(fā)病率將增加56%。然而，到目前為止，還沒(méi)有批準(zhǔn)的藥物治療MASH。更好地了解MASH的發(fā)病機(jī)制對(duì)于為這種日益常見(jiàn)的疾病開(kāi)發(fā)有希望的治療方法至關(guān)重要。

MASH的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的、多因素的。確定關(guān)鍵因素和闡明觸發(fā)炎癥和推動(dòng)單純性脂肪變性進(jìn)展到MASH的機(jī)制是必要的。肝脂肪變性使肝臟易發(fā)生MASH，并且需要額外的損傷才能進(jìn)展為伴有炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和微生物生態(tài)失調(diào)的MASH。巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是控制炎癥過(guò)程的關(guān)鍵。最近，有研究表明，常駐庫(kù)普弗細(xì)胞(KCs)的自我維持在MASH中受損。

隨著KCs死亡的增加，單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞(MoMCs)逐漸產(chǎn)生，為KC庫(kù)做出貢獻(xiàn)。新生成的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出與KCs不同的轉(zhuǎn)錄組格局，顯示出更明顯的炎癥特征，并在更大程度上促進(jìn)肝損傷。在MASH過(guò)程中，常駐KCs的死亡和隨后被炎癥性MoMCs取代是由于對(duì)肝損傷的過(guò)度先天免疫反應(yīng)，這可能導(dǎo)致肝臟炎癥和肝臟病理。因此，深入了解MASH中KC的動(dòng)態(tài)平衡，尋找調(diào)控KCs命運(yùn)的關(guān)鍵分子具有重要意義。

模式圖（Credit: Cell Metabolism）

作為一個(gè)關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素，氧化應(yīng)激被廣泛認(rèn)為是脂肪變性向MASH進(jìn)展的中心介質(zhì)。最近的研究表明，脂質(zhì)過(guò)氧化衍生物，如氧化磷脂(OxPLs)，促進(jìn)MASH進(jìn)展。中性粒細(xì)胞胞漿因子1 (NCF1)編碼蛋白(NCF1，傳統(tǒng)上稱為p47phox)是誘導(dǎo)性NADPH氧化酶2 (NOX2)復(fù)合體的關(guān)鍵成分，負(fù)責(zé)氧的單電子還原，最終產(chǎn)生活性氧(ROS)，特別是在髓系吞噬細(xì)胞中。NCF1多態(tài)性與多種慢性炎癥性自身免疫性疾病的易感性相關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。NCF1還參與肝臟疾病，如酒精性肝損傷、肝纖維化和cxcl1驅(qū)動(dòng)的肝損傷。然而，目前尚不清楚NCF1是否以及如何調(diào)節(jié)飲食誘導(dǎo)的MASH中的氧化反應(yīng)和炎癥。此外，弄清NCF1在MASH中是哪一種細(xì)胞發(fā)揮致病功能，對(duì)于開(kāi)發(fā)靶向治療具有重要的臨床意義。

與MASH相關(guān)的一個(gè)主要細(xì)胞通路涉及鐵穩(wěn)態(tài)。鐵作為人體必需的微量元素，參與多種生物過(guò)程。然而，鐵過(guò)量可誘導(dǎo)鐵死亡，這是一種以脂質(zhì)過(guò)氧化為特征的鐵依賴性細(xì)胞死亡。KCs是鐵儲(chǔ)存細(xì)胞，表達(dá)多種鐵相關(guān)基因。積累的報(bào)告表明，MASLD和MASH患者的KC鐵沉積水平與更嚴(yán)重的MASH疾病和晚期纖維化相關(guān)。

肝細(xì)胞是hepcidin的主要來(lái)源，hepcidin是一種激素，通過(guò)與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)結(jié)合，減少細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞)鐵的輸出，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是細(xì)胞表面唯一已知的鐵外排通道，促進(jìn)鐵的內(nèi)化和降解。MASLD/MASH小鼠肝細(xì)胞中hepcidin表達(dá)升高。此外，也有報(bào)道稱，hepcidin在MASLD和MASH患者中升高，并與MASH嚴(yán)重程度相關(guān)。然而，KCs的鐵狀態(tài)是否與它們?cè)贛ASH期間受損的自我更新有關(guān)尚不清楚。該研究檢測(cè)了NCF1在MASH發(fā)展中的致病性和細(xì)胞特異性作用，特別關(guān)注肝臟常駐KCs中鐵穩(wěn)態(tài)的氧化還原調(diào)節(jié)。